作为沉默调节蛋白调节剂的苯并*唑类、苯并噻唑类和相关的类似物的制作方法

专利名称：作为沉默调节蛋白调节剂的苯并*唑类、苯并噻唑类和相关的类似物的制作方法
作为沉默调节蛋白调节剂的苯并嚅锉类、苯并噻唑类和相
关的类似物相关申请本申请要求2008年8月12日提交的美国临时申请号61/188，688的权益，其内容引入本文作为参考。
背景技术：
基因的沉默信息调节剂(Silent Information Regulator, SIR)家族代表存在于范围从古细菌(archaekicteria)至真核生物的生物体的基因组中的高度保守性一组基因。编码的SIR蛋白质涉及从基因沉默的调节至DNA修复的各种不同程序。由WR基因家族成员编码的蛋白质显示在250氨基酸核心结构域中有高度序列保守。此家族中已相当特征化的基因为酿酒酵母SIR2(S. cerevisiae SIR2)，其涉及含有指定酵母交配型、端粒位置效应及细胞老化的信息的沉默HM基因座。酵母Sir2蛋白质属于组蛋白脱乙酰基酶的家族。于鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)中的Sir2同系物(CobB)，起到NAD(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)-依赖性ADP-核糖基转移酶的作用。Sir2蛋白为使用NAD作为协同底物的第III类脱乙酰基酶。不同于其他脱乙酰基酶，这些中的许多涉及基因沉默，Sir2对第I类及第II类组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，例如曲古抑菌素A(trichostatin A, TSA)不具敏感性。通过Sir2进行的乙酰基-赖氨酸的脱乙酰基化，与NAD水解作用紧密结合，产生烟酰胺与新的乙酰基-ADP核糖化合物。Sir2的NAD-依赖性脱乙酰基酶活性对于将其生物学作用与酵母中的细胞代谢作用结合这一功能而言是必需的。哺乳动物Sir2同系物具有 NAD-依赖性组蛋白脱乙酰基酶活性。生物化学的研究已显示，Sir2可容易地将组蛋白H3与H4的氨基末端尾部脱乙酰基化，导致形成1-0-乙酰基-ADP-核糖与烟酰胺。具有另外SIR2拷贝的菌株显示其rDNA沉默增加且寿命增长30%。最近已显示，秀丽隐杆线虫(C. elegans) SIR2同系物 (sir-2. 1)及果蝇(D.melanogasteiOdSirf基因的另外拷贝会大大延长这些生物体的寿命。这暗示了，针对老化的SIR2-依赖性调节途径，其在演化早期已出现且已经是相当保守的(conserve)。现今，Sir2基因据相信已经演化以增强生物体的健康与抗应激反应，来增力口其逆境存活(surviving adversity)的机会。在人中有7种Sir2-类基因(SIRT1-SRT7)，它们共享Sir2保守催化结构域。SIRTl 为具有与Sir2最高程度序列相似性的核蛋白。SIRTl通过脱乙酰化作用调节多重细胞靶物，包括肿瘤抑制基因P53、细胞信号传导因子NF-K B和F0X0转录因子。SIRT3为SIRTl的同系物，其在原核生物与真核生物中具保守性。SIRT3蛋白通过位于N-末端的独特结构域靶向至线粒体嵴(cristae)。SIRT3具有NAD+-依赖性蛋白质脱乙酰基酶活性，且被普遍地(upbiquitously)表达在，特别是在代谢活性的组织中。在转移至线粒体时，认为SIRT3被线粒体基质加工肽酶(MPP)裂解成更小的活性形式。已知摄热量限制(caloric restriction)有70年以上，以增进健康并延长哺乳动物的寿命。酵母(如后生动物)的寿命也通过类似摄热量限制(例如低葡萄糖)的介入来增长。发现缺乏SIR2基因的酵母与蝇类在经摄热量限制时都不再存活，这为SIR2基因介导此类限制热量的饮食有益健康功效提供了证据。而且，降低酵母葡萄糖-响应性cAMP(腺苷3' ,5'-单磷酸)_依赖性(PKA)途径活性的突变，会延长野生型细胞的寿命，但在突变型sir2菌株中则不会延长，这证明SIR2可能是摄热量限制途径的关键下游组分。发明概述本发明提供新的沉默调节蛋白(Sirtuin)-调节性化合物及其使用方法。一方面，本发明提供如下所详述的结构式(I)和(II)的沉默调节蛋白调节性化合物。在另一个方面，本发明提供了使用沉默调节蛋白-调节化合物的方法、或包含沉默调节蛋白-调节化合物的组合物。在一些实施方案中，提高沉默调节蛋白的水平和/或活性的沉默调节蛋白-调节化合物可以用于各种治疗应用，包括，例如，提高细胞寿命，治疗和/或预防多种疾病和病症，包括，例如，与衰老或应激反应有关的疾病或病症，糖尿病， 肥胖症，神经变性疾病，化学疗法引起的神经病，与缺血状况有关的神经病，眼睛疾病和/ 或病症，心血管疾病，血液凝固病症，炎症，和/或潮红，等等。提高沉默调节蛋白的水平和 /或活性的沉默调节蛋白调节化合物也可以用于治疗患者的受益于线粒体活性提高的疾病或病症，用于增强肌肉性能，用于提高肌肉ATP水平，或用于治疗或预防与缺氧或局部缺血有关的肌肉组织伤害。在其它实施方案中，降低沉默调节蛋白的水平和/或活性的沉默调节蛋白-调节化合物可以用于各种治疗应用，包括，例如，提高细胞对应激反应的敏感性， 提高细胞程序死亡，治疗癌症，刺激食欲，和/或刺激体重增加，等等。如下面进一步所描述，该方法包括给药需要的患者药物有效量的沉默调节蛋白-调节化合物。在一些方面，沉默调节蛋白的调节性化合物可单独给药，或与其他化合物包括其他沉默调节蛋白的调节性化合物，或其他治疗剂组合进行给药。发明详述1.定义用于本文的下列术语及短语应具有于下文所叙述的含义。除非另行定义，所有于本文中所使用的技术与科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。本文中术语“药物(agent) ”用于表示化合物、化合物的混合物、生物大分子(例如核酸、抗体、蛋白质或其部分例如肽)、或从生物材料例如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动物)细胞或组织制得的提取物。此类药物的活性可使其适宜用作在受治疗者体内局部地或全身性地起作用的在生物学上、生理学上或药理学上是活性物质的“治疗剂”。术语“生物可利用的”当涉及化合物时为本领域所认知的，且所考虑到的涉及化合物形式或所给药化合物的一部分的量，能够被所给药的受治疗者或患者吸收、引入或以其他方式在生理学上被利用。“沉默调节蛋白的生物学上具活性的部分”是指具有生物活性，例如脱乙酰基化能力的沉默调节蛋白的一部分。沉默调节蛋白的生物学上具活性的部分可包含沉默调节蛋白的核心结构域。具有GenBank登录编号NP_036370的SIRTl的生物学上具活性部分，包括 NAD+结合结构域与底物结合结构域，例如，可包括但不限于GenBank登录编号NP_036370的氨基酸62-293，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸237至932所编码。因此，此区域有时被称作核心结构域。SIRTl的其他生物学上具活性部分(也有时也被称作核心结构域)包括大致为GenBank登录编号NP_036370的氨基酸261至447，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸834至1394所编码；大致为GenBank登录编号NP_036370的氨基酸242至493，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸777至1532所编码；或大致为 GenBank登录编号NP_036370的氨基酸2 至495，其由GenBank登录编号NM_012238的核苷酸813至1538所编码。术语“陪伴动物”是指猫与狗。用于本文的术语“狗”是指犬科家族(Canis familiaris)的任一成员，其中有许多不同品种。术语“猫”是指猫科动物，包括驯养猫及猫科猫属(family Felidae，genus Felis)的其他成员。“糖尿病”是指高血糖或酮酸中毒，以及因长期高血糖状态或葡萄糖耐受性减低所引起的慢性、一般性代谢异常。“糖尿病”包含该疾病的I与II型(非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)两种形式。糖尿病的危险因素包括下列因素男子腰围超过40英寸或女子腰围超过35英寸，血压为130/85mmHg或以上，甘油三酸酯高于150mg/dl，空腹血糖大于IOOmg/ dl，或高密度脂蛋白男子中少于40mg/dl或女子中少于50mg/dl。术语"ED5tl”为本领域所认知的。在一些实施方案中，ED5tl是指药物产生其最大响应或功效的50%时的剂量，或者在50%的测试的受试者或制剂中产生预定响应的剂量。术语"LD5tl”是指本领域所认知的致死剂量。在一些实施方案中，LD5tl是指药物使50%的测试受试者致死的剂量。术语“治疗指数”为本领域所认知的术语，指药物的治疗指数，定义为 LD50/ED50。术语“高胰岛素血症”是指个体血液中胰岛素水平高于正常值的状况。术语“胰岛素抗性”是指这样的一种状态，其中相对于在不具有胰岛素抗性的受治疗者中的生物响应而言，正常量胰岛素产生低于正常(subnormal)生物响应的状态。本文所讨论的“胰岛素抗性病症”是指由胰岛素抗性所造成或引起的任何疾病或病症。实例包括糖尿病、肥胖症、代谢综合征、胰岛素抗性综合征、综合征X、胰岛素抗性、 高血压、血压过高、高血胆固醇、血脂异常、高脂血症、血脂异常、动脉粥样硬化疾病包括中风、冠状动脉疾病或心肌梗塞、高血糖症、高胰岛素血症和/或高胰岛素原血症、葡萄糖耐受性不良、延迟胰岛素释放、糖尿病并发症包括冠心病、心绞痛、充血性心脏衰竭、中风、痴呆的识别功能、视网膜病、周围神经病、肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病变综合征、高血压性肾硬化、一些类型癌症(例如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌与结肠癌)、妊娠并发症、雌性生殖健康变差(例如月经不规则、不孕、不规则排卵、多囊卵巢性综合征(PCOS))、 脂肪代谢障碍、胆固醇相关病症(例如胆结石、胆囊炎与胆石病)、痛风、障碍性睡眠呼吸暂停与呼吸问题、骨关节炎，及骨丢失(bone loss)例如骨质疏松症。术语“家畜动物”是指经驯化的四足动物，其包括那些为肉类与各类副产品而饲养的动物，例如牛类动物包括牛与其他牛属(genus Bos)的成员，猪类动物包括驯养猪与其他猪属(genus Sus)的成员，羊类动物包括绵羊与其他羊属(genus Ovis)的成员、驯养山羊与其他山羊属(genus Capra)的成员；为特定任务例如用做为负重的兽而饲养的经驯化的四足动物，例如马类动物包括驯养马与其他马科马属(family Equidae, genus Equus)的成员O术语“哺乳动物”为本领域已知的，且例举性哺乳动物包括人类、灵长类、家畜动物(包括牛类、猪类等)、陪伴动物(例如犬类、猫类等)及啮齿类(例如小鼠与大鼠)。“肥胖的”个体或遭受肥胖之苦的个体，一般指具有的体重指数(BMI)为至少25或以上的个体。肥胖可能或不可能与胰岛素抗性相关。术语“经肠胃外给药”及“经肠胃外进行给药”为本领域所认知的，且指除了肠内与局部给药以外的给药型式，一般经由注射，且包括但不限定于静脉内、肌肉内、动脉内、 鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、 脊柱内与胸骨内注射及输注(infusion)给药。“患者”、“受治疗者”、“个体”或“宿主”是指人类或非人类动物。术语“药学上可接受的载体”为本领域所认知的，且是指携带或运送任何主体组合物或其组分的药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封物料。各种载体就其可与主体组合物或其组分相容的意义而言必须为“可接受的”，且对患者是无害的。可用作药学上可接受载体的材料的一些实例包括(1)糖类， 例如乳糖、葡萄糖与蔗糖；( 淀粉，例如玉米淀粉与马铃薯淀粉；C3)纤维素与其衍生物， 例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素醋酸酯；(4)成粉末的西黄耆胶；( 麦芽；(6) 明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂与栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、蓖麻油、红花油、 芝麻油、橄榄油、玉米油与大豆油；(10) 二醇类，例如丙二醇；(11)多元醇类，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇与聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯与月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14) 缓冲剂，例如氢氧化镁与氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热源水；(17)等渗盐水(isotonic saline) ； (18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；及(21)其他用于医药制剂的无毒性可相容物质。术语“预防性”或“治疗性”治疗为本领域所认知的，且指将药物给药至宿主。如果在临床显现不希望病症(例如，宿主动物的疾病或其他不希望状态)之前进行给药，则该治疗为预防性，即其保护宿主不会发展成该不希望病症，而如果在显现不希望病症之后进行给药，则该治疗为治疗性的(即意在减少、改善或维持现有的不希望病症或由其产生的副作用)。术语“无热源(pyrogen-free) ”在关于组合物时，是指不含有热源的组合物，而其含量会在已给药该组合物的受治疗者中导致有害作用(例如，刺激、发热、炎症、腹泻、呼吸窘迫、内毒素性休克等)。例如，该术语意欲包括不含(或基本上不含)诸如脂多糖(LPS) 等内毒素的组合物。细胞的“复制寿命”是指由单个“母细胞”所产生的许多子细胞。另一方面，“时序衰老(chronolo gical aging) ”或“时序寿命”是指一群不分裂的细胞当被除去养分时仍保持存活的时间长度。“增加细胞寿命”或“延长细胞寿命”当应用于细胞或生物体时，是指增加由一个细胞所产生的许多子细胞；增加细胞或生物体对抗应激及对抗损伤，例如对DNA、 蛋白质的应激和损伤的能力；和/或增加细胞或生物体可于特别条件例如应激(如热休克、 渗透压力、高能量照射、化学诱导的应激、DNA损伤、不适当的盐水平、不适当的氮水平或不充足的营养物水平)下存活和生存的状态存在较长时间的能力。使用本文中所述的方法， 寿命可增加至少约 20%、30%、40%、50%、60%，或 20%至 70%、30%至 60%、40%至 60% 或以上。“沉默调节蛋白的活化化合物”是指增加沉默调节蛋白水平，和/或增加沉默调节蛋白的至少一种活性的化合物。在例举性的实施方案中，沉默调节蛋白的活化化合物可使沉默调节蛋白的至少一种生物活性增加至少约10%、25%、50%、75%、100%或以上。沉默调节蛋白的例举性生物活性包括例如组蛋白与P53的脱乙酰基化；延长寿命；增加基因组的稳定性；沉默转录作用；及调控母细胞与子细胞间的经氧化蛋白质的分离。“沉默调节蛋白”是指沉默调节蛋白的脱乙酰基酶蛋白家族(或优选指sir2家族) 的成员，其包括酵母Sir2 (GenBank登录编号P53685)、秀丽隐杆线虫Sir_2. 1 (GenBank登录编号 NP_501912)及人类 SIRTl (GenBank 登录编号 NM_012238 与 NP_036370 (或 AF083106)) 与 SIRT2 (GenBank 登录编号 NM_012237、NM_030593、NP_036369、NP_085096 与 AF083107) 蛋白质。其他家族成员包括四种称作“HST基因”(Sir2的同系物)的额外酵母Sir2类基因 HSTl、HST2、HST3 与 HST4，及五种其他人类同系物 hSIRT3、hSIRT4、hSIRT5、hSIRT6 与 hSIRT7 (Brachmann 等人(199 Genes Dev. 9 J888 及 Frye 等人(1999) BBRC 260 :273)。优选的沉默调节蛋白是那些和SIRT2相比，与SIRTl，即hSIRTl和/或Sir2共有更多相似性的沉默调节蛋白，例如那些具有至少一部分存在于SIRTl中而不存在于SIRT2中的，例如 SIRT3所具有的N-末端序列的成员。"SIRT1蛋白”是指沉默调节蛋白的脱乙酰基酶的Sir2家族的成员。在一个实施方案中，SIRTl蛋白质包括酵母Sir2 (GenBank登录编号P536^)、秀丽隐杆线虫 Sir-2. 1 (GenBank 登录编号 NP_501912)、人类 SIRTl (GenBank 登录编号 NM_012238 或 NP_036370(或AF083106))蛋白质，及其等同物与片段。在另一个实施方案中，SIRTl蛋白质包括多肽，其包含由或基本上由列示于GenBank登录编号NP_036370、NP_501912、 NP_085096、NP_036369或P53685中的氨基酸序列所组成的序列。SIRTl蛋白质包括含有下列氨基酸序列的全部或一部分的多肽及其功能性片段列示于GenBank登录编号 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中的氨基酸序列；列示于 GenBank 登录编号 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 中的具有 1 至约 2、 3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性氨基酸取代的氨基酸序列；与GenBank登录编号 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 至少 60 %、70 %、80 %、90 %、 95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列。本发明的多肽也包括GenBank登录编号 NP_036370、NP_501912、NP_085096、NP_036369 或 P53685 的同源物(直向同源物 (orthologs)与侧向同源物(paralogs))、变体或片段。这里使用的‘‘SIRT2 蛋白”、‘‘SIRT3 蛋白”、‘‘SIRT4 蛋白”、‘‘SIRT5 蛋白”、‘‘SIRT6 蛋白”，和‘‘SIRT7蛋白”是指其它哺乳动物例如人类的与SIRTl蛋白同源的沉默调节蛋白的脱乙酰基酶蛋白，特别在大约275氨基酸保守的催化功能区。例如，“SIRT3蛋白”是指与SIRTl蛋白同源的沉默调节蛋白的脱乙酰基酶蛋白家族的成员。在一个实施方案中， SIRT3 蛋白质包括人类 SIRT3 (GenBank 登录编号 AAH01042、NP_036371 或 NP_001017524) 与小鼠SIRT3 (GenBank登录编号NP_071878)蛋白质，及其等同物与片段。在另一个实施方案中，SIRT3蛋白质包括多肽，其包含由或基本上由列示于GenBank登录编号AAH01042、 NP_036371、NP_0010175M或NP_071878中的氨基酸序列所组成的序列。SIRT3蛋白质包括含有下列氨基酸序列的全部或一部分的多肽及其功能性片段列示于GenBank登录编号 AAH01042、NP_036371、NP_0010175M 或 NP_071878 中的氨基酸序列；列示于 GenBank 登录编号 AAH01042、NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 中的具有 1 至约 2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多保守性氨基酸取代的氨基酸序列 ’与GenBank登录编号AAH01042、 NP_036371、NP_001017524 或 NP_071878 至少 60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98% 或99%相同的氨基酸序列。本发明的多肽也包括GenBank登录编号AAHO1042、NP_036371、 NP_001017524或NP_071878的同源物(直向同源物与侧向同源物)、变体或片段。在一个实施方案中，SIRT3蛋白质包括以线粒体基质加工肽酶(MPP)和/或线粒体中间体肽酶(MIP) 裂解而产生的SIRT3蛋白质片段。术语“全身性给药”、“全身地给药”、“周围性给药”及“周围地给药”为本领域所认知的，且指主体组合物、治疗剂或其他物质的除了直接进入中枢神经系统以外的给药方式， 以使其能进入患者的全身，而因此进行代谢作用及其他类似过程。术语“治疗剂”为本领域所认知的，且是指生物学上、生理学上或药理学上具活性的、可于受治疗者内局部或全身性起作用的任何化学部分(moiety)。该术语也是指欲用于诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病的任何物质，或用于增进动物或人的希望的身体或精神发育和/或状况的物质。术语“治疗功效”为本领域所认知的，且指动物(特别是哺乳动物，且更特别地为人类)中由药理学上具活性的物质产生的局部或全身性功效。短语“治疗上有效量”是指， 使物质能以可应用至任何治疗的合理利益/风险比，产生某种所希望的局部或全身功效的量。此类物质的治疗上有效量将随欲受治疗的受治疗者与疾病状况、受治疗者的体重与年龄、疾病状况的严重度、给药方式等而有所变化，其可由本领域技术人员容易地确定。例如， 本文所述的一些组合物可以以可应用至此类治疗的合理利益/风险比产生所希望功效的足够量来进行给药。“治疗”病症或疾病是指治愈以及改善该病症或疾病的至少一种症状。术语“视力损伤”是指视力减弱，其在进行治疗(例如手术)时往往仅部分可逆或不可逆。特别严重的视力损伤称为“盲”或“视力丧失”，其是指视力完全丧失、视力变差于 20/200以致无法经由矫正镜片改善，或视野小于20度直径(10度半径)。2.沉默调节蛋白的调节剂在一个方面，本发明提供用于治疗和/或预防种类繁多的疾病与病症的新颖沉默调节蛋白的调节性化合物，上述疾病与病症包括，例如与老化或应激有关的疾病或病症、糖尿病、肥胖症、神经变性疾病、眼部疾病与病症、心血管疾病、血液凝固病症、炎症、癌症和/ 或潮红等。增加沉默调节蛋白的水平和/或活性的沉默调节蛋白的调节性化合物也可用于治疗受治疗者中因增加线粒体活性而受益的疾病或病症，用于增进肌肉机能，用于增加肌肉ATP水平，或用于治疗或预防与缺氧或缺血相关的肌肉组织损伤。本文中所公开的其他化合物可适用于本文中所公开的药物组合物，和/或一种或多种方法。在第一个实施方案中，本发明的沉默调节蛋白-调节性化合物由结构式(I)或其盐表示
权利要求
1.式(I)化合物或其盐 其中每个Z1、Z2和Z3独立地选自N和CR，其中Z\ Z2和Z3中仅有一个为N;且R选自氢、卤素、-OH、-C ^ N,氟取代的C1-C2烷基、-0-氟取代的(C1-C2)烷基、-S-氟取代的(C1-C2)烷基、C1-C4烷基、-O-(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基、C3-C7环烷基、-(C1-C2烷基)-N(R4) (R4)、-O-CH2CH(OH)CH2OH, -O-(C1-C3)烷基 _N(R4) (R4)和 _N(R4) (R4)；每个W1和W2独立地选自N、0或S，其中当W1和W2之一为N时，则W1和W2中的另一个选自0和S ；X 选自-NH-C ( = 0)-f,-C( = 0) -NH- f,-NH-C ( = S) - f、_C ( = S) -NH- t、-NH_S (= 0)-卞、-S ( = 0) -NH- t、-S ( = 0) 2-NH-卞、-NH-S ( = 0) 2- f,-NH-S ( = 0) 2_NR5_ 卞、-NR5-S (= 0) 2-NH-卞、-NH-C ( = 0)0-卞、-OC ( = 0)NH-卞、_NH_C( = 0) NR5-卞、-NR5-C ( = 0)NH_ 卞 、-NH-NR5- t> -NR5-NH-卞、-O-NH-卞、-NH-O-卞、-NH-CR5R6-卞、-CR5R6-NH-卞、-NH-C ( = NR5)-卞 、-C( = NR5) -NH-卞、_C( = 0) -NH-CR5R6-卞、-CR5R6-NH-C (0)-卞、-NH-C ( = S) -CR5R6-卞 、-CR5R6-C ( = S) -NH-卞、-NH-S (0) -CR5R6-卞、-CR5R6-S (0) -NH 卞、-NH-S (0) 2-CR5R6-卞 、-CR5R6-S(O)2-NH-卞、-NH-C ( = 0) -O-CR5R6-卞、-CR5R6-O-C ( = 0) -NH-卞、-NH-C (= 0) -NR5-CR5R6-卞、-NH-C ( = 0) -CR5R6-卞和-CR5R6-NH-C ( = 0) -0-卞，其中卞代表X与R1键合的位置；和每个R5和R6独立地选自氢、C1-C4烷基、-CF3和(C1-C2烷基)-CF3 ；R1选自碳环和除了桥连的氮杂双环外的杂环，其中R1任选被一至两个独立地选自下列的取代基所取代卤素、-C ε N、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、氟取代的C1-C2烷基、-O-R4、-S-R4、- (C1-C4 烷基)-N (R4) (R4)、-N (R4) (R4)、-NH-CH2-CH (OH) -CH2OH, -O-CH2CH (0 H) CH2OH^-O- (C1-C4 烷基)-N (R4) (R4)、- (C1-C4 烷基)-0- (C1-C4 烷基)-N (R4) (R4)、-C (0) -N (R4) (R4)和-(C1-C4烷基)-C (O)-N(R4) (R4)，并且当R1为苯基时，R1也任选被下列基团所取代 3,4-亚甲基二氧基，氟取代的3，4-亚甲基二氧基，3，4-亚乙基二氧基，氟取代的3，4-亚乙基二氧基、0-(饱和的杂环)、氟取代的-0-(饱和的杂环)，和C1-C4烷基取代的0-(饱和的杂环)，其中每个R4独立地选自氢和-C1-C4烷基；或者两个R4与它们所连接的氮原子一起形成任选包含另一个选自下列的杂原子的4-至8-元饱和的杂环N，S，S ( = 0)，S ( = 0) 2和0，其中当R4是烷基时，该烷基任选被一个或多个-0H、氟、-NH2、-NH (C1-C4烷基)、-N (C1-C4烷基 )2、-NH(CH2CH2OCH3)、-N(CH2CH2OCH3) 2或-0- (C1-C4烷基)取代；当两个R4与它们所连接的氮原子一起形成4-至8-元饱和的杂环时，该饱和的杂环在碳原子上任选被-Ol-C1-C4烷基、 氟、-NH2、-NH (C「C4 烷基)、-N (C「C4 烷基)2、-NH (CH2CH2OCH3)或-N (CH2CH2OCH3) 2 取代，和在2任何可取代的氮原子上任选被C1-C4烷基、氟取代的C1-C4烷基或-(CH2)2-O-CH3取代；并且 R2选自通过碳环原子与化合物的其余部分结合的4-7元碳环和杂环，其中R2任选被一个至两个独立地选自下列的取代基取代卤素，"C ε N, C1-C4烷基，C3-C7环烷基，氟取代的 C1-C2 烷基，-O-R4，-S-R4，-S(O)-R4, -S(O)2-R4, _ (C1-C4 烷基)-N(R4) (R4)，_N(R4) (R4)，-0- (C1-C4 烷基)-N (R4) (R4)，- (C1-C2 烷基)-0- (C1-C2 烷基)-N (R4) (R4)，-C (0) -N (R4) (R4)，- (C1-C4烷基)-C (0) -N(R4) (R4)，-0-苯基，苯基和第二个杂环，并且当R2是苯基时，R2 也任选被下列取代基取代3，4_亚甲基二氧基，氟取代的3，4_亚甲基二氧基，3，4_亚乙基二氧基或氟取代的3，4_亚乙基二氧基或-0-(饱和的杂环)，其中R2取代基的任何苯基， 第二个杂环或饱和的杂环部分任选被下列取代基取代卤素；-C ε N ；C1-C3烷基，氟取代的C1-C2烷基，-0-氟取代的(C1-C2)烷基，-O-(C1-C4)烷基，-S-(C1-C4)烷基，-S-氟取代的 (C1-C2)烷基，-NH-(C1-C4)烷基和-N-(CfC4)2 烷基； 条件是当X为-NH-S (0) 2- f,每个Z\Z2和Z3为CR ；且一个W是0时，则R1不是任选被取代的苯基；当X为-C (0) -NH- f,每个Z1、Z2和Z3为CR ；且一个W是0时，则R1不是任选被取代的哌啶-4-基；当 X 为-NH-C (0)-1% Z1 和 Z3 为 CH，Z2 为 C(Cl)，W1 为 0，W2 为 N，且 R2 为苯基时，则 R1不是苯基；当 X 为-NH-C (0) -0- t Z1 为 C (CH3)，Z2 和 Z3 为 CH，W1 为 S，W2 为 N，且 R2 为苯基时，则 R1不是苯基；当 X 为-C (0) -NH-卞，Z1 和 Z2 为 CH, Z3 为 C (OCH3)，W1 为 N，W2 为 0，且 R1 为 3，5- 二氯吡啶-4-基时，则R2不是2-甲基-1，3- 二氧戊环-2-基；当X为-NH-CH2-卞，Z1为N，Z2为CH, Z3为C (CN)，W1为S，W2为N，且R1为4-甲氧基苯基时，则R2不是苯基；当X为-NH-CH2- 1% Z1、Z2和Z3为CH，W1为N，W2为0，且R2为3-氯苯基时，则R1不是吡啶-2-基；当X为-NH-S (O2) - 1"，Z1、Z2和Z3为CH，W1为0，W2为N，且R2为吡啶-4-基时，则R1不是4-甲基-5-乙酰氨基噻唑-2-基；和当X为-C (0) -NH- t，Ζ1、Z2和Z3为CH，W1为0，W2为N，且R2为苯基时，则R1不是2-羟基本基。
2.权利要求1的化合物，其中W2选自N和0。
3.权利要求2的化合物，其选自
4.权利要求3的化合物，其选自
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中X选自-NH-C(0)-卞和-C (0) -NH-卞。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中R1选自
7.权利要求6的化合物，其中R1选自
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R2选自
9.权利要求8的化合物，其中R2选自
10.权利要求1的化合物，其中尺选自氢、81~、？、1、-0!1、-(^1氟取代的(1-(2烷基、-0-氟取代的(C1-C2)烷基、-S-氟取代的(C1-C2)烷基、C1-C4烷基、-O-(C1-C4)烷基、-S-(C1-C4)烷基和C3-C7环烷基；X 选自-NH-C ( = 0)-卞、-C ( = 0) -NH-卞、-NH-C ( = S)-卞、-C ( = S) -NH-卞、-NH-S (= 0)-卞、一S( = 0) -NH-卞、_S( = 0) 2-NH-卞、-NH-S ( = 0)2_NR5_ 卞、-NR5-S ( = 0)2_ΝΗ_ 卞 、-OC ( = 0) NH-卞、-NH-C ( = 0) NR5-卞、-NR5-C ( = 0) NH- t、-NH_NR5-卞、-NR5-NH-卞、-0-ΝΗ-卞 、-NH-O-卞、-CR5R6-NH-卞、-NH-C ( = NR5)-卞、_C( = NR5) -NH-卞、_C( = 0) -NH-CR5R6-卞 、-CR5R6-NH-C (0)-卞、-NH-C ( = S) -CR5R6-卞、-CR5R6-C ( = S) -NH-卞、-NH-S (0) -CR5R6-卞 、-CR5R6-S (0) -NH 卞、-NH-S(O)2-CR5R6-卞、-CR5R6-S (0) 2-NH 卞、-NH-C ( = 0) -O-CR5R6-卞 、-CR5R6-O-C ( = 0) -NH-卞、-NH-C ( = 0) -NR5-CR5R6-卞禾口 -CR5R6-O-C ( = 0) -NR5- f ；禾口R1选自碳环和除了非芳香的氮杂双环外的杂环，其中R1任选被一至两个独立选自下列的取代基所取代卤素、-C ε N、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、氟取代的C1-C4烷基、-0-R4、-S-R4、-(C「C4 烷基)-N(R4) (R4)、-N(R4) (R4) ,-0-(C1-C4 烷基)_N(R4) (R4)、-(C1-C4 烷基)-0- (C1-C4 烷基)-N (R4) (R4)、-C (0) -N (R4) (R4)和-(C1-C4 烷基)-C (0) -N (R4) (R4)，并且当R1为苯基时，R1也任选被下列基团所取代3，4-亚甲基二氧基、氟取代的3，4-亚甲基二氧基、3，4-亚乙基二氧基或氟取代的3，4-亚乙基二氧基。
11.权利要求10的化合物，其中R1选自碳环和芳香杂环，其中R1任选被一至两个独立选自下列的取代基所取代卤素、-C ξ N、C1-C4 烷基、C3-C7 环烷基、氟取代的 C1-C4 烷基、-O-R4、-S-R4、- (C1-C4 烷基)-N(R4) (R4)、-N(R4) (R4)、-0-(C1-C4 烷基)-N(R4) (R4)、-(C1-C4 烷基)-0-((^-(;烷基)_N(R4) (R4)、-C(0)-N(R4) (R4)和-(C1-C4 烷基)-C (O)-N (R4) (R4)，并且当 R1 为苯基时，R1 也任选被下列基团所取代3，4_亚甲基二氧基、氟取代的3，4_亚甲基二氧基、3，4_亚乙基二氧基或氟取代的3，4-亚乙基二氧基。
12.权利要求11的化合物，其中该化合物选自
13.权利要求12的化合物，其选自下列编号中的任一化合物119、120、121、122、123、 124、132、133、134、136、137、138、139、140、141、142、143、146、150、151、152、153 和 154。
14.权利要求13的化合物，其选自下列编号中的任一化合物140、146、150、151、152和154。
15.无热源的组合物，其包括载体和权利要求1-14中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
16.药物组合物，其包含权利要求1至14中任一项的化合物以及药学上可接受的载体。
17.权利要求16的药物组合物，其进一步含有其它活性剂。
18.治疗患有或易患胰岛素耐受性、代谢综合征、糖尿病或其并发症的受治疗者或者增加受治疗者中胰岛素敏感性的方法，包括向有此需要的受治疗者给药权利要求16的组合物。
全文摘要
本发明提供了新的沉默调节蛋白-调节性化合物及使用它们的方法。该沉默调节蛋白-调节性化合物可以用于增加细胞寿命及治疗和/或预防多种疾病与病症，包括，例如与老化或应激有关的疾病或病症、糖尿病、肥胖、神经变性疾病、心血管疾病、血液凝结病症、炎症、癌症和/或潮红以及因线粒体活性的增加而受益的疾病或病症。本发明还提供了含有沉默调节蛋白的调节性化合物和另一治疗剂的组合物。
文档编号A61P3/00GK102177157SQ200980140501
公开日2011年9月7日 申请日期2009年8月11日 优先权日2008年8月12日
发明者奇·B·武 申请人:西特里斯药业公司