用于治疗癌症的组合物和方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年5月14日提交的美国临时专利申请no.62/847,570的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本发明提供了用于治疗癌症的方法。
背景技术：
4.癌细胞代谢与正常细胞的代谢显著不同。例如，癌细胞表现出提高的葡萄糖代谢和在线粒体氧化代谢方面的变化。
5.存在对利用癌细胞的代谢来增强疾病治疗的另外的方法的需求。
技术实现要素：
6.本公开内容提供了通过提高对癌细胞的氧化应激来治疗癌症的方法。
7.特别地，本公开内容涉及在对象中治疗癌症的方法，其包括降低对象的糖原储存；以及向对象施用有效量的酪氨酸衍生物。
8.本公开内容还涉及在对象中治疗癌症的方法，其包括确定所述对象在坚持实现糖原储存降低的饮食，以及向所述对象施用包含有效量的酪氨酸衍生物的癌症治疗。
具体实施方式
9.通过参考形成本公开内容的一部分的以下详细描述，可更容易地理解本主题。应理解，本发明不限于本文中所述和/或示出的特定产品、方法、条件或参数，并且本文中使用的术语仅用于通过实例来描述一些特定实施方案的目的，并非旨在对所要求保护的发明进行限制。
10.除非本文中另有定义，否则结合本技术使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
11.除非另有说明，否则上文和本公开内容通篇中使用的以下术语和缩写应理解为具有以下含义。
12.除非上下文中另有明确说明，否则在本公开内容中没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种，并且对特定数值的提及包括至少所述特定值。因此，例如，提及“化合物”是指一个或更多个这样的化合物和本领域技术人员已知的其等同物等。本文中使用的术语“多个”意指多于一个。当表达值的范围时，另一个实施方案包括从一个特定值和/或至另一个特定值。类似地，当通过使用在前的“约”将值表示为近似值时，应理解特定值形成另一个实施方案。所有范围都包括端值且是可组合的。
13.本文中使用的术语“组分”、“组合物”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药品”、“药
理学活性剂”、“活性剂”、“治疗剂”、“疗法”、“治疗”或“药物”在本文中可互换使用，是指当向对象(人或动物)施用时通过局部和/或全身作用诱导期望的药理学和/或生理学效果的化合物或物质的组合物。
14.本文中使用的术语“治疗”或“疗法”(及其不同形式)包括预防性(例如，预防)、治愈性或姑息性治疗。本文中使用的术语“治疗”包括减轻或降低病症、疾病或障碍的至少一种不利或负面的作用或症状。这种病症、疾病或障碍可以是癌症。
15.本公开内容的方法包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸衍生物或其可药用盐。以上和整个公开内容中所采用的术语“有效量”是指在剂量和必要的持续时间下有效地实现关于相关障碍、病症或副作用的治疗的期望结果的量。应当理解，本发明组分的有效量会随患者而不同，不仅与所选的特定化合物、组分或组合物，施用途径以及组分在个体中引起期望结果的能力有关，还与例如以下因素有关：待缓解的病症的严重程度或疾病状态，个体的激素水平、年龄、性别、体重，患者当时的状态以及治疗中的病理性状况的严重程度、同时使用的药物或特殊饮食，然后是特定患者以及本领域技术人员会意识到的其他因素，恰当的剂量由主治医师判断。可调整剂量方案以提供改进的治疗响应。有效量也是其中组分的治疗有益作用胜过任何毒性或有害作用的量。
[0016]“可药用”是指在合理的医学判断范围内适合于与人和动物的组织相接触而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其他问题并发症，与合理的收益/风险比匹配的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0017]
在本发明内，所公开的化合物可以以可药用盐的形式制备。“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐来修饰。可药用盐的一些实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱式盐或有机盐；等。可药用盐包括例如由无毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒性盐或季铵盐。例如，这样的常规无毒性盐包括来自于无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些；以及由有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸(sulfanilic acid)、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸(isethionic acid)等)制备的盐。通过本领域中已知的方法来制备这些生理学上可接受的盐，例如通过将游离的胺碱溶解在醇水溶液中的过量酸中，或者通过用碱金属碱(例如氢氧化物)或胺中和游离羧酸。
[0018]
本文中所述的化合物可以以替代形式制备。例如，许多含氨基化合物可以作为酸加成盐使用或制备。这样的盐通常改善了化合物的分离和处理特性。例如，取决于试剂、反应条件等，如本文中所述的化合物可用作或制备成例如其盐酸盐或甲苯磺酸盐。同构的结晶形式、所有手性和外消旋形式、n-氧化物、水合物、溶剂合物和酸式盐的水合物也被考虑在本发明的范围之内。
[0019]
本发明的某些酸性或碱性化合物可作为两性离子存在。化合物的所有形式(包括游离酸、游离碱和两性离子)被考虑在本发明的范围之内。本领域中公知，含有氨基和羧基二者的化合物经常与其两性离子形式平衡存在。因此，含有例如氨基和羧基二者的任何本文中所述化合物也包括提及其相应的两性离子。
[0020]
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但在原子或基团的空间排列方面不同
的化合物。术语“对映体”是指互为镜像的不可重叠的立体异构体。
[0021]
术语“施用”意指直接施用本发明的化合物或组合物，或者施用将在体内形成等量的活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。术语“对象”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指向其提供用根据本发明的药物组合物进行治疗(包括预防性治疗)的动物(例如人)。本文中使用的术语“对象”是指人和非人动物。术语“非人动物”和“非人哺乳动物”在本文中可互换使用并且包括所有脊椎动物，例如哺乳动物，例如非人灵长类动物(特别是高级灵长类动物)、绵羊、犬、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔、牛、马；以及非哺乳动物，例如爬行动物、两栖动物、鸡和火鸡。
[0022]
本文中使用的术语“抑制剂”包括抑制蛋白质、多肽或酶的表达或活性(但不一定意味着完全抑制表达和/或活性)的化合物。更确切地，抑制包括抑制蛋白质、多肽或酶的表达和/或活性至足以产生期望效果的程度和时间。
[0023]
本文中使用的术语“促进剂”包括促进蛋白质、多肽或酶的表达或活性(但不一定意味着完全促进表达和/或活性)的化合物。更确切地，促进包括促进蛋白质、多肽或酶的表达和/或活性至足以产生期望效果的程度和时间。
[0024]
在一些方面中，本公开内容涉及在对象中治疗癌症的方法，其包括降低对象的糖原储存；以及向对象施用有效量的酪氨酸衍生物。
[0025]
糖原是储存在多种组织中，特别是在肝和骨骼肌中的葡萄糖聚合物。本文中使用的术语“糖原储存”是指储存在细胞内的糖原。在一些方面中，患者的糖原储存可通过测量患者肝组织中的糖原储存来测量。在另一些方面中，患者的糖原储存可通过测量患者肌组织中的糖原储存来测量。
[0026]
对象组织中的糖原储存可通过本领域已知的方法来测量。参见，例如，zios and harris，glycogen metabolism has a key role in the cancer microenvironment and provides new targets for cancer therapy，j mol med(2016)94：137-154at 145(用于评估糖原储存的方法)。
[0027]
本公开内容的方法包括降低对象的糖原储存。在本公开内容的这一个方面中，“降低”(或其变化形式)是指相对于基线状态在数量上降低储存在患者细胞中的糖原的量。基线状态是在开始进行本公开内容的方法时患者细胞中的糖原水平。在本公开内容的方法的一些实施方案中，患者细胞中糖原储存的降低可通过显示患者肝组织中糖原储存的降低来表明。在本公开内容的方法的另一些实施方案中，患者细胞中糖原储存的降低可通过显示患者肌组织中糖原储存的降低来表明。
[0028]
在本公开内容的方法中，糖原储存可使用已知实现糖原降低的任何方法来降低。已知实现糖原储存降低的方法的一些实例包括坚持生酮饮食、坚持低碳水化合物饮食、坚持限制卡路里的饮食和坚持禁食期。
[0029]
在一些实施方案中，对象糖原储存的降低通过对象坚持生酮饮食来实现。本文中使用的“生酮饮食”是指由重量比为3∶1至4∶1的脂肪与蛋白质加碳水化合物组成的饮食。该重量比解释为约90％来自脂肪、约8％来自蛋白质和约2％来自碳水化合物的卡路里组成。
[0030]
在另一些实施方案中，对象糖原储存的降低通过对象坚持低碳水化合物饮食来实现。美国农业部(united states department of agriculture)推荐具有45至65％来自碳水化合物、20至35％来自脂肪并且10至15％来自蛋白质的卡路里组成的饮食。本文中使用
的术语“低碳水化合物饮食”是指其中少于45％的卡路里来自碳水化合物的任何饮食。因此，在一些实施方案中，低碳水化合物饮食是其中少于45％的卡路里来自碳水化合物的饮食。
[0031]
在一些实施方案中，低碳水化合物饮食是其中少于40％的卡路里来自碳水化合物的饮食。在另一些实施方案中，低碳水化合物饮食是其中少于35％的卡路里来自碳水化合物的饮食。在另一些实施方案中，低碳水化合物饮食是其中少于30％的卡路里来自碳水化合物的饮食。在另一些实施方案中，低碳水化合物饮食是其中少于25％的卡路里来自碳水化合物的饮食。在另一些实施方案中，低碳水化合物饮食是其中少于20％的卡路里来自碳水化合物的饮食。在另一些实施方案中，低碳水化合物饮食是其中少于15％的卡路里来自碳水化合物的饮食。在另一些实施方案中，低碳水化合物饮食是其中少于10％的卡路里来自碳水化合物的饮食。在另一些实施方案中，低碳水化合物饮食是其中少于5％的卡路里来自碳水化合物的饮食。
[0032]
低碳水化合物饮食的一个实例是atkins其由约64％来自脂肪、32％来自蛋白质和4％来自碳水化合物的卡路里组成来组成。
[0033]
在另一些实施方案中，对象糖原储存的降低通过对象坚持限制卡路里的饮食来实现。本文中使用的术语“限制卡路里的饮食”是指其中对象的每日卡路里摄入为1000卡路里或更少的饮食。因此，在一些实施方案中，限制卡路里的饮食导致每日卡路里摄入为1000卡路里或更少。
[0034]
在另一些实施方案中，限制卡路里的饮食导致每日卡路里摄入为约900卡路里或更少。在另一些实施方案中，限制卡路里的饮食导致每日卡路里摄入为约800卡路里或更少。在又一些实施方案中，限制卡路里的饮食导致每日卡路里摄入为约700卡路里或更少。在又一些实施方案中，限制卡路里的饮食导致每日卡路里摄入为约600卡路里或更少。在又一些实施方案中，限制卡路里的饮食导致每日卡路里摄入为约500卡路里或更少。
[0035]
在一些实施方案中，对象糖原储存的降低是通过对象坚持持续至少8小时的禁食期来实现的。本文中使用的术语“禁食”是指不摄入具有卡路里含量的食物或具有卡路里含量的饮料。在一些实施方案中，禁食期将持续至少8小时。在另一些实施方案中，禁食期持续至少10小时。在又一些实施方案中，禁食期持续至少12小时。在又一些实施方案中，禁食期持续至少15小时。在又一些实施方案中，禁食期持续至少18小时。在又一些实施方案中，禁食期持续至少20小时。在又一些实施方案中，禁食期持续至少22小时。在又一些实施方案中，禁食期持续至少24小时。
[0036]
在一些实施方案中，对象的糖原储存降低了至少10％。在另一些实施方案中，对象的糖原储存降低了至少20％。在另一些实施方案中，对象的糖原储存降低了至少30％。在另一些实施方案中，对象的糖原储存降低了至少40％。在另一些实施方案中，对象的糖原储存降低了至少50％。在另一些实施方案中，对象的糖原储存降低了至少60％。在另一些实施方案中，对象的糖原储存降低了至少70％。在另一些实施方案中，对象的糖原储存降低了至少80％。在另一些实施方案中，对象的糖原储存降低了至少90％。在又一些实施方案中，对象的糖原储存降低了超过90％。
[0037]
在一些方面中，对象的糖原储存在向对象施用有效量的酪氨酸衍生物的同时降低。
[0038]
在另一些方面中，对象糖原储存的降低在施用酪氨酸衍生物之前持续一段时期。在一些实施方案中，该降低在施用酪氨酸衍生物之前持续至少8小时的时期。在另一些实施方案中，该降低在施用酪氨酸衍生物之前持续至少24小时的时期。例如，该降低可在施用酪氨酸衍生物之前持续8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时的时期。在另一些实施方案中，该降低在施用酪氨酸衍生物之前持续至少一周的时期。在另一些实施方案中，该降低在施用酪氨酸衍生物之前持续至少两周的时期。在另一些实施方案中，该降低在施用酪氨酸衍生物之前持续至少三周的时期。
[0039]
在一些方面中，本公开内容涉及在对象中治疗癌症的方法，其包括确定该对象在坚持实现糖原储存降低的饮食，以及向该对象施用包含有效量的酪氨酸衍生物的癌症治疗。在一些实施方案中，实现糖原储存降低的饮食是如前所述的生酮饮食、低碳水化合物饮食、限制卡路里的饮食或禁食期。在一些实施方案中，确定对象是否在坚持实现糖原储存降低的饮食包括查看对象保持的饮食日记。在一些实施方案中，确定对象是否在坚持实现糖原储存降低的饮食包括施用询问对象在一段特定时期内所摄取的物质的仪器。在又一些实施方案中，确定对象是否在坚持实现糖原储存降低的饮食包括评估如前所述的对象细胞内的糖原水平，并将该水平与在较早时间点确定的对象细胞内的糖原水平进行比较。
[0040]
根据本公开内容的方法的酪氨酸衍生物的施用可通过多种途径进行，包括经口、经鼻、皮下、静脉内、肌内、经皮、经阴道、经直肠或以其任意组合。
[0041]
在某些实施方案中，酪氨酸衍生物可以能够以不同的异构体形式包括立体异构体和对映体存在。酪氨酸衍生物可例如以l型或d型二者存在。酪氨酸衍生物也可例如以外消旋形式存在。一些代表性的酪氨酸衍生物包括以下中的一种或更多种：甲基(2r)-2-氨基-3-(2-氯-4羟基苯基)丙酸盐、d-酪氨酸乙基酯盐酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸盐、h-d-酪氨酸(tbu)-烯丙酯盐酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)丙酸盐、二乙基2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸盐、h-dl-酪氨酸甲基酯盐酸盐、h-3，5-二碘-酪氨酸甲基酯盐酸盐、h-d-3，5-二碘-酪氨酸甲基酯盐酸盐、h-d-酪氨酸甲基酯盐酸盐、d-酪氨酸甲基酯盐酸盐、d-酪氨酸-甲基酯盐酸盐、甲基d-酪氨酸盐酸盐、h-d-酪氨酸甲基酯
·
盐酸盐、d-酪氨酸甲基酯盐酸盐、h-d-酪氨酸甲基酯-盐酸盐、(2r)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸、(2r)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)甲基酯盐酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸盐酸盐、甲基(2r)-2-氮烷基-3-(4-羟基苯基)丙酸盐酸盐、3-氯-l-酪氨酸、3-硝基-l-酪氨酸、3-硝基-l-酪氨酸乙基酯盐酸盐、dl-间-酪氨酸、dl-邻-酪氨酸、boc-酪氨酸(3，5-i2)-osu、fmoc-酪氨酸(3-no2)-oh、α-甲基-l-酪氨酸、α-甲基-d-酪氨酸、α-甲基-dl-酪氨酸、和α-甲基-dl-酪氨酸的c1至c
12
烷基酯盐，例如α-甲基-dl-酪氨酸甲基酯盐酸盐。在本发明的某些实施方案中，酪氨酸衍生物是α-甲基-l-酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是α-甲基-d-酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是外消旋形式的α-甲基-dl-酪氨酸。
[0042]
酪氨酸衍生物可在由施用酪氨酸衍生物的五至七天和不施用酪氨酸衍生物的一至两天组成的周期期间施用。酪氨酸衍生物可在至少六个所述周期的疗程中施用。在本发明的一个合适的实施方案中，酪氨酸衍生物每天施用。在本发明的另一个合适的实施方案中，酪氨酸衍生物每天施用多次。在一些实施方案中，酪氨酸衍生物每天施用三次。
[0043]
在一些方面中，每天施用约10至2000mg的酪氨酸衍生物(例如，α-甲基-dl-酪氨酸)，优选地，每天施用100至1200mg的酪氨酸衍生物，最优选地，每天施用300至900mg的酪氨酸衍生物(例如，α-甲基-dl-酪氨酸)。酪氨酸衍生物(例如，α-甲基-dl-酪氨酸)优选经口施用。日剂量可作为单剂量施用或以基本相等的分开的剂量在一天之中施用。特别优选酪氨酸衍生物(例如，α-甲基-dl-酪氨酸)的三个、基本相等的日剂量。
[0044]
在一些实施方案中，酪氨酸衍生物以基本相等的、分开的剂量施用。
[0045]
本公开内容的优选方面涉及通过向患者施用有效量的α-甲基-dl-酪氨酸来在患者中治疗癌症的方法。
[0046]
在本发明方法的一些实施方案中，酪氨酸衍生物与其他药物组合施用于患者。如本文中使用的，组合施用药物不意味着任何特定的给药方案，而是意味着两种药物同时存在于患者体内或患者身体上。因此，组合施用的药物可同时施用，或可顺序施用(例如，在一天中的不同时间)。
[0047]
在一些实施方案中，酪氨酸衍生物与细胞色素p450 3a4促进剂组合施用。“细胞色素p450 3a4”(其可缩写为“cpy 3a4”)是细胞色素p450超家族酶的成员，并且是参与体内外源物(xenobiotics)的代谢的混合功能氧化酶。代表性的cpy 3a4促进剂是5，5-二苯基乙内酰脲(商业上以例如dilantin销售)、丙戊酸和卡马西平(carbamazepine)，它们被认为诱导cpy 3a4酶的表达。在一些实施方案中，cpy 3a4促进剂是5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平。
[0048]
因此，在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸衍生物和cpy 3a4促进剂。在一些实施方案中，酪氨酸衍生物是α-甲基-dl-酪氨酸并且cpy 3a4促进剂是5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平。
[0049]
在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物与黑素、甲氧沙林、美拉诺坦ii(melanotan ii)或其组合来组合施用。因此，在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸衍生物和黑素、甲氧沙林、美拉诺坦ii或其组合。在一些实施方案中，α-甲基-dl-酪氨酸与黑素、甲氧沙林、美拉诺坦ii或其组合来组合施用。
[0050]
在另一些实施方案中，本公开内容提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸衍生物、cpy 3a4促进剂、和黑素、甲氧沙林、美拉诺坦ii或其组合。因此，在一些实施方案中，α-甲基-dl-酪氨酸与5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平以及黑素、甲氧沙林、美拉诺坦ii或其组合来组合施用。
[0051]
在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物与抑制pi3k/mtor信号传导途径的化合物组合施用。pi3k/mtor途径的激活以提供具有生长优势、转移能力、血管生成和药物抗性的癌细胞的方式导致对细胞生长和存活的控制。使pi3k/mtor信号传导失活的化合物的一些实例包括亮氨酸氨肽酶抑制剂(替代地称为亮氨酰氨肽酶抑制剂)、雷帕霉素(rapamycin)、替西罗莫司(temsirolimus)(cci-779)、依维莫司(everolimus)(rad001)和地磷莫司
(ridaforolimus)(ap-23573)。
[0052]
在一些实施方案中，抑制pi3k/mtor信号传导途径的化合物是亮氨酸氨肽酶抑制剂。亮氨酸氨肽酶是优先催化在肽和/或蛋白质n端的亮氨酸残基水解的酶。一些代表性的亮氨酸氨肽酶抑制剂是n-[(2s，3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-l-亮氨酸和雷帕霉素。
[0053]
因此，在一些实施方案中，α-甲基-dl-酪氨酸与抑制pi3k/mtor信号传导途径的化合物组合施用。
[0054]
在另一些实施方案中，甲基-dl-酪氨酸与亮氨酸氨肽酶抑制剂、雷帕霉素、替西罗莫司、依维莫司或地磷莫司组合施用。
[0055]
在一些实施方案中，α-甲基-dl-酪氨酸与n-[(2s，3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-l-亮氨酸或雷帕霉素组合施用。在一些实施方案中，α-甲基-dl-酪氨酸与n-[(2s，3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-l-亮氨酸组合施用。在另一些实施方案中，α-甲基-dl-酪氨酸与雷帕霉素组合施用。
[0056]
在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸衍生物、cpy 3a4促进剂、黑素、甲氧沙林、美拉诺坦ii或其组合；和抑制pi3k/mtor信号传导途径的化合物。
[0057]
因此，在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸衍生物、cpy 3a4促进剂、黑素、甲氧沙林、美拉诺坦ii或其组合；和n-[(2s，3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-l-亮氨酸或雷帕霉素。
[0058]
在一些实施方案中，本公开内容提供了治疗癌症的方法，其包括向有此需要的对象施用有效量的α-甲基-dl-酪氨酸；5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平；黑素、甲氧沙林、美拉诺坦ii或其组合；和n-[(2s，3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-l-亮氨酸或雷帕霉素。
[0059]
在一些实施方案中，本公开内容的方法任选地包括施用生长激素抑制剂。生长激素(例如如胰腺生长激素(pancreatic growth hormone))诱导细胞复制。一些代表性的生长激素抑制剂是奥曲肽、生长抑素和司格列肽(seglitide)。
[0060]
在一些实施方案中，本公开内容的方法任选地包括施用d-亮氨酸。d-亮氨酸是天然存在的l-亮氨酸的立体异构体，l-亮氨酸是并入到多肽和蛋白质中的亮氨酸形式。d-亮氨酸不能并入到多肽和/或蛋白质中。与亮氨酸氨肽酶抑制剂一起，d-亮氨酸被认为产生模拟亮氨酸短缺的生理环境。因此，d-亮氨酸的存在允许在药物组合物中使用较低剂量的亮氨酸氨肽酶抑制剂。
[0061]
在一些实施方案中，该方法包括同时(simultaneous)或至少同时期(contemporaneous)施用以下中的至少两种：(1)酪氨酸衍生物，(2)黑素或黑素促进剂，(3)cpy 3a4促进剂，和(4)抑制pi3k/mtor信号传导途径的化合物。在另一些实施方案中，该方法包括同时或至少同时期施用以下中的至少两种：(1)酪氨酸衍生物，(2)黑素或黑素促进剂，(3)cpy 3a4促进剂，和(4)亮氨酸氨肽酶抑制剂。在另一些实施方案中，该方法包括同时或至少同时期施用以下中的至少三种：(1)酪氨酸衍生物，(2)黑素或黑素促进剂，(3)cpy 3a4促进剂，和(4)亮氨酸氨肽酶抑制剂。在另一些实施方案中，该方法包括同时或至少同时期施用以下中的每一种：(1)酪氨酸衍生物，(2)黑素或黑素促进剂，(3)cpy 3a4促进剂，和
(4)亮氨酸氨肽酶抑制剂。
[0062]
期望数量的抑制剂和促进剂可以以单一剂型或任何数量的期望剂型(包括单独的剂型)提供。一些代表性的剂型包括片剂、胶囊剂、囊片剂、无菌水性或有机溶液剂、可重构的散剂、酏剂、液体剂、胶体或其他类型的混悬剂、乳剂、珠剂、珠粒剂(beadlet)、颗粒剂、微粒剂、纳米颗粒剂、及其组合。当然，施用的组合物的量将取决于所治疗对象、对象的重量、所治疗病症的严重程度、施用方式以及处方医师的判断。
[0063]
黑素、促进剂和/或抑制剂的施用可通过多种途径进行，包括经口、经鼻、皮下、静脉内、肌内、经皮、经阴道、经直肠、或以其任意组合。经皮施用可使用例如油酸、1-甲基-2-吡咯烷酮或十二烷基壬氧基乙二醇单醚进行。
[0064]
黑素、促进剂和/或抑制剂可在由施用黑素、促进剂和/或抑制剂的五至七天和不施用黑素、促进剂和/或抑制剂的一至两天组成的周期期间施用。黑素、促进剂和/或抑制剂可在至少六个所述周期的疗程中施用。可期望在两餐之间约两小时施用这些组分以促进摄取。
[0065]
在本发明的某些实施方案中，药物组合物或组合治疗可每周5天向人患者施用，持续6周的时期，产生30个治疗日的一个周期。根据6周或一个治疗周期之后的结局，可施用药物组合物或组合治疗的另外周期。
[0066]
在一些实施方案中，对象施用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量。
[0067]
在一些实施方案中，对象施用300mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量。
[0068]
在该方法的一些实施方案中，经口施用60mg的酪氨酸衍生物，并且皮下施用0.25ml的2mg/ml酪氨酸衍生物混悬剂。
[0069]
在另一些实施方案中，经口施用10mg甲氧沙林，并且皮下施用0.25ml的1mg/ml甲氧沙林混悬剂。
[0070]
在另一些实施方案中，经口施用30mg的5，5-二苯基乙内酰脲。cpy3a4促进剂也可以是丙戊酸或卡马西平。
[0071]
在又一些实施方案中，经口施用20mg的n-[(2s，3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-l-亮氨酸。在另一些实施方案中，施用0.5mg的雷帕霉素。在一个代表性的方法中，经口施用60mg的酪氨酸衍生物，并且皮下施用0.25ml的2mg/ml酪氨酸衍生物混悬剂；经口施用10mg的甲氧沙林，并且皮下施用0.25ml的1mg/ml甲氧沙林混悬剂；经口施用30mg的5，5-二苯基乙内酰脲；以及经口施用20mg的n-[(2s，3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-l-亮氨酸。
[0072]
在某些实施方案中，组合治疗包含：(i)包含黑素(50mcg)和α-甲基-dl-酪氨酸(75mg)的剂型；(ii)包含5，5-二苯基乙内酰脲(15mg)和α-甲基-dl-酪氨酸(75mg)的剂型；(iii)包含3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-l-亮氨酸(50mcg)和α-甲基-dl-酪氨酸(75mg)的剂型；(iv)包含3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-l-亮氨酸(5mcg)、美拉诺坦ii(10mcg)和5，5-二苯基乙内酰脲(2mg)的剂型；以及(v)包含nacl抑菌水中的α-甲基-dl-酪氨酸(5mg)的剂型。在另一些实施方案中，组合治疗包含：(i)包含黑素(50mcg)和α-甲基-dl-酪氨酸(75mg)的剂型；(ii)包含5，5-二苯基乙内酰脲(15mg)和α-甲基-dl-酪氨酸(75mg)的剂型；
(iii)包含雷帕霉素(0.2mg)和α-甲基-dl-酪氨酸(75mg)的剂型；(iv)包含雷帕霉素(0.15mcg)、美拉诺坦ii(10mcg)和5，5-二苯基乙内酰脲(2mg)的剂型；以及(v)包含nacl抑菌水中的α-甲基-dl-酪氨酸(5mg)的剂型。比这大两倍，甚至比这大四倍的剂量被认为是安全且有效的。
[0073]
本发明方法不仅可包括降低患者糖原储存或确定对象在坚持实现糖原储存降低的饮食的步骤和施用步骤，而且还可包括评估所述对象中所述癌症的进展和/或细胞增殖程度的步骤。评估步骤可在施用步骤之前或之后进行。
[0074]
还提供了降低对象中细胞增殖的方法，其包括降低对象的糖原储存或确定对象在坚持实现糖原储存降低的饮食以及向有此需要的对象施用有效量的酪氨酸衍生物。在一些实施方案中，该方法还包括向有此需要的对象施用黑素和/或黑素促进剂、cpy 3a4促进剂、和抑制pi3k/mtor信号传导途径的化合物中的一种或更多种。在一些实施方案中，该方法还包括向有此需要的对象施用黑素和/或黑素促进剂、cpy 3a4促进剂、和亮氨酸氨肽酶抑制剂中的一种或更多种。
[0075]
在一些方面中，本公开内容的方法用于治疗癌症。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症、非小细胞肺癌例如iv期非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、胃癌、脑癌例如胶质母细胞瘤或胶质瘤、肝癌、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、阑尾癌、胆道癌(biliary cancer)、胆管癌(choleangiocarcinoma)、结肠癌、结直肠癌、生殖细胞肿瘤、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、神经母细胞瘤、前列腺癌、肾癌、肉瘤、甲状腺癌、舌癌、尤因肉瘤、软组织肉瘤、头颈癌、扁桃体鳞状细胞癌、鳞状细胞喉癌、胆囊癌、甲状腺癌或尿路上皮癌。
[0076]
在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌，例如iv期非小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是宫颈癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是胃癌。在一些实施方案中，癌症是脑癌，例如胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是肝癌。在一些实施方案中，癌症是睾丸癌。在一些实施方案中，癌症是白血病。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是阑尾癌。在一些实施方案中，癌症是胆道癌。在一些实施方案中，癌症是胆管癌。在一些实施方案中，癌症是结肠癌。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，癌症是生殖细胞肿瘤。在一些实施方案中，癌症是胶质瘤。在一些实施方案中，癌症是霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是肺癌。在一些实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是肾癌。在一些实施方案中，癌症是肉瘤。在一些实施方案中，癌症是甲状腺癌。在一些实施方案中，癌症是舌癌。在一些实施方案中，癌症是扁桃体鳞状细胞癌。在一些实施方案中，癌症是尿路上皮癌。
[0077]
在另一些实施方案中，癌症是腺样囊性癌、肾上腺癌、淀粉样变性、肛门癌、共济失调-毛细血管扩张症、非典型痣综合征(atypical mole syndrome)、基底细胞癌、胆管癌、伯特-霍格-杜布综合征(birt hogg dube syndrome)、膀胱癌、骨癌、男性乳腺癌、类癌瘤、导管癌、子宫内膜癌、食管癌、胃癌、胃肠道间质瘤-gist、her2阳性乳腺癌、胰岛细胞瘤、幼年性息肉病综合征、肾癌、喉癌、白血病-急性淋巴细胞白血病、白血病-急性淋巴细胞(all)、白血病-急性髓性aml、白血病-成人、白血病-儿童、白血病-慢性淋巴细胞-cll、白血病-慢
性髓性-cml、小叶癌、肺癌-小细胞、淋巴瘤-霍奇金病、淋巴瘤-非霍奇金病、恶性胶质瘤、黑素瘤、脑膜瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，mds)、鼻咽癌、神经内分泌肿瘤、口腔癌、骨肉瘤、胰腺神经内分泌肿瘤、甲状旁腺癌、阴茎癌、腹膜癌、波伊茨-耶格综合征(peutz-jeghers syndrome)、垂体瘤、真性红细胞增多症、肾细胞癌、视网膜母细胞瘤、唾液腺癌、肉瘤、肉瘤-卡波西(sarcoma-kaposi)、皮肤癌、小肠癌、胸腺瘤、子宫(子宫内膜)癌、阴道癌或肾母细胞瘤(wilms
′ꢀ
tumor)。
[0078]
在一些实施方案中，本公开内容的方法还包括对对象的放射治疗。
[0079]
本文中还提供了包含酪氨酸衍生物及其包装的药盒，其可用于进行本公开内容的方法。酪氨酸衍生物可包括能够以异构体形式存在的酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物可包括其l型或其d型的酪氨酸衍生物。酪氨酸衍生物也可例如以外消旋形式存在。一些代表性的酪氨酸衍生物包括以下中的一种或更多种：甲基(2r)-2-氨基-3-(2-氯-4羟基苯基)丙酸盐、d-酪氨酸乙基酯盐酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸盐、h-d-酪氨酸(tbu)-烯丙酯盐酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)丙酸盐、二乙基2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸盐、h-dl-酪氨酸-甲基酯盐酸盐、h-3，5-二碘-酪氨酸-甲基酯盐酸盐、h-d-3，5-二碘-酪氨酸-甲基酯盐酸盐、h-d-酪氨酸-甲基酯盐酸盐、d-酪氨酸甲基酯盐酸盐、d-酪氨酸-ome盐酸盐、甲基d-酪氨酸盐酸盐、h-d-酪氨酸-甲基酯
·
盐酸盐、d-酪氨酸甲基酯盐酸盐、h-d-酪氨酸-甲基酯-盐酸盐、(2r)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸、(2r)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)甲基酯盐酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸盐酸盐、甲基(2r)-2-氮烷基-3-(4-羟基苯基)丙酸盐酸盐、3-氯-l-酪氨酸、3-硝基-l-酪氨酸、3-硝基-l-酪氨酸乙基酯盐酸盐、dl-间-酪氨酸、dl-邻-酪氨酸、boc-酪氨酸(3，5-i2)-osu、fmoc-酪氨酸(3-no2)-oh、α-甲基-l-酪氨酸、α-甲基-d-酪氨酸、α-甲基-dl-酪氨酸、和α-甲基-dl-酪氨酸的c1至c
12
烷基酯盐，例如α-甲基-dl-酪氨酸甲基酯盐酸盐。在本发明的某些实施方案中，酪氨酸衍生物是α-甲基-l-酪氨酸。在本发明的另一些具体实施方案中，酪氨酸衍生物是α-甲基-d-酪氨酸。在另一些实施方案中，酪氨酸衍生物是外消旋形式的α-甲基-dl-酪氨酸。
[0080]
本文中还提供了包含组合治疗及其包装的药盒，其可用于进行本公开内容的方法。一些代表性药盒包含酪氨酸衍生物、黑素和/或黑素促进剂、cpy 3a4促进剂、抑制pi3k/mtor信号传导途径的化合物(例如，亮氨酸氨肽酶抑制剂)以及任选地上述类型的生长激素抑制剂、及其包装。药盒可包含一个或更多个独立的容器、分隔物或隔室，以及任选地信息材料，例如施用说明书。例如，每种抑制剂或促进剂(或其多种组合)可包含在瓶子、小瓶或注射器中，并且信息材料可包含在塑料套管或包装中或以标签提供。在一些实施方案中，药盒包含多个(例如，一包)独立的容器，每个容器包含本文中所述化合物的一个或更多个单位剂型。例如，药盒可包含多个注射器、安瓿、箔包装或泡罩包装，每个包含本文中所述化合物的单一单位剂量或其多种组合中的任何一种。药盒的容器可以是气密的、防水的(例如，
对水分或蒸发的变化不可渗透)和/或不透光的。药盒任选地包含适合于施用所述组合物的装置，例如注射器、吸入器(inhalant)、移液管、镊子、测量匙、滴管(例如，滴眼管)、拭子(swab)(例如，棉拭子或木拭子)或任何这样的递送装置。
[0081]
提供以下实施例以补充现有公开内容并提供对本文中所述主题的更好理解。不应将这些实施例视为限制所述主题。应当理解，本文中所述的实施例和实施方案仅用于举例说明的目的，并且根据其进行的多种修改或变化对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可在不脱离本发明的真实范围的情况下做出并且可以包括在本发明的真实范围内。
[0082]
实施例1生酮饮食(脂肪与蛋白质+碳水化合物的重量比为3∶1，持续8小时)
[0083]
分析取自被诊断为患有胰腺癌的人对象的肿瘤样品的糖原含量。对象摄入由3∶1重量比的脂肪与蛋白质+碳水化合物组成的生酮饮食8小时，随后从对象中取得第二肿瘤样品并分析糖原含量。第二肿瘤样品具有比第一肿瘤样品更低的糖原含量。随后向对象施用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量，持续6周的时期，在此期间对象继续仅摄入生酮饮食。在6周结束时，相对于接受相同化学治疗但未摄入生酮饮食的对照群体，肿瘤尺寸降低。
[0084]
实施例2生酮饮食(脂肪与蛋白质+碳水化合物的重量比为4∶1，持续24小时)
[0085]
分析取自被诊断为患有乳腺癌的人对象的肿瘤样品的糖原含量。对象摄入由4∶1重量比的脂肪与蛋白质+碳水化合物组成的生酮饮食24小时，随后从对象中取得第二肿瘤样品并分析糖原含量。第二肿瘤样品具有比第一肿瘤样品更低的糖原含量。随后向对象施用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量，持续6周的时期，在此期间对象继续仅摄入生酮饮食。在6周结束时，相对于接受相同化学治疗但未摄入生酮饮食的对照群体，肿瘤尺寸降低。
[0086]
实施例3生酮饮食(脂肪与蛋白质+碳水化合物的重量比为3∶1，持续一周)
[0087]
分析取自被诊断为患有结肠癌的人对象的肿瘤样品的糖原含量。对象摄入由3∶1重量比的脂肪与蛋白质+碳水化合物组成的生酮饮食一周，随后从对象中取得第二肿瘤样品并分析糖原含量。第二肿瘤样品具有比第一肿瘤样品更低的糖原含量。随后向对象施用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量，持续6周的时期，在此期间对象继续仅摄入生酮饮食。在6周结束时，相对于接受相同化学治疗但未摄入生酮饮食的对照群体，肿瘤尺寸降低。
[0088]
实施例4低碳水化合物饮食(少于45％的卡路里来自碳水化合物)
[0089]
分析取自被诊断为患有胰腺癌的人对象的肿瘤样品的糖原含量。对象摄入其中少于45％的卡路里来自碳水化合物的低碳水化合物饮食8小时，随后从对象中取得第二肿瘤样品并分析糖原含量。第二肿瘤样品具有比第一肿瘤样品更低的糖原含量。随后向对象施用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量，持续6周的时期，在此期间对象继续仅摄入低碳水化合物饮食。在6周结束时，相对于接受相同化学治疗但未摄入低碳水化合物饮食的对照群体，肿瘤尺寸降低。
[0090]
实施例5低碳水化合物饮食(少于35％的卡路里来自碳水化合物)
[0091]
分析取自被诊断为患有胰腺癌的人对象的肿瘤样品的糖原含量。对象摄入其中少于35％的卡路里来自碳水化合物的低碳水化合物饮食8小时，随后从对象中取得第二肿瘤样品并分析糖原含量。第二肿瘤样品具有比第一肿瘤样品更低的糖原含量。随后向对象施
用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量，持续6周的时期，在此期间对象继续仅摄入低碳水化合物饮食。在6周结束时，相对于接受相同化学治疗但未摄入低碳水化合物饮食的对照群体，肿瘤尺寸降低。
[0092]
实施例6低碳水化合物饮食(少于25％的卡路里来自碳水化合物)
[0093]
分析取自被诊断为患有胰腺癌的人对象的肿瘤样品的糖原含量。对象摄入其中少于25％的卡路里来自碳水化合物的低碳水化合物饮食8小时，随后从对象中取得第二肿瘤样品并分析糖原含量。第二肿瘤样品具有比第一肿瘤样品更低的糖原含量。随后向对象施用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量，持续6周的时期，在此期间对象继续仅摄入低碳水化合物饮食。在6周结束时，相对于接受相同化学治疗但未摄入低碳水化合物饮食的对照群体，肿瘤尺寸降低。
[0094]
实施例7限制卡路里的饮食(1000卡路里/天)
[0095]
分析取自被诊断为患有胰腺癌的人对象的肿瘤样品的糖原含量。对象摄入其中对象在24小时内消耗1000卡路里或更少的限制卡路里的饮食，随后从对象中取得第二肿瘤样品并分析糖原含量。第二肿瘤样品具有比第一肿瘤样品更低的糖原含量。随后向对象施用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量，持续6周的时期，在此期间对象继续仅摄入其中对象每天消耗1000卡路里的限制卡路里的饮食。在6周结束时，相对于接受相同化学治疗但未摄入限制卡路里的饮食的对照群体，肿瘤尺寸降低。
[0096]
实施例8限制卡路里的饮食(800卡路里/天)
[0097]
分析取自被诊断为患有胰腺癌的人对象的肿瘤样品的糖原含量。对象摄入其中对象在24小时内消耗800卡路里或更少的限制卡路里的饮食，随后从对象中取得第二肿瘤样品并分析糖原含量。第二肿瘤样品具有比第一肿瘤样品更低的糖原含量。随后向对象施用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量，持续6周的时期，在此期间对象继续仅摄入其中对象每天消耗800卡路里的限制卡路里的饮食。在6周结束时，相对于接受相同化学治疗但未摄入限制卡路里的饮食的对照群体，肿瘤尺寸降低。
[0098]
实施例9限制卡路里的饮食(500卡路里/天)
[0099]
分析取自被诊断为患有胰腺癌的人对象的肿瘤样品的糖原含量。对象摄入其中对象在24小时内消耗500卡路里或更少的限制卡路里的饮食，随后从对象中取得第二肿瘤样品并分析糖原含量。第二肿瘤样品具有比第一肿瘤样品更低的糖原含量。随后向对象施用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量，持续6周的时期，在此期间对象继续仅摄入其中对象每天消耗500卡路里的限制卡路里的饮食。在6周结束时，相对于接受相同化学治疗但未摄入限制卡路里的饮食的对照群体，肿瘤尺寸降低。
[0100]
实施例10禁食(8小时)
[0101]
分析取自被诊断为患有胰腺癌的人对象的肿瘤样品的糖原含量。对象禁食8小时，随后从对象中取得第二肿瘤样品并分析糖原含量。第二肿瘤样品具有比第一肿瘤样品更低的糖原含量。随后向对象施用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量，持续6周的时期，在此期间对象在每个日剂量之前禁食8小时。在6
周结束时，相对于接受相同化学治疗但未摄入限制卡路里的饮食的对照群体，肿瘤尺寸降低。
[0102]
实施例11禁食(10小时)
[0103]
分析取自被诊断为患有胰腺癌的人对象的肿瘤样品的糖原含量。对象禁食10小时，随后从对象中取得第二肿瘤样品并分析糖原含量。第二肿瘤样品具有比第一肿瘤样品更低的糖原含量。随后向对象施用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量，持续6周的时期，在此期间对象在每个日剂量之前禁食10小时。在6周结束时，相对于接受相同化学治疗但在治疗之前未禁食的对照群体，肿瘤尺寸降低。
[0104]
实施例12禁食(12小时)
[0105]
分析取自被诊断为患有胰腺癌的人对象的肿瘤样品的糖原含量。对象禁食12小时，随后从对象中取得第二肿瘤样品并分析糖原含量。第二肿瘤样品具有比第一肿瘤样品更低的糖原含量。随后向对象施用230mg的α-甲基-dl酪氨酸、0.5mg雷帕霉素、50mg苯妥英和10mg甲氧沙林的日剂量，持续6周的时期，在此期间对象在每个日剂量之前禁食12小时。在6周结束时，相对于接受相同化学治疗但在治疗之前未禁食的对照群体，肿瘤尺寸降低。
[0106]
在一些实施方案中，本公开内容涉及以下方面：
[0107]
方面1.在对象中治疗癌症的方法，其包括降低所述对象的糖原储存；以及向所述对象施用有效量的酪氨酸衍生物。
[0108]
方面2.权利要求1所述的方法，其中所述降低通过所述对象坚持生酮饮食来实现。
[0109]
方面3.权利要求1所述的方法，其中所述降低通过所述对象坚持低碳水化合物饮食来实现。
[0110]
方面4.权利要求1所述的方法，其中所述降低通过所述对象坚持限制卡路里的饮食来实现。
[0111]
方面5.权利要求1所述的方法，其中所述降低通过所述对象坚持持续至少8小时的禁食期来实现。
[0112]
方面6.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述降低在施用所述酪氨酸衍生物之前持续至少8小时的时期。
[0113]
方面7.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述降低持续至少三周。
[0114]
方面8.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸衍生物为甲基(2r)-2-氨基-3-(2-氯-4羟基苯基)丙酸盐、d-酪氨酸乙基酯盐酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸盐、h-d-酪氨酸(tbu)-烯丙酯盐酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-4，5-二甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(2-氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(4-[(2-氯-6-氟苯基)甲氧基]苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(2-氯-3，4-二甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-5-氟-4-羟基苯基)丙酸盐、二乙基2-(乙酰氨基)-2-(4-[(2-氯-6-氟苄基)氧基]苄基丙二酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基-5-甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(2，6-二氯-3-羟基-4-甲氧基苯基)丙酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)丙酸盐、h-dl-酪氨酸甲基酯盐酸盐、h-3，5-二碘-酪氨酸甲基酯盐酸盐、h-d-3，5-二碘-酪氨酸甲基酯盐酸盐、h-d-酪氨酸甲基酯盐酸盐、d-酪氨酸甲基酯盐酸盐、d-酪氨酸-甲基酯盐酸盐、甲基d-酪氨酸盐酸盐、h-d-酪氨酸甲基酯
·
盐酸盐、d-酪氨酸
甲基酯盐酸盐、h-d-酪氨酸甲基酯-盐酸盐、(2r)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸、(2r)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)甲基酯盐酸盐、甲基(2r)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙酸盐酸盐、甲基(2r)-2-氮烷基-3-(4-羟基苯基)丙酸盐酸盐、3-氯-l-酪氨酸、3-硝基-l-酪氨酸、3-硝基-l-酪氨酸乙基酯盐酸盐、dl-间-酪氨酸、dl-邻-酪氨酸、boc-酪氨酸(3，5-i2)-osu、fmoc-酪氨酸(3-no2)-oh、α-甲基-l-酪氨酸、α-甲基-d-酪氨酸或α-甲基-dl-酪氨酸。
[0115]
方面9.权利要求8所述的方法，其中所述酪氨酸衍生物是α-甲基-dl-酪氨酸。
[0116]
方面10.前述权利要求中任一项所述的方法，其中经口施用所述酪氨酸衍生物。
[0117]
方面11.前述权利要求中任一项所述的方法，其中每天施用100至1200mg的所述酪氨酸衍生物。
[0118]
方面12.权利要求11所述的方法，其中每天施用300至900mg的所述酪氨酸衍生物。
[0119]
方面13.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述酪氨酸衍生物以基本相等的、分开的剂量施用。
[0120]
方面14.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括施用有效量的cpy 3a4促进剂。
[0121]
方面15.权利要求14所述的方法，其中所述cpy 3a4促进剂是5，5-二苯基乙内酰脲、丙戊酸或卡马西平。
[0122]
方面16.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括施用黑素、甲氧沙林、美拉诺坦ii，或其组合。
[0123]
方面17.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括施用抑制pi3k/mtor信号传导途径的化合物。
[0124]
方面18.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括施用亮氨酸氨肽酶抑制剂。
[0125]
方面19.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括施用n-[(2s，3r)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基]-l-亮氨酸或雷帕霉素。
[0126]
方面20.前述权利要求中任一项所述的方法，其还包括向所述对象施用放射治疗。
[0127]
方面21.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性癌症、非小细胞肺癌例如iv期非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、胃癌、脑癌例如胶质母细胞瘤、肝癌、睾丸癌、白血病、淋巴瘤、阑尾癌、胆道癌、胆管癌、结肠癌、结直肠癌、生殖细胞肿瘤、胶质瘤、霍奇金淋巴瘤、肺癌、神经母细胞瘤、前列腺癌、肾癌、肉瘤、甲状腺癌、舌癌、扁桃体鳞状细胞癌或尿路上皮癌。
[0128]
方面22.在对象中治疗癌症的方法，其包括：
[0129]
确定所述对象在坚持实现糖原储存降低的饮食；以及
[0130]
向所述对象施用包含有效量的酪氨酸衍生物的癌症治疗。