专利名称：咔唑化合物及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及咔唑化合物、制备所述化合物的方法、含有所述化合物的药物组合物和它们作为治疗药的用途。具体地说，本发明涉及咔唑化合物及其在多个治疗领域中的用途，包括癌症的治疗。
背景技术：
在发达国家的世界中，随着人口的老龄化，人类癌症的频率不断增加。对于某些类型的癌症和在诊断上疾病的分期，近年来尽管进行了广泛深入的研究，但是发病率和死亡率一直没有显著地改善。细胞死亡的诱导是最引人注目的癌症治疗策略之一。存在鉴定能够诱导肿瘤细胞中的细胞死亡和/或增强化疗和放疗的药物的巨大需求。发明概述本发明涉及诱导细胞死亡的化合物和组合物，还涉及所述化合物在需要这种治疗的个体中用于治疗癌症和其它病症的治疗用途。本发明还涉及制备所述治疗用化合物的方法。更具体地说，本发明涉及用于治疗诸如癌症、炎性疾病、微生物感染、病毒感染和原生动物感染等疾病和病症的化合物和方法。所述化合物可用于包括将治疗有效量的结构式(I)化合物给予有需要的个体的方法。具体地说，本发明涉及具有结构式(I)的咔唑化合物或其药学上可接受的盐或水
合物
权利要求
1. 一种化合物或其药学上可接受的盐或水合物，所述化合物具有以下结构式 其中Ra选自氢、CV6烷基、CV6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、ORe、N(Re)2和 SRe ；两者中择一地，或者Ra和R1或者NRe和R1与它们所连接的碳原子一起形成5元或6元脂肪族碳环或杂环；Rb选自氢、CV6烷基、Cp6卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、OR6、N (Re) 2和SR6， 两者中择一地，或者Rb和R6或者NRe和R6与它们所连接的碳原子一起形成5元或6元脂肪族碳环或5元或6元脂肪族碳环或杂环；Rci选自氢、Cp6烷基、CV6羟基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C( = 0)R%或者 Rc和Rd结合在一起形成任选含有氧原子的5元、6元或7元脂肪族环；Rd选自氢、Cp6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和C( = 0)R%或者Rd和R7与它们所连接的原子一起形成5元或6元脂肪族环；Re独立选自氢、C1^6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，或者两个R6基团与它们所连接的氮结合在一起形成5元或6元脂肪族环；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢、CV6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、OR6、 C( = 0)Re、C( = 0)0Re、0C( = 0)Re、C( = 0) N (Re)2, C ( = 0) NReSO2Re、N (Re) 2、NReC ( = 0)Re、 ReC ( = 0) N (Re) 2、CN、N02、CF3、0CF3、SRe、S0Re、S02Re、SO2N (Re)2 禾口 OSO2CF3 ； R7选自氢、CV6烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；且 η 为 0、1、2、3、4 或 5。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中所述化合物具有通用结构式(Ia) 其中Ra为C"烷基、CV4卤代烷基、C3_5环烷基、N(Re)2或0R%或者Ra和R1与它们所连接的碳原子一起形成5元或6元脂肪族碳环；Rb为CV4烷基、Ch卤代烷基、C3_5环烷基、N(IT)2或0ΙΤ，或者Rb和R6与它们所连接的碳原子一起形成5元或6元脂肪族碳环或者含有一个氮原子的5元或6元脂肪族环；Rc为CV6烷基、C3_5环烷基或Cp3羟基烷基；Rd为氢、CV4烷基或C3_5环烷基，或者Rd和R7与它们所连接的原子一起形成含有一个氮原子的5元或6元脂肪族环，或者f和Rd结合在一起形成6元或7元脂肪族环，任选含有氧原子；Re独立地为氢或CV3烷基； R1为氢或CV3烷基； R2为氢、羟基或CV3烷氧基； R3和R4独立地为氢或C"烷基； R5为氢、羟基、CV3烷氧基或卤素； R6为氢、CV3烷基、C"烷氧基或卤素； R7为氢或CV3烷基；且 η 为 0、1、2、3、4 或 5。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中所述化合物具有通用结构式(Ib)
4. 一种化合物或其药学上可接受的盐或水合物，所述化合物具有以下结构式
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中所述化合物具有通用结构式(IIa)
6.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐或水合物，其中所述化合物具有结构式
7.权利要求1的化合物，其中『为甲基、乙基、NH(CH3)、0CH3，或与R1形成5元脂肪族环，Rb为甲基、乙基、NH(CH3)、OCH3,与R6形成5元脂肪族环，或与R6形成5元含氮脂肪族环，且Rd为氢、甲基、乙基，或与R7形成5元脂肪族环。
8.权利要求1的化合物，其中R1为氢或与Ra形成5元脂肪族环，R2为氢或羟基，R3为氢，R4为氢，R5为氢或羟基，R6为氢、与Rb形成5元脂肪族环、或与Rb形成5元含氮脂肪族环，R7为氢或与Rd形成5元环，且η为2或3。
9.权利要求4的化合物，其中Rf为甲基或乙基，Rg为氢、甲基、乙基，或与Rf和R8形成 5元含氮脂肪族环，或者R8为氢；R9、R10、R11、R12、R13和俨为氢，ρ为2或3。
10.一种具有以下结构式的化合物
11.权利要求1或4的化合物，其对P53活化的EC5tl值小于约1.35 μ Μ。
12.一种化合物，其从本发明说明书中段落W238]中公开的组中选出。
13.一种治疗癌症的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1、4或10的化合物、或化合物100给予有需要的个体。
14.权利要求13的方法，其中所述癌症选自本发明说明书中段落W270]、
、
和
中公开的癌症。
15.权利要求13的方法，其中权利要求1、4或10的化合物、或化合物100与化疗药、放疗、影响微管的药物、细胞生长抑制药、TNF多肽及其混合物联合给予。
16.一种治疗炎性疾病的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1、4或10的化合物、或化合物100给予有需要的个体。
17.权利要求16的方法，其中所述炎性疾病选自本发明说明书中段落W277]中公开的疾病。
18.权利要求16的方法，其中权利要求1、4或10的化合物、或化合物100与免疫抑制药联合给予。
19.一种治疗微生物感染、原生动物感染或病毒感染的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1、4或10的化合物、或化合物100给予有需要的个体。
20.权利要求19的方法，其中所述疾病是疟疾。
21.一种治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自本发明说明书中段落W278]中公开的疾病和病症。
全文摘要
本发明公开了通用结构式(I)和(II)的化合物以及所述化合物及其盐和水合物作为治疗药的用途。可治疗的疾病和病症包括癌症、炎性疾病和病症、和免疫缺陷疾病。
文档编号A61K31/403GK102203063SQ200980140333
公开日2011年9月28日 申请日期2009年10月5日 优先权日2008年10月6日
发明者A·古科夫, A·珀马尔, C·伯克哈特, J·塔克, K·古罗瓦, L·布罗斯基, S·斯维里多夫 申请人:英丘伦有限责任公司