专利名称：三环杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明一般性地涉及用作SlP1激动剂的三环杂环化合物。本申请提供了三环杂环化合物、包括这样的化合物的组合物以及它们的使用方法。本发明还涉及包括至少一种本发明的化合物的药物组合物，其用于治疗SlP1激动作用相关的病症，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
背景技术：
已经证实I-磷酸鞘氨醇(SlP)引起许多细胞效应，包括导致血小板聚集、细胞增殖、细胞形态学、肿瘤细胞侵入、内皮细胞和白细胞趋化作用、内皮细胞体外血管发生以及淋巴细胞运输的细胞效应。因此SlP受体为针对各种治疗应用诸如肿瘤生长抑制、血管疾病和自身免疫性疾病的有效靶标。经名为SlP1或S1P1、S1P2或S1P2、S1P3或S1P3、S1P4或S1P4以及SlP5和S1P5的一组G蛋白偶联受体(以前分别称为EDG-l、EDG-5、EDG-3、EDG-6和EDG-8)将SlP部分信号传导至细胞。SlP对整个人体来说是重要的，因为其也是血管和免疫系统的主要调节剂。在血管系统中，SlP调节血管发生、血管稳定性和渗透性。在免疫系统中，认为SlP是T细胞和B细胞运输的主要调节剂。免疫细胞由淋巴样器官(诸如胸腺和淋巴结)中流出而进入淋巴管的过程需要SlP与其受体SlP1的相互作用。因此，显示出SlP受体的调节对免疫调节来说是重要的，且SlP受体调节剂是新的免疫抑制剂。SlP1受体在许多组织中表达。SlP1受体为在淋巴细胞中表达的主要家族成员且在淋巴细胞运输中发挥重要作用。SlP1受体的下调扰乱淋巴细胞迁移及向许多组织的归巢 (homing)。这导致淋巴器官内的淋巴细胞的隔离并由此减少了能够迁移至受影响的组织的循环淋巴细胞的数目。因此，开发一种抑制淋巴细胞向与自身免疫和异常炎症过程相关的靶部位迁移的SlP1受体药物能够在许多自身免疫和炎性疾病状态中有效。在五种SlP受体中，SlP1具有广泛的分布且在内皮细胞中非常丰富，在所述内皮细胞中其与SlP3共同调节细胞迁移、分化和屏障作用。通过非选择性SlP受体调节来抑制淋巴细胞的再循环会产生防止移植排斥的临床免疫抑制，但所述调节也导致短暂的心动过缓。研究显示SlP1活性与循环淋巴细胞的缺失显著相关。相反，SlP3受体激动作用对有效性来说不是必须的。取而代之的是，SlP3活性在观察到的非选择性SlP受体激动剂的急性毒性中发挥重要作用，导致不期望的心血管效应，诸如心动过缓和高血压(参见例如Hale et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 14:3501 (2004) ；Sanna et al. , J. Biol. Chem. , 279 13839 (2004) ；Anliker et al.,J.Biol. Chem. , 279 :20555 (2004) ；Mandala et al.,J.Pharmacol. Exp. Ther. , 309 :758 (2004)。)。SlP1激动剂的一个实例是FTY720。该免疫抑制化合物FTY720 (JPI1080026-A)已经显示减少人和动物的循环淋巴细胞，并在器官排斥和免疫病症的动物模型中具有疾病调节活性。FTY720在人类中的使用能够有效地减少人肾移植的器官排斥的速率并增加复发性间歇性多发性硬化症的缓解速率(参见Brinkman et al.，J.Biol.Chem.，277 :21453 (2002) ；Mandala et al., Science, 296 :346(2002) ；Fujinoet al. , J. Pharmacol, and Exp. Ther. , 305:45658(2003) ；Brinkman et al. , Am.J.Transplant.,4:1019 (2004) ；ffebb et al. , J. Neuroimmunol. , 153:108(2004) ；Morriset al. , Eur J. Immunol. , 35:3570 (2005) ；Chiba, Pharmacology & Therapeutics,108 308(2005) ；Kahan et al. , Transplantation, 76 1079 (2003);和 Kappos et al. , N. Engl.J. Med.，335:1124(2006)) 0在上述发现之后，已经证实FTY720为一种前药，其在体内经鞘氨醇激酶磷酸化成为对SlPpS1P3、SlP4和SlP5受体有激动剂活性的更具生物活性的药物。FTY720在动物和人体内的药理作用在很大程度上取决于其对SlP受体家族的活性。临床研究已经显示用FTY720进行治疗在最初的24小时治疗中导致心动过缓(Kappos et al.，N. Engl. J. Med.，335:1124(2006))。普遍认为观察到的心动过缓是由于SlP3受体的激动作用。上述结论基于很多基于细胞和动物的实验得出。这包括使用31己敲除动物，这些动物不同于野生型小鼠，在给予FTY720以及使用SlP1选择性化合物之后不能显不心动过缓(Hale et al. , Bioorg. Med. Chem. Lett. , 14:3501 (2004) ；Sanna et al. , J.Biol. Chem. , 279 13839 (2004);和 Koyrakh et al. , Am. J. Transplant. , 5:529 (2005))。下述申请已经描述了作为SlP1激动剂的化合物W0 03/061567(美国专利公开号 2005/0070506)、WO 03/062248 (美国专利号 7，351，725)、W003/062252 (美国专利号 7，479，504)、WO 03/073986 (美国专利号 7，309，721)、WO 03/105771、WO 05/058848、WO 05/000833、 TO 05/082089(美国专利公开号 2007/0203100)、 TO 06/047195、 WO06/100633,WO 06/115188,WO 06/131336,WO 2007/024922,WO 07/109330,WO 07/116866、W008/023783(美国专利公开号 2008/0200535)、TO 08/029370、TO 08/114157、WO08/074820,WO 09/043889,WO 09/057079和美国专利号6，069，143。也参见Hale et al. , J.Med. Chem.，47 :6662(2004)。仍然需要用作SlP1激动剂而相对SlP3更具选择性的化合物。此外，申请人已经发现具有SlP1激动剂活性并与对于SlP3的选择性相比更高的化合物。提供这些化合物以用作具有对它们药物性(drugability)来说重要的预期稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物。
发明内容
本发明提供了三环杂环化合物，其用作SlP1活性的调节剂，包括其立体异构体、盐、溶剂化物和前药。本发明也提供了用于制备本发明的化合物或其立体异构体、盐或前药的方法和中间体。本发明也提供了药物组合物，其包括式(I)的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。本发明也提供了治疗与G蛋白偶联受体SlP1S性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前 药。本发明也提供了本发明的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其用于治疗。
本发明也提供了本发明的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗或预防SlP1受体相关病症，诸如自身免疫性疾病和血管疾病的药物中的用途。式(I)的化合物以及包括所述化合物的组合物为SlP1激动剂，其对于SlP1的活性优于对SlP3的活性。所述式(I)的化合物以及包含所述化合物的组合物可用于治疗、预防或治愈各种SlP1受体相关的病症，同时降低或最小化由于SlP3活性导致的副作用。包括这些化合物的药物组合物用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症的进程，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
具体实施例方式在第一方面，本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、盐或前药，
权利要求
1.式(I)的化合物或其立体异构体或盐
2.权利要求I的化合物或其立体异构体或盐，其中=X1为C-G2,X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为O或S。
3.权利要求I的化合物或其立体异构体或盐，其中=X2为C-G2,X1和X3之一为N，且X1和X3中的另外一个为O或S。
4.权利要求I的化合物或其立体异构体或盐，其中=X1为C-G2,X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为NH或NCH3。
5.权利要求I的化合物或其立体异构体或盐，其中=X1为N-G2,X2为N或CR1，且X3为N或CR1,条件是X2和X3中的O或I个为CR115
6.权利要求I的化合物或其立体异构体或盐，其中=X1为N或CR1,X2为N-G2,且X3为N或CR1,条件是X1和X3中的O或I个为CR115
7.权利要求I的化合物或其立体异构体或盐，其中 Q1为CR5 ;并且 Q2 为 CR5。
8.权利要求I的化合物或其立体异构体或盐，其中 ⑴X1为C-G2, X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为O或S ; (ii)X2为C-G2, X1和X3之一为N，且X1和X3中的另外一个为O ; (Iii)X1为C-G2, X2和X3之一为N，且X2和X3中的另外一个为NH或NCH3 ;或 (iv)X1 为 N-G2, X2 为 N，且 X3 为 CH ;Q1 为 CH、C (CH3)或 CF ； Q2为CH或N ;W 为-CH2-、-CH2CH2-, -CH2C (CH3) 2_、-CH2CF2-, -CH=CH-, -CH2N (CH3)-> -CH2O-或-CH2CH2O-； G1 为-OH、-CH2OH, -CH (OH) CH2OH, - (CH2) Q_2C00H、-CH (OH) (CH2) Q_2C00H、 -CH2NH (CH2) hOH、-CH2NRg (CH2) ^2COOH, -CH2NRg (CH2) ^2C (O) NH2、 -CH2NRg (CH2) ^2OP (O) (OH)2, -OCH2CH (OH) CH20H,-(CH2) 0_2C (NH2) (CH3) CH2OH' - (CH2) 0_2CRg (NH2) C (0) OH、 -(CH2)ch2C(NH2) (CH3) (CH2) ^2OP (O) (OH) 2、-CH2CH2C (NH2) (CH2OH) 2、 -CH2NHCH (CH2OH) 2、-CH2N (CH2CH2OH) 2、-CH2NHCH2CH (OH) CH2OH, -CH (OH) C (O) NHCH2CN' -CH (OH) C (O) NHCH2CH2S (O) 2CH3、 -CRg (OH) C (O) NHCH2CH2OH, -CH2 (羟基吡咯烷基)、-CH2 (羟基甲基吡咯烷基)、λ ,O^COOHOh、Γ ^ /NHS(O)2CH3 %、 CH2OH 'CW5' I—Qc^oppmoh)2 NH2NH2 *· % & 、H Q OHOH COOHNH2 COOH 八八xKf^m、nCx^nhI Δ ^、 \J ^ f ; G2为 (i)戊基或-NH2； (ii)取代有I或2个独立地选自下述的取代基的苯基丙基、丁基、-CN、-CF3、环己基、-OCH2CH3 和 / 或-OCH (CH3) 2 ； (iii)取代有I或2个独立地选自下述的取代基的吡唑基、异噁唑基、异噻唑基或嘧啶基-CF3、-CN、丁基、甲基环丙基、环己基、苯基、氯代苯基、吡啶基和/或氟代吡啶基； (iv)取代有氯代苯基的环己基；(V) -NHC (O) - (CH2) 0_2-(苯基)或-NHC (O)(戊基)；(vi)-C(O)NHCH2C(CH3) 3、-C(O)NRg-(CHRg)^3-A1' -C(O) NRg-CH2C(Rg) (A1) (A1)或-C(O)NHCH2 (四氢萘基)， 其中A1为取代有0-2个独立地选自下述的取代基的苯基Cl、-CH3、-0CH3、-0CH2CH3、-0CH(CH3)JP/或苯氧基； O (ν ) Ν-Λ 其中Re为萘基或-(CH2) μ (苯基)并且所述苯基取代有0-1个 Ljy~rC ^1-2选自F、Cl或OCH3的取代基；或 (viii) -(CR5R5) ,CReReB4或-CH=CH-CReReB4，其中B4为取代有0_2个独立地选自下述的取代基的苯基F、Cl、-OH和/或丁基；并且每个Re独立地为H和/或-CH3,或孪位的两个Re与它们所连接的碳原子一起形成C4_6螺环烷基环；并且每个Rg独立地为H和/或-CH3。
9.药物组合物，其包括权利要求1-8任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
10.治疗与G蛋白偶联受体SlP1的活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向哺乳动物患者给药权利要求1-8任一项所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。
全文摘要
本申请公开了式(I)的化合物或其立体异构体或盐，其中X1、X2、X3、W、Q1、Q2和G2如本申请所定义。还公开了将这些化合物用作G蛋白偶联受体S1P1的选择性激动剂的方法以及包括这样的化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗、预防或减慢各种治疗领域中的疾病或病症的进程，诸如自身免疫性疾病和血管疾病。
文档编号A61K31/42GK102686571SQ201080059932
公开日2012年9月19日 申请日期2010年10月29日 优先权日2009年10月29日
发明者A.J.迪克曼, C.M.朗格维尼, J.达斯, R.J.彻尼, S.H.沃特森, S.S.科, T.G.M.达尔, 肖海云 申请人:百时美施贵宝公司