专利名称：呼吸道疾病的治疗的制作方法
呼吸道疾病的治疗本发明涉及应用已知格列酮类药物(例如已知药品吡格列酮和罗格列酮)基本纯的5R对映异构体通过吸入法经肺给药治疗炎性呼吸道疾病。
背景技术：
已清楚了解多种呼吸道疾病和病症，其中许多疾病和疾病有交叉和相互作用的病因。这些疾病中最普遍和流行的两种是慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘。呼吸道疾病具有显著炎性成分。例如，COPD和重度哮喘的现有疗法主要集中在使用短效和长效支气管扩张药或者作为单一疗法或者长效β 2激动剂支气管扩张药与吸入性皮质留类(ICQ的组合疗法来减轻症状。对于ICS单用或与β 2激动剂组合，令人失望的抗炎数据使得迫切需要寻找 COPD的有效抗炎药。已经清楚的是，COPD是一种慢性炎症性疾病，它涉及在肺部以及也可能是全身先天性和获得性免疫应答的细胞之间复杂的相互作用。根据深入研究得出的一种假设是新的可确证的抗炎药是否可终止或减缓COPD特异性的功能减退。降低恶化的频率和严重程度已经成为COPD疗法越来越重要的目标，因为恶化后患者的预后差。预期在COPD 和哮喘中的抗炎疗法降低恶化的频率和严重程度。还预期治疗也会改善肺功能和生命质量的下降。因此，一直在不断寻找包括以下炎性呼吸道疾病的新的治疗法哮喘、C0PD、变应性气道综合征、支气管炎、囊性纤维变性、肺气肿和肺纤维变性(包括特发性肺纤维变性)。过氧化物酶体增殖受体Y受体(PPAR y )激动剂是一类增加糖尿病患者对葡萄糖的敏感性的药物。一般认为生理上激活的PPAR γ增加外周组织对胰岛素的敏感性，因此促进葡萄糖从血液中清除并产生所需要的抗糖尿病效果。从专利和其它文献中了解到许多PPARy激动剂，但是目前只有两种获准临床用于糖尿病，即罗格列酮和吡格列酮。参见Campbell Iff, Curr Mol Med. 2005 May ；5 (3) 349-63。这两种化合物是噻唑烷二酮类(“TZD类”或“格列酮类”)，在实践中通过口服途径给药用于全身性递送。除其对葡萄糖代谢的作用以外，已发表的许多报告表明，罗格列酮还发挥抗炎作用。例如，(i)已报道了罗格列酮在糖尿病患者中发挥与抗炎作用一致的作用(Haffner φ, Circulation. 2002 Aug 6 ；106(6) :679-84 ；Marx φ, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003 Feb 1 ；23 (2) :283-8) ； (ii)已报道了罗格列酮在许多动物炎症模型中发挥抗炎作用，包括角叉菜胶诱发的足爪肿胀(Cuzzocrea等，Eur. J. Pharmacol. 2004 Jan 1 ； 483(1) :79-93)、TNBS 诱发性结肠炎(Desreumanux 等，J. Exp. Med. 2001 Apr 2 ； 193 (7) 827-38 ;Sanchez-Hidalgo 等，Biochem. Pharmacol. 2005 Jun 15 ;69 (12) 1733-44)、实验性脑脊髓炎(Feinstein 等，Ann. Neurol. 2002 Jun ；51 (6) :694-702)、胶原诱发性关节炎(Cuzzocrea 等，Arthritis Rheum. 2003 Dec ；48 (12) :3544-56)和佐剂诱发性关节炎(Shiojiri 等，Eur. J. Pharmacol. 2002 Jul 19 ；448 (2-3) :231-8)、角叉菜胶诱发性胸膜炎(Cuzzocrea 等，Eur. J. Pharmacol. 2004 Jan 1 ；483 (1) :79-93)、卵清蛋白诱发性肺炎(Lee等，FASEB J. 2005 Jun ； 19 (8) :1033-5)和LPS诱发性肺组织中性白细胞增多(Birrell 等，Eur. Respir. J. 2004 Jul ；24(1) 18-23)以及(iii)已报道了罗格列酮在分离细胞中发挥抗炎作用，包括鼠巨噬细胞的iNOS表达(Reddy等，Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2004 Mar ；286 (3) :L613_9)、人支气管上皮细胞中 TNF α 诱导的ΜΜΡ-9活性(Hetzel等，Thorax. 2003 Sep ；58 (9) :778-83)、人气道平滑肌细胞增殖 (Ward 等，Br. J. Pharmacol. 2004Feb ；141 (3) :517-25)和嗜中性粒细胞的 MMP-9 释放(W0 0062766-这是2000年的吗？)。PPAR γ激动剂还显示在以下模型中有效肺纤维变性模型 (Milam 等，Am. J.Physiol· Lung Cell. Mol. Physiol, 2008, 294 (5) :L891_901)和肺动脉高血压模型(Crossno 等，Am. J.Physiol· Lung Cell. Mol. Physiol, 2007, 292 (4) :L885_897)。根据对肺相关细胞中抗炎活性的观察，表明可使用其它PPARy激动剂用于治疗炎性呼吸道疾病，包括哮喘、C0PD、囊性纤维变性和肺纤维变性。参见W00053601、W00213812 和W00062766。这些研究建议包括通过全身性口服途径和肺部吸入途径两者给药。遗憾的是，PPAR Y激动剂还具有有害的心血管作用，包括血液稀释 (haemodilution)、外周水肿和肺水肿及充血性心力衰竭(CHF)。这些作用也被认为是由 PPARy的活化引起的。特别是已投入大量努力研究PPAR γ激动剂通过与肾的PPAR γ受体结合而妨碍体液平衡的正常维持的假设。参见Guan等，Nat. Med. 2005 ；11 (8) :861-6和 Zhang 等，Proc. Natl. Acad. ki. USA. 2005 28 ； 102 (26) :9406_11。通过全身递药的口服途径用PPARy激动剂治疗还与体重的不当增加有关。已知与充血性心力衰竭(CHF)的其它临床人群相比，COPD患者处于较高风险 (Curkendall 等，Ann Epidemiol, 2006 ；16 :63-70 ；Padeletti M 等，Int J Cardiol. 2008 ； 125(2) :209-15)，因此十分重要的是，将这些患者的PPARy受体的全身性活化保持在最低限度以避免将观察到的CHF增加的可能性。通过吸入途径给予呼吸系统药物是将抗炎药靶向肺部而同时将药物的全身性暴露保持在低点，从而降低全身活性和观察到的副作用的可能性的一种方法。吡格列酮具有以下结构式⑴
(O其可以命名为5-{4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基} _1，3_噻唑烷_2， 4-二酮。在吡格列酮的噻唑烷-二酮环5位上的碳原子(上式(I)中用箭头标注)是不对称的，因此吡格列酮具有两个对映异构体，即5R和5S对映异构体。罗格列酮具有以下结构式(II)，可命名为544-{2_[甲基(吡啶-2-基)氨基] 乙氧基]苄基}-1，3_噻唑烷-2，4-二酮。罗格列酮的噻唑烷-二酮环5位上的碳原子(下式(II)中用箭头标注)也是不对称的，因此罗格列酮也具有两个对映异构体，即5R和5S 对映异构体。
权利要求
1.一种用于通过吸入法经肺给药而治疗炎性呼吸道疾病的格列酮，其中所吸入的格列酮由至少95%重量的5R对映异构体和小于5%重量的5S对映异构体组成。
2.格列酮在制备用于通过吸入法经肺给药而治疗炎性呼吸道疾病的药物中的用途，其中所述药物的格列酮含量由至少95%重量的5R对映异构体和小于5%重量的5S对映异构体组成。
3.一种治疗炎性呼吸道疾病的方法，其包括通过吸入法经肺给予患有所述疾病的患者治疗有效量的格列酮，其中所吸入的格列酮由至少95%重量的5R对映异构体和小于5%的 5S对映异构体组成。
4.权利要求3要求保护的方法，其中所述患者还另外给予一定量的支气管扩张药物和 /或其它抗炎药，其中所述格列酮R5对映异构体的量和所述常规呼吸系统治疗药的量共同构成治疗有效量。
5.权利要求1要求保护的所述应用的格列酮、权利要求2要求保护的用途或者权利要求3或权利要求4要求保护的治疗方法，其中所述炎性呼吸道疾病选自轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、类固醇抵抗性哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维变性、肺水肿、肺栓塞、肺炎、肺肉样瘤病、矽肺、肺纤维变性、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、肺气肿、 慢性支气管炎、肺结核和肺癌。
6.权利要求1要求保护的所述应用的格列酮、权利要求2要求保护的用途或者权利要求3或权利要求4要求保护的治疗方法，其中所述炎性呼吸道疾病是慢性阻塞性肺病。
7.一种适于吸入法经肺给予的药物组合物，所述组合物包含格列酮和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，且其中所述组合物的格列酮含量由至少95%重量的5R对映异构体和小于5%重量的5S对映异构体组成。
8.权利要求7要求保护的药物组合物，其另外包含一种或多种选自以下的其它治疗药抗炎药、支气管扩张药、化痰药、镇咳药、白三烯抑制剂和抗生素。
9.权利要求1、权利要求5或权利要求6要求保护的所述应用的格列酮、权利要求2、权利要求5或权利要求6要求保护的用途、权利要求3、权利要求4、权利要求5或权利要求6 要求保护的治疗方法、或者权利要求7或权利要求8要求保护的药物组合物，其中所述格列酮是吡格列酮或罗格列酮。
10.一种用于治疗患者呼吸系统疾病的药盒，所述药盒包括第一剂型和第二剂型，所述第一剂型包含权利要求7要求保护的组合物，所述第二剂型包含选自以下的其它治疗药 抗炎药、支气管扩张药、化痰药、镇咳药、白三烯抑制剂和抗生素。
全文摘要
本发明提供适用于通过吸入法经肺给予的药物组合物，所述组合物包含格列酮(例如吡格列酮或罗格列酮)和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，且其中组合物的格列酮含量由至少95％重量的5R对映异构体和小于5％重量的5S对映异构体组成。本发明还提供治疗用途和药盒。
文档编号A61K31/427GK102170864SQ200980140343
公开日2011年8月31日 申请日期2009年8月5日 优先权日2008年8月7日
发明者C·福克斯, H·芬奇, M·萨加德 申请人:帕尔马根治疗(炎症)有限公司