专利名称：使用穗霉素衍生物治疗或预防疼痛的方法
技术领域：
本发明涉及使用穗霉素(spicamycin)衍生物治疗和/或预防包括神经病性疼痛在内的疼痛。本发明还涉及适于治疗或预防疼痛的穗霉素衍生物的药物组合物。
背景技术：
神经病性疼痛是由神经损伤引起的慢性疼痛，其特征在于对无害刺激及有害刺激异常的超敏反应，并且常常在最初引起疼痛的组织损伤和炎症已治愈后仍持续。全球1100万患者受累于神经病性疼痛(Olsen，鼎MR，Inc. Consulting and Marketing Report (2002))。在临床上，神经病性疼痛难以控制，对标准镇痛治疗不起反应，而且常常随时间而恶化(Arner 等，Acta Anaesthesiol. Scand. 29 :32(1985) ；Cherny 等，Neurology 44 :857(1994))。穗霉素是细菌丙氨菌素链霉菌879-MT3(Str印tomyces alansinicus 879_MT3)产生的抗肿瘤抗生素(Hayakawa等，Agric. Biol. Chem. 49 2685 (1985))。天然存在的化合物
具有下式I的通用结构，只在脂肪酸部分发生变化。
权利要求
1. 一种用于治疗或预防受治疗者的疼痛的方法，所述方法包括给予有其需要的受治疗者治疗或预防有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐、前药或旋光异构体
2.权利要求1的方法，其中R选自(1)具有11-13个碳原子的直链烯基；(2)具有11-13个碳原子且无双键或三键的直链未取代烷基；(3)具有10-15个碳原子的直链卤代烷基；(4)CH3 (CH2)nCH(OH)-或 CH3 (CH2)^1CH(OH) CH2-，其中 η 表示 9-13 的整数；(5)被叠氮基或氰基取代的具有10-15个碳原子的烷基；(6)被苯氧基或卤代苯氧基取代的具有10-13个碳原子的直链烷基；(7)
3.权利要求1的方法，其中R选自(1)具有11-13个碳原子的直链烯基；(2)具有11-13个碳原子且无双键或三键的直链未取代烷基；和(3)CH3 (CH2) nCH (OH)-或 CH3 (CH2) nCH (OH) CH2-，其中 η 表示 9-13 的整数。
4.权利要求1的方法，其中R是具有11个碳原子的链二烯基。
5.权利要求1的方法，其中R是具有12个碳原子的链二烯基。
6.权利要求1的方法，其中R是具有13个碳原子的链二烯基。
7.权利要求1的方法，其中队为H，且&为0Η。
8.权利要求6的方法，其中队为H，且&为0Η。
9.权利要求1的方法，其中化合物是6-[4_脱氧-4-Κ2Ε，4Ε)_十四烷二烯酰甘氨酰] 氨基-L-甘油基-β -L-吡喃甘露庚糖基]氨基-9Η-嘌呤(KRN5500)。
10.一种用于治疗或预防受治疗者的疼痛的方法，所述方法包括给予有其需要的受治疗者治疗或预防有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐、前药或旋光异构体
11.权利要求10的方法，其中R’为取代烷基。
12.权利要求10的方法，其中R’具有2个碳原子。
13.权利要求10的方法，其中R’包含肽键。
14.权利要求10的方法，其中R’包含氨基。
15.权利要求14的方法，其中氨基为伯氨基。
16.权利要求10的方法，其中R’为-C0CH2NH2。
17.权利要求16的方法，其中队为扎且&为0H。
18.权利要求10的方法，其中R’为H，队为H，且&为0H。
19.一种用于治疗或预防受治疗者的疼痛的方法，所述方法包括给予有其需要的受治疗者治疗或预防有效量的式IV化合物或其药学上可接受的盐、前药或旋光异构体
20.权利要求19的方法，其中队和&彼此不同并且表示H或0H，R”表示(1)取代或未取代的具有一个或两个碳原子的烷基或烯基，或O)H。
21.权利要求19的方法，其中每个R”基团可以独立地为H或被1-3个独立的R3或R4 取代的具有1-2个碳原子的烷基或烯基。
22.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中所述疼痛是神经病性疼痛。
23.权利要求22的方法，其中所述神经病性疼痛由选自以下的神经病所致化疗诱发性神经病、癌症相关神经病、HIV相关外周神经病、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、坐骨神经痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征疼痛、多发性硬化疼痛、复杂区域疼痛综合征I型、复杂区域疼痛综合征II型、中枢性疼痛综合征、疼痛性创伤性单神经病、手术后疼痛综合征、乳房切除术后综合征、胸廓切开术后综合征、幻疼、神经根撕脱、放疗后神经病、重复性运动神经损伤、重复性应激损伤和损伤后神经病。
24.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中一周不超过一次给予所述化合物。
25.权利要求对的方法，其中每两周不超过一次给予所述化合物。
26.权利要求25的方法，其中1个月不超过一次给予所述化合物。
27.权利要求沈的方法，其中每6个月不超过一次给予所述化合物。
28.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中所述化合物是包含所述化合物和药学上可接受的载体的药物组合物的形式。
29.权利要求四的方法，其中所述药物组合物包含纳米粒。
30.权利要求四的方法，其中所述药物组合物包含纳米乳。
31.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中静脉内给予所述化合物。
32.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中肌内给予所述化合物。
33.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中皮下给予所述化合物。
34.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中局部给予所述化合物。
35.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中以约0.6mg/m2-约4. Omg/m2的剂量给予所述化合物。
36.权利要求35的方法，其中以约1.Omg/m2-约3. Omg/m2的剂量给予所述化合物。
37.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中在受治疗者发生神经病后将所述化合物给予受治疗者。
38.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中在受治疗者发生神经病前将所述化合物给予受治疗者。
39.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中在可能导致受治疗者发生神经病的事件前或同时将所述化合物给予受治疗者。
40.权利要求39的方法，其中所述事件是外科手术。
41.权利要求39的方法，其中所述事件是放射治疗。
42.权利要求39的方法，其中所述事件是给予化学疗法。
43.权利要求42的方法，其中所述化学疗法包括给予已知诱发神经病的化疗药物。
44.权利要求42的方法，其中所述化学疗法包括给予选自以下的化疗药物长春花属生物碱、紫杉烷类、钼基化合物和VELCADE(硼替佐米)。
45.权利要求44的方法，其中所述长春花属生物碱为长春碱、长春新碱、长春地辛或长春瑞滨。
46.权利要求44的方法，其中所述紫杉烷类为紫杉醇或多西他赛。
47.权利要求44的方法，其中所述钼基化合物为顺钼、卡钼、奈达钼、四硝酸三钼、沙钼或奥沙利钼。
48.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中与另外的药剂同时给予所述化合物。
49.权利要求48的方法，其中以与另外的药剂相同的药物组合物给予所述化合物。
50.权利要求48的方法，其中以与另外的药剂不同的药物组合物给予所述化合物。
51.权利要求48的方法，其中所述另外的药剂为化疗药物。
52.权利要求48的方法，其中所述另外的药剂为止吐药。
53.权利要求48的方法，其中所述另外的药剂为镇痛药。
54.权利要求48的方法，其中所述另外的药剂为抗炎药。
55.权利要求48的方法，其中所述另外的药剂为PPAR激动剂。
56.权利要求55的方法，其中所述PPAR激动剂为PPARδ激动剂。
57.一种药物组合物，其包含治疗或预防有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐、前药或旋光异构体
58.权利要求57的药物组合物，其中所述药物组合物包含纳米粒。
59.权利要求57的药物组合物，其中所述药物组合物包含纳米乳。
60.权利要求57的药物组合物，其包含另外的药剂。
61.权利要求57的药物组合物，其包含约10%-约15%(重量)油相、约5%-约10% (重量)表面活性剂和约50% -约70% (重量)水相。
62.权利要求61的药物组合物，其包含约13%-约15% (重量)油相、约6%-约8% (重量)表面活性剂和约55% -约65% (重量)水相。
63.权利要求62的药物组合物，其包含约7%(重量)大豆油、约7% (重量)MIGLY0L 812、约7% (重量)大豆卵磷脂、约0.3% (重量)油酸钠和约62% (重量)水。
64.权利要求63的药物组合物，其包含约7%(重量)大豆油、约7% (重量)MIGLY0L 812、约7% (重量)大豆卵磷脂、约0.3% (重量)油酸钠、约0.006% (重量)EDTA、约17% (重量)蔗糖和约62% (重量)水。
65.权利要求61的药物组合物，其pH为约5-约7。
66.权利要求65的药物组合物，其pH约为6.2。
67.权利要求1、10或19中任一项的方法，其中以权利要求61-66中任一项的药物组合物给予所述化合物。
全文摘要
本发明涉及使用穗霉素衍生物治疗和/或预防包括神经病性疼痛在内的疼痛。本发明还涉及适于治疗或预防疼痛的穗霉素衍生物的药物组合物。
文档编号A61K31/7076GK102202672SQ200980140393
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月9日 优先权日2008年10月10日
发明者A·X·陈, H·陈, J·R·迪兹伯里, K·J·因戈德, L·G·杰特 申请人:达拉生物科学公司