专利名称：作为沉默调节蛋白调节剂的双环吡啶和相关的类似物的制作方法
作为沉默调节蛋白调节剂的双环吡啶和相关的类似物相关申请的参考本申请要求2009年10月29日提交的美国临时申请号61/256，269的权益，其内容引入本文作为参考。
背景技术：
基因的沉默信息调节剂(SIR)家族代表了高度保守的基因族，存在于范围从古细菌至真核生物的有机体的基因组中。编码的SIR蛋白与从基因沉默的调节至DNA修复的各种过程有关。由SIR基因家族成员编码的蛋白在250氨基酸核心区域显示了高度的序列保守性。在该家族中较好表征的基因是啤酒糖酵母SIR2，其与沉默HM位点有关，该位点含有详细说明酵母接合型、端粒位置效应和细胞衰老的信息。酵母Sir2蛋白属于组蛋白脱乙酰基酶的家族。在鼠伤寒沙门氏菌中，Sir2同系物CobB起到NAD (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)-依赖性的ADP-核糖基转移酶的作用。Sir2蛋白是III类脱乙酰基酶，其使用NAD作为协同底物。与其它脱乙酰基酶不同，它们中有许多与基因沉默有关，Sir2对I类和II类组蛋白脱乙酰基酶抑制剂例如毛癣抑制素 A(trichostatin A) (TSA)不敏感。由Sir2引起的乙酰基-赖氨酸的脱乙酰作用紧密地与NAD水解相结合，产生烟酰胺和新的乙酰基-ADP核糖化合物。Sir2的NAD-依赖性脱乙酰基酶活性对它的功能是必不可少的，在酵母中，其可以将它的生物学作用与细胞代谢联系在一起。哺乳动物Sir2同系物具有NAD-依赖性组蛋白脱乙酰基酶活性。生物化学研究已经表明，Sir2可以容易地将组蛋白H3和H4的氨基-端尾部脱乙酰作用，形成1-0-乙酰基-ADP-核糖和烟酰胺。具有另外的SIR2的复制品的品系显示了提高的rDNA沉默和延长30%寿命。最近已经表明，线虫SIR2同系物sir_2. I和黑腹果蝇dSir2基因的其它复制品可以极大地延长那些有机体的寿命。这暗示着SIR2-依赖性的、对于衰老的调节途径出现在进化的早期，并且是充分保守的。当今，人们认为，Sir2基因经过演变，增强有机体的健康和应激反应抗性，从而增加其在逆境中的存活机会。在人中，有七种Sir2类基因(SIRT1-SIRT7)，它们共享Sir2的保守催化区域。SIRTl是具有与Sir2最高程度序列相似性的核内蛋白。SIRTl通过脱乙酰作用来调节多个细胞靶，包括肿瘤抑制剂P53，细胞信号因子NF-kB和FOXO转录因子。SIRT3是保存在原核生物和真核生物中的SIRTl的同系物。SIRT3蛋白通过位于N-末端的独特区域来靶向线粒体嵴。SIRT3具有NAD+-依赖性蛋白脱乙酰基酶活性，并且尤其在代谢活性组织中被普遍表达。一旦转入线粒体中，认为SIRT3通过线粒体基质加工肽酶(MPP)而裂解为更小的活性形式。热量限制可以改善哺乳动物的健康情况和延长哺乳动物的寿命，人们已经了解了70多年。酵母寿命，例如后生动物的寿命，也可以通过类似于热量限制的干预(例如降低葡萄糖)而得到延长。当进行热量限制时，缺少SIR2基因的酵母和苍蝇两者不会存活更长时间，这个发现提供了 SIR2基因介导限制热量饮食的有利健康作用的证据。此外，降低酵母葡萄糖-响应的cAMP (腺苷3'，5'- 一磷酸)-依赖性(PKA)途径的突变延长野生型细胞的寿命，而不是延长突变体sir2品系的寿命，表明SIR2可能是热量限制途径的关键下游部分。概述本发明提供了新的沉默调节蛋白(SirtUin)调节化合物和其使用方法。在一方面，本发明提供了下面详细描述的结构式(I)-(VI)的沉默调节蛋白-调节化合物。在另一个方面，本发明提供了使用沉默调节蛋白-调节化合物的方法，或包含沉默调节蛋白-调节化合物的组合物。在某些实施方案中，提高沉默调节蛋白的水平和/或活性的沉默调节蛋白-调节化合物可以用于各种治疗应用，包括，例如，提高细胞寿命，治疗和/或预防多种疾病和病症，包括，例如，与衰老或应激反应有关的疾病或病症，糖尿病，肥胖症，神经变性疾病，化学疗法引起的神经病，与缺血事件有关的神经病，眼睛疾病和/ 或病症，心血管疾病，血液凝固病症，炎症，并/或潮红，等等。提闻沉默调节蛋白的水平和/或活性的沉默调节蛋白调节化合物也可以用于治疗患者的受益于线粒体活性提高的疾病或病症，用于增强肌肉性能，用于提高肌肉ATP水平，或用于治疗或预防与缺氧或局部缺血有关的肌肉组织伤害。在其它实施方案中，降低沉默调节蛋白的水平和/或活性的沉默调节蛋白-调节化合物可以用于各种治疗应用，包括，例如，提高细胞对应激反应的敏感性，提高细胞程序死亡，治疗癌症，刺激食欲，并/或刺激体重增加，等等。如下面进一步所描述，该方法包括给药需要的患者药物有效量的沉默调节蛋白-调节化合物。在某些方面，沉默调节蛋白-调节化合物可以单独给药，或与其它化合物(包括其它沉默调节蛋白-调节化合物或其它治疗剂)组合给药。详细说明I.定义本文使用的下列术语和短语具有下面所述的含义。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。本文使用的术语“药物(agent) ”表示化合物、化合物的混合物、生物大分子(例如核酸，抗体，蛋白或其一部分，例如肽)，或从生物材料例如细菌、植物、真菌或动物(尤其是哺乳动物)细胞或组织中制备的萃取物。这种药物的活性可以使它适合作为“治疗剂”，其是在患者中局部或系统性起作用的生物学、生理学或药理学活性物质。当指化合物时，术语“生物可利用的”是本领域所公认的，并且是指化合物的一种形式，这种形式可以使所给药化合物或其量的一部分被所给药的患者或病人所吸收，引入患者或病人中，或对患者或病人是生理学可利用的。“沉默调节蛋白(sirtuin)的生物学活性部分”是指具有生物活性的沉默调节蛋白的部分，例如能够脱乙酰基的部分。沉默调节蛋白的生物学活性部分可以包括沉默调节蛋白的核心区域。具有GenBank登记号NP_036370的SIRTl的生物学活性部分，包括NAD+结合区域和底物结合区域，例如可以包括但不限于=GenBank登记号NP_036370的氨基酸62-293，其是通过GenBank登记号NM_012238的核苷酸237至932进行编码的。因此，该区域有时被称为核心区域。SIRTl的其它生物学活性部分，有时也称为核心区域，包括GenBank登记号NP_036370的大约氨基酸261至447，其是通过GenBank登记号NM_012238的核苷酸834至1394编码的；GenBank登记号NP_036370的大约氨基酸242至493，其是通过GenBank登记号NM_012238的核苷酸777至1532编码的；或GenBank登记号NP_036370的大约氨基酸254至495，其是通过GenBank登记号NM_012238的核苷酸813至1538编码的。 术语“陪伴动物”是指猫和狗。本文使用的术语“狗”表示任何犬科家族成员，它们中有许多不同的品种。术语“猫”是指猫科动物，包括驯养猫及其它猫科家族猫属成员。“糖尿病”是指高血糖或酮酸中毒，以及由长时间高血糖状态或葡糖耐量降低引起的慢性、常规代谢性异常。“糖尿病”包括该疾病的I型和II型(非胰岛素依赖型糖尿病或NIDDM)两种形式。糖尿病的危险因素包括下列因素男性腰围超过40英寸，或女性腰围超过35英寸，血压130/85mmHg或更高,甘油三酯高于150mg/dl,空腹血糖大于100mg/dl,或男性高密度脂蛋白小于40mg/dl，或女性高密度脂蛋白小于50mg/dl。、
术语“ED5Q”是指本领域公认的有效剂量的量度。在某些实施方案中，ED5tl是指药物产生其最大响应或效果的50%时的药物剂量，或者，在50%测试患者或制剂中产生预先测定响应的剂量。术语“LD5(I”是指本领域公认的致死的药物剂量的量度。在某些实施方案中，LD5tl是指在50%测试患者中造成致量度的药物剂量。术语“治疗指数”是本领域公认的术语，其是指药物的治疗指数，定义为LD5(i/ED5(i。术语“血胰岛素过多症”是指血液中的胰岛素水平比正常胰岛素水平高的个体的状态。术语“胰岛素耐受性”是指，在这种状态中，正常数量的胰岛素产生低于正常的生物反应的状态。本文讨论的“胰岛素耐受性病症”是指由胰岛素耐受性所引起的或由其促成的任何疾病或病症。实例包括糖尿病，肥胖症，代谢综合症，胰岛素-耐受性综合症，综合症X，胰岛素耐受性，高血压,血压过高,高血液胆固醇,血脂异常，高脂质血症，动脉粥样硬化疾病，包括中风，冠状动脉病或心肌梗塞，高血糖症，血胰岛素过多症和/或血胰岛素原过多，葡萄糖耐受性不良，胰岛素释放延迟，糖尿病并发症，包括冠心病，心绞痛，充血性心力衰竭，中风，痴呆的认知功能，视网膜病，周围神经病，肾病，肾小球肾炎，肾小球硬化症，肾病综合症，高血压性肾硬化，一些类型的癌症(例如子宫内膜癌，乳腺癌，前列腺癌和结肠癌)，妊娠合并症，雌性生殖健康情况差(例如月经不规则，不孕，不规则排卵，多囊卵巢综合症(PCOS))，脂肪代谢障碍，胆固醇相关病症，例如胆结石、胆囊炎和胆石病，痛风，梗阻性睡眠呼吸暂停和呼吸问题，骨关节炎和骨骼损失，例如尤其是骨质疏松症。术语“家畜动物”是指驯养的四足动物，其包括为了肉和各种副产物所饲养的那些动物，例如牛属动物，包括牛及牛属的其它成员，猪属动物，包括家猪及猪属的其它成员，羊属动物，包括绵羊及羊属的其它成员，家用山羊及山羊属的其它成员；为了专门的任务例如用作负重的兽而驯养的四足动物，例如马属动物，包括训养马及马科家族马属的其它成员。术语“哺乳动物”在本领域是已知的，示例性的哺乳动物包括人，灵长类，家畜动物(包括牛，猪，等等)，陪伴动物(例如犬，猫，等等)和啮齿类(例如小鼠和大鼠)。“肥胖”个体或患有肥胖症的个体通常是具有至少25或更大体重指数(BMI)的个体。肥胖症可能或不可能与胰岛素耐受性有关。术语“肠胃外的给药”和“胃肠外给药”在本领域是公认的，并且是关于除了肠内和局部给药的给药方式，通常通过注射给药，包括但不限于静脉内，肌内，动脉内，鞘内，囊内，眶内，心内，真皮内，腹膜内，经气管，皮下，表皮下，关节内，囊下，蛛网膜下，脊柱内和胸骨内注射和输注给药。“病人”、“患者”、“个体”或“宿主”是指人或非人动物。术语“可药用载体”是本领域公认的，并且是指可药用材料、组合物或赋形剂，例如液体或固体填料，稀释剂，赋形剂，溶剂或包封材料，其涉及携带或输送任何主体组合物或其组成部分。各种载体就其可与主体组合物和它的组成部分相容并且不伤害病人的意义上说，必须是“可接受的”。可以用作可药用载体的材料的一些例子包括(I)糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，例如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)凝胶；(7)滑石粉；
(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油，棉子油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；(10) 二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油，山梨糖醇，甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸 盐缓冲液；和(21)用于医药制剂的其它无毒的相容物质。术语“预防”为本领域所认知的，并且在本领域中众所周知当涉及病症例如局部复发(如疼痛)，疾病例如癌症，综合征例如心力衰竭或任何其它的医学病症使用时，包括给药组合物以减少相对于没有接受该组合物的患者医学病症的症状的频率或延迟患者医学病症的症状的发作。因此，癌症的预防包括例如相对于未经治疗的对照群体减少接受预防性治疗的患者的群体中可检测的癌生长的数目，并/或相对于未经治疗的对照群体延迟在治疗的群体中可检测的癌生长的出现，例如在统计学上和/或临床上显著量的效果。感染的预防包括，例如相对于未经治疗的对照群体减少在治疗的群体中诊断出感染的数目，并/或相对于未经治疗的对照群体延迟在治疗的群体中感染症状的出现(onset)。疼痛的预防包括，例如相对于未经治疗的对照群体减少在治疗的群体中患者感受到的疼痛感觉的强度，或者相对于未经治疗的对照群体延缓在治疗的群体中的患者感受到的疼痛的感觉。术语“预防性”或“治疗性”治疗是本领域公认的，并且涉及给药宿主药物。如果在不希望有的病症(例如，宿主动物的疾病或其它不希望有的状态)的临床表现之前给药，那么治疗是预防性的，即，它保护宿主抵御不希望有的病症的形成，而如果在不希望有的病症的表现之后给药，则治疗是治疗性的(即，其用于降低、改善或保持所存在的不希望有的病症或由此而来的副作用)。关于组合物，术语“无热原的”是指不含有可以在已给药该组合物的患者中产生副作用(例如刺激，发热，炎症，腹泻，呼吸困难，内毒素性休克，等等)数量的热原物质的组合物。例如，该术语包括不含或基本上不含内毒素例如脂多糖(LPS)的组合物。细胞的“复制寿命”是指由单独的“母细胞”产生许多子细胞。另一方面，“时序衰老(chronological aging) ”或“时序寿命”是指非分裂细胞的群体被除去营养物时保持存活的持续时间。当用于细胞或有机体时，“细胞寿命提高”或“细胞寿命延长”是指增加由一个细胞产生许多子细胞；增加细胞或有机体应付应激反应和对抗损伤，例如对DNA，蛋白损伤的能力；和/或增加细胞或有机体在特定条件下(例如应激反应(例如，热冲击，渗透性应激反应，高能辐射，化学诱导应力，DNA损伤，不适当的盐水平，不适当的氮水平或不适当的营养水平))在生存状态下长时间存活和存的能力。使用本文所描述的方法，寿命可以增加至少大约10%，20%，30%，40%，50%，60%或在20%和70%之间，在30%和60%之间，在40%和60%之间或更多。“沉默调节蛋白(sirtuin)-活化化合物”是指提高沉默调节蛋白的水平和/或提高沉默调节蛋白的至少一种活性的化合物。在示例性的实施方案中，沉默调节蛋白-活化化合物可以使沉默调节蛋白的至少一种生物活性提高至少大约10 %，25 %，50 %，75%，100%，或更多。沉默调节蛋白的示例性生物学活性包括脱乙酰作用，例如组蛋白和p53的脱乙酰作用；延长寿命；提高基因组稳定性；沉默转录；和在母细胞和子细胞之间控制氧化蛋白的分离。“沉默调节蛋白”是指沉默调节蛋白脱乙酰基酶蛋白家族的成员，或优选sir2家族，其包括酵母 Sir2 (GenBank 登记号 P53685)，线虫 Sir_2. I (GenBank 登记号 NP_501912)，并人 SIRTl (GenBank 登记号 NM_012238 和 NP_036370 (或 AF083106))和 SIRT2 (GenBank登记号 NM_012237，NM_030593, NP_036369, NP_085096 和 AF083107)蛋白。其它家族成员包括四个其它酵母Sir2类基因，称为“HST基因”(Sir2的同系物)HST1、HST2、HST3和 HST4,并五个其它的人同系物 hSIRT3、hSIRT4、hSIRT5、hSIRT6 和 hSIRT7 (Brachmann 等人(1995)Genes Dev. 9 :2888 和 Frye 等人(1999)BBRC 260 :273)。优选的沉默调节蛋白是与SIRTl (即hSIRTl)和/或Sir2享有更多相似性的那些(与SIRT2相比)，例如，具有至少一部分存在于SIRTl中和不存在于SIRT2中的N端序列的那些成员，例如SIRT3具有的N-端序列的成员。“SIRT1蛋白”是指沉默调节蛋白脱乙酰基酶的sir2家族的成员。在一个实施方案中，SIRTl蛋白包括酵母Sir2(GenBank登记号P53685)，线虫Sir-2. I (GenBank登记号 NP_501912)，人 SIRTl (GenBank 登记号 NM_012238 或 NP_036370 (或 AF083106))，并其同等物和片段。在另一个实施方案中，SIRTl蛋白包括多肽，其包括由GenBank登记号NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中所列出的氨基酸序列组成的，或基本上由其组成的序列。SIRTl蛋白包括多肽，其包括所有或一部分在GenBank登记号NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中列出的氨基酸序列；在 GenBank登记号 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中列出的氨基酸序列，具有I至大约2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多个保守的氨基酸取代基；与GenBank登记号 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 至少 60 %、70 %、80 %、90 %、95196197198%或99%相同的氨基酸序列，并其功能性片段。本发明的多肽也包括GenBank 登记号 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 的同系物(例如，直向同源物和侧向同源物)、变体或片段。本文使用的“SIRT2 蛋白”、“SIRT3 蛋白”、“SIRT4 蛋白”、“SIRT5 蛋白”、“SIRT6 蛋白”和“SIRT7蛋白”指的是其它哺乳动物(例如人)沉默调节蛋白脱乙酰基酶蛋白，其与SIRTl蛋白同源，尤其在大致275氨基酸保守的催化区域。例如，“SIRT3蛋白”是指与SIRTl蛋白同源的沉默调节蛋白脱乙酰基酶蛋白家族的成员。在一个实施方案中，SIRT3蛋白包括人 SIRT3 (GenBank 登记号 AAH01042，NP_036371 或 NP_001017524)和小鼠 SIRT3 (GenBank登记号NP_071878)蛋白和其等同物和片段。在另一个实施方案中，SIRT3蛋白包括多肽，其包括由 GenBank 登记号 AAHO1042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 中所列出的氨基酸序列组成的或基本上由其组成的序列。SIRT3蛋白包括多肽，其包括所有或一部分GenBank 登记号 AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 中列出的氨基酸序列；GenBank 登记号 AAHO1042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 中列出的氨基酸序列，具有I至大约2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多个保守氨基酸取代基；与GenBank登记号AAHO1042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 至少 60 %、70 %、80 %、90 %、95 %、96 %、97 %、98 %或99 %相同的氨基酸序列，并其功能性片段。本发明的多肽也包括GenBank登记号AAH01042、NP_036371、NP_001017524或NP_071878的同系物(例如，直向同源物和侧向同源物)、变体或片段。在一个实施方案中，SIRT3蛋白包括SIRT3蛋白的片段，其是通过用线粒体基质加工肽酶(MPP)和/或线粒体中间体肽酶(MIP)裂解而产生的。术语“全身给药”、“全身地给药”、“周围给药”和“周围地给药”是本领域公认的，并且是指非直接给药中枢神经系统主体组合物、治疗剂或其它物质的给药方式，以使其进入病人的全身，并因此进行代谢及其它类似的过程。本文中所用的术语“互变异构体”是本领域公知的术语，指的是氢原子即质子的有效迁移，并伴随单键和相邻双键的转换。当该术语在本文中用于描述一个化合物或一类化合物时，互变异构体包括化合物的任一部分或整个化合物例如化合物的单个取代基、化合物的多个取代基，或者例如整个化合物。例如，含有羟基取代的吡啶环(A)的化合物的互变异构体是酮-烯醇取代的环(B)的化合物
权利要求
1.结构式⑴表示的化合物
2.结构式(IV)表示的化合物
3.结构式(V)表示的化合物
4.结构式(VI)表示的化合物
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1选自杂环和脂肪族碳环。
6.根据权利要求2的化合物，其中R11和R12各自选自卤素。
7.根据权利要求6的化合物，其中R11和R12各自为氟。
8.根据权利要求3或4的化合物，其中R4和R5—起形成环丙基环。
9.根据权利要求4的化合物，其中该螺双环为4-4杂双环。
10.根据权利要求9的化合物，其中该4-4杂双环由下面的结构表示
11.根据权利要求I的化合物，其中该化合物由下面的结构式任一个 表示
12.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1选自
13.根据权利要求12的化合物，其中R1被一个或多个独立地选自下列的基团所取代-F, -Cl, -CH3, -OCH3,
14.根据权利要求13的化合物，其中R1选自
15.权利要求14的化合物，其中R1选自
16.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中R2选自
17.根据权利要求16的化合物，其中R2任选被一个或多个独立地选自下列的基团所取代=0，-F，-Cl，-CN, -CH3, -OCH3, -CF2H, -N(CH3)2, -CH2N(CH3)2,
18.根据权利要求17的化合物，其中R2选自、
19.根据权利要求18的化合物，其中R2选自
20.根据权利要求1、3或4的化合物，其中X2为-C(=0)~NH-1·。
21.根据权利要求I的化合物，其中该化合物为化合物编号500、501、502、503、506、507、508、510、511、513、514、517、519、529、531、533、535、536、537、538、539、541、547、548、549、551、554、556、557、559、560、563、566、570、571、574、578、579、585、586、587、588、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、604、605、607、608、609、611、612、613、614、615、616、617、618、619、620、622、623、624、625、626、631、638、639、644、645、646、647、648、649、651、652、653、654、658、659、660、661、662、663、664、666、668、669、670、671、673、675、678、679、682、683、684、685、686、687、688、689、690、691、692、695、696、697、699、700、701、702、703、707、710、711、713、726、742、745、748、750、768、785、786、787、793、794、795、801、802、804、805、813、819、820、823、825、826、827、830、838、839、840、841、845、846、848、849、850、851、858、860、861、868、869、870、872、873、874、875、876、877、878、880、881、882、883 和 887 中的任一个。
22.根据权利要求2的化合物，其中该化合物为化合物编号745、813、825和841中的任一个。
23.根据权利要求3的化合物，其中该化合物为化合物编号633。
24.根据权利要求4的化合物，其中该化合物为化合物编号823、869和877中的任一
25.药物组合物，其包含权利要求I至24中任一项的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
26.根据权利要求25的药物组合物，其还包含另外的活性剂。
27.治疗患有或易患胰岛素耐受性、代谢综合征、糖尿病或其并发症的患者或者增加患者中胰岛素敏感性的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药权利要求25的组合物。
28.根据权利要求27的方法，其还包括向有此需要的患者给药另外的治疗剂。
全文摘要
本发明提供了新的沉默调节蛋白调节化合物及其使用方法。所述沉默调节蛋白调节化合物可以用于提高细胞的寿命，治疗和/或预防多种疾病和病症，包括例如，与衰老或应激反应有关的疾病或病症，糖尿病，肥胖症，神经变性疾病，心血管疾病，血液凝固病症，炎症，癌症，和/或潮红，以及受益于线粒体活性提高的疾病或病症。还提供了组合物，其包含沉默调节蛋白调节化合物与另一种治疗剂的组合。
文档编号A61K31/55GK102725291SQ201080060180
公开日2012年10月10日 申请日期2010年10月29日 优先权日2009年10月29日
发明者C.B.武, C.布卢姆, J.S.迪奇, L.麦克弗森, M.M.阿迈德, R.B.珀尼, 吴佩仪 申请人:西特里斯药业公司