包含散发异味的油的可摄入组合物的制作方法

专利名称：包含散发异味的油的可摄入组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及至少包含一种可摄入的、散发异味的油(例如鱼油)的可摄入组合物，更具体而言，涉及被制造在软胶凝体或硬壳胶囊等胶囊中的此种可摄入组合物。
背景技术：
WO-A-95/24893揭示了一种疏水药物的递送系统。疏水药物的生物利用度在活体中可以得到改善，其方法是使用一种包含一种可摄入的油和一种水平相对较高的、在药学上可接受的表面活性剂成分的药物载体系统，这种成分包括一种在活体中抑制油脂脂解的亲水表面活性剂成分，以及一种实质上能够减少亲水表面活性剂成分的脂解效应的亲脂性表面活性剂成分。此处揭示的可摄入油类并不具有那种通常被认为刺鼻的气味。
EP-A-0127297揭示了装入胶囊的维生素或矿物组合物，其中，尤其显著的情况是，溶解于油的维生素的生物利用度得到了改善，其方法是在组合物中加入重量比为30％到80％(较佳方法是，35％到75％)的一种聚氧化乙烯山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80，其目的在于在胃肠道中形成一种油解维生素的微乳剂。该组合物可能进一步包括以一种醇形式出现的一种稀释剂，一种植物油或其中一种衍生物。因此，EP-A-0127297并不关注缓释类似鱼油的、散发异味的油在摄取后出现的嗳气问题。
WO98/42319揭示了本质上非水性的口服组合物，其包含一种在生物学方面具有活性的油或油溶解成分，例如油解维生素，经过使用一种HLB(疏水/亲脂平衡)值为10到18的乳化剂系统，这种成分可以在载体油中作为一中分散形式得以保持。该发明的目的与EP-A-0127297的目的类似，即通过使活性成分在服用之后在胃液中变成完全分散形式的方法来改良活性成分的生物利用度。此处揭示了鱼油类的使用，以及大量在生物学方面可能具有活性的油或油解成分的使用，但是没有提到与这种油类使用相关的嗳气问题。此处提到如何避免令人不快的味道，这一点被当作使用一种胶囊剂量形式相对于一种液态剂量形式而体现的优点。
US-A-6056971揭示了一种在胃肠道中提高相对不容易溶解于水的饮食补充物的分解性质的方法，特别是辅酶Q-10(泛醌)。该方法包括将一种非离子的表面活性剂与一种多元醇混合，以便形成一种统一的合剂，然后将其混入饮食补充物，以便形成一种非水性溶液，该溶液包含重量比约20％到90％的表面活性剂，以及重量比约2％到50％的多元醇。然后，该溶液能被包装进一种软胶凝体胶囊中。此处没有提到摄取类似鱼油的、散发异味的油类时发生的嗳气问题。
US-A-5900251揭示了一种用于治疗和控制呼吸气味和用于帮助消化的、本质上属于草药或草药萃取物的组合物，其包含被装入类似胶囊的一种可摄入递送系统的姜、甘草精、甘菊、荷兰芹种子油和葵花籽油。其中姜、甘草精和甘菊被用作较佳的草药或草药萃取消化辅助剂，而这些成分中没有一种通常被视为令人不快的气味。其中荷兰芹种子油被用作较佳的呼吸清洁成分，用来清洁呼吸中的气味，例如在胃及肠道其他部分中产生的食糜气味。葵花籽油被用作较佳的可摄入油的载体。该组合物更进一步包括一种乳化剂和一种悬浮剂。悬浮剂被用来在油载体中悬浮活性成分。典型情况下，乳化剂选自天然乳化剂、合成表面活性剂和固体粒子乳化剂。加入乳化剂的目的没有得到明确的揭示，尽管可以从第2栏第54到58行的内容中得出推论，认为该成分被用来和油载体和悬浮剂一起提供一种适当的递送手段，以便活性成分能被递送到胃或消化道低端，而不会在口腔、咽喉或食道中出现大量的释放。
GB2324457揭示了一种饮食补充物，其包含一种被用一种乳化剂乳化进水中的营养油，以便形成胶束化的小液滴。这种小液滴用一种类似植物寡糖的修正淀粉而被装入胶囊。这种修正淀粉涂层的作用在于保护油免受氧和紫外线光照射的降解。该淀粉涂层也能遮蔽油的口味、气味和质地。
WO89/02223关注的问题在于避免非氢化鱼油类口味在稳定乳胶液中(例如沙拉调味品)的降解。取得这种改善结果的方法是在食物产品中加入小量的果糖。一种油解口味遮蔽剂，例如柠檬油，也可能被包含在产品中。同样地，US4961939关注的问题在于避免形成来自包含鱼油的、油包水型或水包油型乳剂的恶臬醇和醛类，以便除去令人不快的气味和异味。
GB2349817揭示了一种软明胶胶囊，其胶囊内容加入了一种遮蔽剂，而且其胶囊壳本身也包含一种遮蔽剂。橘子油是一种遮蔽剂的例子。据说该产品能在吞咽期间改善味道，减少返回的后味觉并减少气味。
CA2293088关注的问题在于遮蔽，举例来说，在食物补充药物中的鱼油气味和味道，而不会引入一种较强的味道或气味。取得这种结果的方法是将准备遮蔽的鱼油和麝香草香精相混合。
包含类似鱼油的、散发异味的油的可摄入组合物具有特别的问题，即摄取不久后就容易出现嗳气(或回流)现象，导致摄取此种组合物的人在嘴里出现一种令人不愉快的味道，并在呼吸中出现一种非常令人不愉快的气味，而且即使当这种组合物被没有经过咀嚼地全部吞咽下去时，也会发生这种情况。

发明内容
本发明的目标之一在于提供一种经过改良的可摄入组合物，以便递送一种可摄入的、但是散发令人不快的异味的油，并减少摄取之后产生的气味。
本发明提供一种用于递送散发异味的油且能减少摄取之后产生的气味的胶囊，所述的胶囊包含一种实质上非水性的可摄入组合物，其至少包含一种可摄入的、散发异味的油，至少一种可食用的气味-掩盖成分，和至少一种可食用的表面活性剂。
本发明进一步提供在一种实质上非水性可摄入组合物中使用一种由至少一种可食用气味-掩盖成分和至少一种可食用表面活性剂组成的组合剂的方法，该组合物包含至少一种可摄入的、散发异味的油，以便减少摄取所述的至少一种可摄入的、散发异味的油之后产生的气味。
本发明也提供减少实质上非水性口服吸收组合物在摄取之后所产生的气味的方法，该组合物至少包含一种散发异味的油，其在所述的口服吸收组合物中包含至少一种可食用的气味-掩盖成分和至少一种可食用的表面活性剂。
可摄入组合物在较佳方法中是一种连续相位，是实质上非水性的系统。该组合物可能以乳胶浓缩液或糊状形式出现。
所述的至少一种可食用表面活性剂以有效数量出现，在摄取时，它的效果足以将所述的至少一种可摄入的、散发异味的油限定在胃中的乳状液中。较佳方法是，所述的至少一种可食用表面活性剂的使用范围在可摄入组合物总重量的约2％到约20％之内，较佳方法是，接近该范围的下端，举例来说，重量比约2％到约10％，约2％到约7％，或约5％到约7％。通过使用相对低水平的所述至少一种可食用表面活性剂，我们发现在摄取时，在胃中形成了一种相对粗糙的可摄入的、散发异味的油的乳胶液，这种乳胶液与所述的至少一种气味-掩盖成分相组合，能够实质上减少嗳气之后产生的味道和气味问题。在胃里形成的粗糙乳胶液将所述的至少一种可摄入的、散发异味的油限定成粗糙小液滴的形式，其表面具有表面活性剂，因此可以减少能够被释放的、散发异味的油的数量。所述的至少一种可食用气味-掩盖成分也受到限定，但是其碎片能剩余在胃的水性部分中，因此更为有效。
先前已经提到，在真正可摄入的组合物中使用脂肪、水和非常小量的表面活性剂(总组合物的约0.4％)可以通过可摄入的、散发异味的油的乳化作用来生产一种二相位合剂，以便在胶囊中使用。通过如此的一种组合物，在胃中只发生脂肪和油基体相对较慢的解离，因此导致气味释放的速度也减慢。然而，它也意味着油的消化也会变得缓慢。
依照本发明，所述的至少一种可食用表面活性剂出现在可摄入组合物中，这一点允许可摄入的、散发异味的油立刻得到分散，或当可摄入的组合物被包在一种胶囊里时，在胶囊溶解时可以立即分散。
所述的至少一种可食用表面活性剂可以从由亲水表面活性剂、亲脂表面活性剂和相关合剂组成的群体中进行选择。较佳方法是，所述的至少一种可食用表面活性剂是至少一种亲水表面活性剂和至少一种亲脂表面活性剂的一种合剂。
所述的至少一种亲水表面活性剂和所述的至少一种亲脂表面活性剂的重量比处于约1∶1.5到约1∶2.5的范围中，通常在约1∶2.1到约1∶1.7的范围中。
适当的亲水表面活性剂包括，但是不限于，具有C10到C18的脂肪酸的聚氧化乙烯甘油脂。较佳方法是，所述的至少一种亲水表面活性剂从由聚氧化乙烯山梨醇单油酸盐，聚氧化乙烯氢化蓖麻油和相关的组合所组成的群体中进行选择。更具体而言，所述的至少一种亲水表面活性剂可能从注册商标为聚山梨醇酯80BPC的聚氧化乙烯山梨醇单油酸盐，聚氧化乙烯(40)氢化蓖麻油类(例如注册商标为CremophorRH40的商业产品)，以及相关组合所组成的群体中进行选择。
适当的亲脂表面活性剂包括，但不限于，具有C5到C10脂肪酸的甘油脂。举例来说，所述的至少一种亲脂表面活性剂可以从由山梨醇单油酸盐，甘油基单辛酸盐，甘油基双辛酸盐，甘油基单癸酸盐，甘油基双癸酸盐和其中任何两个或多个成分组合所组成的群体中进行选择。更具体而言，所述的至少一种亲脂表面活性剂可以从注册商标为Imwitor 988的商业制备产品，注册商标为Imwitor 742的商业制备产品，注册商标为Capmul MCM的商业制备产品，和其中任何两个或多个成分的组合而组成的群体中进行选择。
所述的至少一种可摄入的、散发异味的油可以从由鱼油，散发异味的植物油，其他在摄取该组合物的人的呼吸中产生令人不快的气味的可摄入的油类，以及其中任何两个或多个成分的组合所组成的群体中进行选择。这些油类的例子包括鱼肝油、鲨鱼肝油、大比目鱼肝油、来自多个鱼种的鱼油，以及鱼油浓缩液(例如以注册商标EPAX供应的产品)。
所述的至少一种可摄入的、散发异味的油的数量以组合物总重量为基础的重量比可能在约75％到约98％之间，较佳方法是在约85％到约98％之间。然而，所述至少一种可摄入的、散发异味的油的所述数量可能非常低(例如，低到30％)，举例来说，在复合维生素剂或其他包含相对高水平的无机盐及其他的非油类物质的补充剂中。
合适的可食用气味遮蔽成分包括，但是不限于，气味-掩盖油类。举例来说，所述的至少一种气味遮蔽成分可以从荷兰芹种子油，蜜蜂花、柠檬草油、茴香、薄荷油、薄荷醇和其中任何两个或多个成分的组合组成的群体中进行选择。
所述的至少一种可食用气味-掩盖成分的用量效力应足以至少部分地遮蔽所述的至少一种可摄入的、散发异味的油的气味。根据所用的气味-掩盖成分的性质和散发异味的油的性质，气味-掩盖成分的用量基于所述的至少一种可摄入的、散发异味的油的总重量的重量比可能在约0.01％到约5％之间。
本发明的可摄入组合物可以通过在室温下简单地混合各种成分而制备。然而，当表面活性剂是一种亲脂和亲水表面活性剂的混合物时，正常情况下，亲脂表面活性剂将首先加入，而且在添加亲水表面活性剂之前应使混合物得到均质化处理。
可摄入组合物可以被封装在软胶凝体或硬壳胶囊中。软胶凝体封包方法的揭示见Lachman & Leibennann发表的第二版《工业药房理论与实务》中，伦敦Henry Kimpton出版社出版。硬壳胶囊填充液体的封包方法的揭示见《硬壳胶囊——发展和技术》，K.Ridgeway编，药学出版社出版，1987。在此引用该专利揭示，以作参考。
具体实施例方式
在下列各项例子中，本发明将得到进一步的详细描述实施例1按照下列各项重量比混合下列各项成分，以制定一种可摄入组合物-1.22荷兰芹种子油(气味遮蔽成分)25.0山梨醇单油酸盐BP(亲脂表面活性剂)12.2聚山梨醇酯80BP(亲水表面活性剂)0.02胆钙化醇D3C(油性)BP/EP(维生素D)0.26DL阿尔发生育酚醋酸盐USP(维生素E)1.02合成维生素A浓缩剂BP/EP，1M iu/g480 鳕鱼肝油(海洋黄金CLO PC0224)使用标准软胶凝体胶囊制造技术，上述组合物被装入用明胶基形成的明胶胶囊，其包含下列各项成分200甘油BP/EP/USP366纯水BP/EP/USP434明胶，150Bloom EP每个胶囊包含了520毫克可摄入组合物。
实施例2重复实施例1以便制备每个包含1040毫克可摄入组合物的胶囊，使用实施例1和2的胶囊进行下列各项试验1.一种实施例2的胶囊(选择1040mg尺寸以便可能产生最大的效果)给受检者咽下，该受检者报告在摄取2小时内没有嗳气发生。相比而言，相同的受检者报告，没有表面活性剂和荷兰芹系统的胶囊在10-15分钟内会产生嗳气。
2.受检者咀嚼实施例1的一种胶囊，使它在嘴中破裂。受检者报告，在感觉到荷兰芹种子油之前，先感觉到一种轻微的、类似鱼的味道，但这是唯一可以注意到的鱼类味道。甚至是在5分钟以后，受检者报告没有明显的残余鱼类味道。
对比而言，如果受检者咀嚼包含鱼油的传统胶囊使它在嘴中破裂，其没有任何表面活性剂或气味-掩盖成分，味道极其令人反感，以至于一些受检者发生恶心反应，且大部分人报告，味道将持续10分钟或更长的时间。
3.实施例2的一种胶囊的内容被挤进大约包含15ml自来水的小瓶子之内，然后加盖。一种单一的倒置形成了一种粗糙的乳胶液，但在闻小瓶子的内容时，没有发现鱼的气味，只有气味-掩盖原料，荷兰芹种子油的气味。乳胶液小液滴经过一段时间确实会合并，但是不象油类填充的胶囊那样形成完全的分层。甚至在数个小时之后，小瓶子里也没有出现气味。
实施例3(复合维生素制备)通过混合下表所列的成分制备一种可摄入组合物。该表同时给出重量比和百分比。除非另有说明，否则个别成分具有与上文实施例1所列的相同的来源及/或等级。


使用标准软胶凝体胶囊制造技术，上述组合物被填充进非明胶胶囊之内，该胶囊按照下列各项成分所指示的相对比例制造182.6 甘油BP/EP/USP500 纯水BP/EP/USP234.6 修正淀粉75.9角叉菜素6.9 二磷酸钠1.04赤色氧化铁浆E1724.96黑色氧化铁浆E172一位测试受检者只报告了二次轻微嗳气，一次发生在单一胶囊摄取15分钟后，第二次出现在大约15分钟之后。
实施例4到13通过混合下表所列的成分制备一种可摄入组合物。不用将组合物包装进胶囊之内。
通过测试受检者摄取一定重量(给定毫克/胶囊等同机量)的、以所述混合形式出现的组合物(即油或浆状物)来进行测试。
实施例4

生产的混合物是一种浆状物。测试受检者报告可辨别出鱼油，而且此组合物有一种令人不快的味道。
实施例5


生产的混合物是一种浆状物。如同实施例4的情形一样，测试受检者报告可辨别出鱼油，而且此组合物有一种令人不快的味道。
实施例6


生产的混合物是一种浆状物。测试受检者报告几乎无法辨别出鱼油，而且该气味被更强烈的荷兰芹种子油味所掩盖。
实施例7

生产的混合物是一种浆状物。测试受检者报告没有辨别出鱼油，但是荷兰芹种子油味比实施例6的味道更强烈。
实施例8

生产的混合物是单一连续非水性相位。测试受检者报告口腔中能辨别出少量鱼油味道。
实施例9

生产的混合物是单一连续非水性相位。测试受检者报告口腔中能辨别出鱼油味道。
实施例10和11


|生产的混合物是浆状物。测试受检者报告能辨别出鱼油味道(实施例10)，但是水平远远低于不使用山梨聚糖单油酸盐和聚山梨醇酯的对比实施例。薄荷味不显著。加倍薄荷油的水平(实施例11)能显著地改良味道，而且薄荷味开始使鱼油味道在口腔中淡化。
实施例12

生产的混合物是浆状物。测试受检者报告几乎不能辨别出鱼油味道，而且虽然不是特别地令人愉快的，也不确认鱼油是引发味道的因素。
实施例13


生产的混合物是浆状物。测试受检者报告混合物用一种含白垩的薄荷味道，没有辨别出鱼的味道。
权利要求
1.一种用来递送散发异味的油、且减少摄取之后的气味的胶囊，所述的胶囊包含一种实质上非水性的可摄入组合物，其包含至少一种可摄入的、散发异味的油，至少一种可食用气味-掩盖成分和至少一种可食用的表面活性剂。
2.根据权利要求1所述的胶囊，其中所述的可摄入组合物是连续相位。
3.根据权利要求1所述的胶囊，其中所述的可摄入组合物是浆状物。
4.根据上述任一权利要求所述的胶囊，其中所述的至少一种表面活性剂的用量范围在可摄入组合物总重量的约2％到约20％之间。
5.根据上述任一权利要求所述的胶囊，其中所述的至少一种表面活性剂的用量范围在可摄入组合物总重量的约2％到约10％之间。
6.根据上述任一权利要求所述的胶囊，其中所述的至少一种表面活性剂的用量范围在可摄入组合物总重量的约2％到约7％之间。
7.根据上述任一权利要求所述的胶囊，其中所述的至少一种表面活性剂的用量范围在可摄入组合物总重量的约5％到约7％之间。
8.根据上述任一权利要求所述的胶囊，其中所述的至少一种可食用气味-掩盖成分包括至少一种气味-掩盖油。
9.根据上述任一权利要求所述的胶囊，其中所述的至少一种气味-掩盖成分选自荷兰芹种子油、香蜂草、柠檬草油、茴香油、薄荷油、薄荷醇和其中任何两个或多个成分的组合中进行选择。
10.根据上述任一权利要求所述的胶囊，其中所述的至少一种可食用气味-掩盖成分的用量范围在可摄入的、散发异味的油的总重量的约0.01％到约5％之间。
11.根据上述任一权利要求所述的胶囊，其中所述的至少一种可食用表面活性剂选自亲水表面活性剂、亲脂表面活性剂和它们的混合剂。
12.根据权利要求11所述的胶囊，其中如使用亲水表面活性剂，则选自至少一种包含C10到C18脂肪酸的聚氧化乙烯甘油脂和聚氧化乙烯氢化蓖麻油及其组合的群体。
13.根据权利要求11所述的胶囊，其中如使用亲脂表面活性剂，则从一种或多种具备C5到C10脂肪酸的甘油酯中进行选择。
14.根据权利要求11到13任一项所述的胶囊，其中所述的至少一种表面活性剂是至少一种亲水表面活性剂和至少一种亲脂表面活性剂的混合物。
15.根据权利要求14所述的胶囊，其中所述的至少一种亲水表面活性剂与所述的至少一种亲脂表面活性剂的重量比例在约1∶1.5到约1∶2.5的范围中。
16.根据权利要求15所述的胶囊，其中所述的至少一种亲水表面活性剂与所述的至少一种亲脂表面活性剂的重量比例在约1∶1.7到约1∶2.1的范围中。
17.根据上述任一权利要求所述的胶囊，其中所述的至少一种可摄入的、散发异味的油的用量范围在可摄入组合物总重量的约75％到约98％之间。
18.根据上述任一权利要求所述的胶囊，其中所述的至少一种可摄入的、散发异味的油的用量范围在可摄入组合物总重量的约85％到约98％之间。
19.根据上述任一权利要求所述的胶囊，其中所述的至少一种可摄入的、散发异味的油选自一种鱼油和不同鱼油的混合物。
20.在实质上非水性的、包含至少一种可摄入的、散发异味的油的可摄入组合物中使用至少一种可食用气味-掩盖成分和至少一种可食用表面活性剂的组合，用以减少所述的至少一种散发异味的油在摄取之后产生的气味。
21.一种减少实质上非水性的、包含至少一种散发异味的油的口服可摄入组合物在摄取之后产生的气味的方法，包括在所述的口服可摄入组合物中包括至少一种可食用气味-掩盖成分和至少一种可食用表面活性剂。
全文摘要
包装在一种软胶凝体或硬壳胶囊中的一种可摄入组合物，其包括一种类似鱼油的、可摄入的、散发异味的油，这种油能引起正在服用胶囊的人发生呼吸上的回流或嗳气等气味问题。减轻这种问题的方法是在可摄入组合物中至少包括一种表面活性剂，较佳方法是，使用重量比约为2％到约20％、且至少包含一种可食用的气味－掩盖成分，例如荷兰芹种子油、香蜂草、柠檬草油、茴香、薄荷油及薄荷醇。
文档编号A23L1/00GK1503633SQ02806753
公开日2004年6月9日 申请日期2002年1月16日 优先权日2001年1月17日
发明者D·罗, K·R·加尼特, D 罗, 加尼特 申请人:谢勒技术公司