用于软骨侵袭性疾病的组合物和方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请号为200680036671. 7母案的分案申请。该母案的申请日为2006年 8月8日；发明名称为"用于软骨侵袭性疾病的组合物和方法"。
[0002] 相关申请的交叉参考
[0003] 本申请要求2005年8月8日提交的美国专利申请序列号11/199,350的优先权， 后者是2004年2月9日提交的美国专利申请序列号10/774,781的部分继续申请并要求其 优先权，其要求保护2005年2月9日提交的PCT申请号PCT/US05/04274的权益，其公开内 容通过引用结合到本文中。
技术领域
[0004] 本发明一般涉及用于改善动物关节健康的组合物和方法，特别是涉及含硫氨基酸 和锰减少动物关节异常的用途。
【背景技术】
[0005] 事实上所有关节都具有软骨。软骨在动物体内很重要，提供柔韧性、受压压缩性、 缓冲性、拉伸强度、运动范围和关节内活动的光滑度。具有软骨的关节实例包括手指和脚 趾、颈、膝、髋、肩等。动物可罹患其中软骨受负面影响的多种疾病，从而导致关节柔韧性、压 缩性下降，通常引起关节和/或关节周围组织的广泛炎症。然后此类动物的关节功能明显 丧失，出现疼痛。
[0006] 授予Henderson的美国专利号5, 587, 363提出用于保护、治疗和修复人和动物结 缔组织的组合物以及通过给予该组合物治疗人和动物结缔组织的方法。所述组合物包括氨 基糖和糖胺聚糖。授予Henderson的美国专利号6, 255, 295提出用于保护、治疗和修复和 减轻哺乳动物结缔组织的炎症的组合物以及通过给予该组合物保护、治疗和修复哺乳动物 结缔组织的方法。所述组合物包括至少两种选自S-腺苷甲硫氨酸、氨基糖和氨基葡聚糖样 化合物的化合物。所述组合物任选包含锰，该组合物还任选包含甲基供体和甲基供体辅因 子。授予Henderson的美国专利号6, 271，213提出用于保护、治疗和修复和减轻哺乳动物 结缔组织的炎症的组合物以及通过给予该组合物保护、治疗和修复哺乳动物结缔组织的方 法。所述组合物包括至少两种选自S-腺苷甲硫氨酸、氨基糖和氨基葡聚糖样化合物的化合 物。所述组合物任选包含锰，该组合物还任选包含甲基供体和甲基供体辅因子。授予Pak 的美国专利号5, 952, 367提出治疗由肌腱炎、关节炎等所致疼痛的方法，所述方法包括给 予有效量的非留体抗炎药和联合摄入一定量的甲硫氨酸和糖。
[0007] Kroger等（1999)色氨酸加甲硫氨酸-5-Azazytidine和甲氨蝶呤对大鼠佐剂 性关节炎的作用(theEffectofTryptophanplusMethionine-5-Azazytidineand MethotrexateonAdjuvantArthritisofRat) ;Gen.Pharm. 33 :195-201 报道单纯用 色氨酸和甲硫氨酸联合治疗刺激关节炎反应。然而，用两种药物5-azazytidine和甲 氨蝶呤联合色氨酸和甲硫氨酸治疗明显减少佐剂性关节炎的发生，这种作用比单独用 5-azazytidine或甲氨蝶呤都强。健康保健研宄和质量所（AgencyforHealthCare ResearchandQuality) (2002)证据报告技术评估第 64 期（EvidenceReportTechnology AssessmentNo. 64)报道已经在文献鉴定的研宄，所述研宄包括对S-腺苷酰-L甲硫氨酸 (SAMe)减轻骨关节炎疼痛功效的meta分析。结果显示与非留体抗炎药相比，用SAMe治 疗的效果无统计学显著性差异。然而，一项随机临床试验显示与安慰剂相比有利于SAMe 的有效大小为〇. 20,由此提示骨关节炎疼痛的减轻。Johnston(1997)，Orthoarthritis. VeterinaryClinicsofNorthAmerica；SmallAnimalPractice27 :699-720 报道骨 关节炎是滑膜关节的缓慢进展性疾病，影响约20%I岁以上犬类。这种关节疾病的特征 在于关节软骨组分合成与降解之间平衡的丧失，导致后来关节软骨的侵蚀、底层骨重塑、 骨赞形成和不同程度滑膜炎。Martinez等（1997)Acquiredconditionsthatleadto osteoarthritisinadog(导致犬骨关节炎的获得性疾病）.VeterinaryClinicsof NorthAmerica:SmallAnimalPractice;27 :759-775报道在伴侣动物中继发性骨关节炎 的一些最常见原因是前交叉韧带断裂、分离性骨软骨炎、冠状突碎裂和髋关节发育异常。软 骨侵袭性疾病的其它实例包括但不限于骨软骨炎、滑膜炎、细菌性化脓性关节炎、银肩病骨 关节病（osteoarthropathiapsoriatica)、软骨下囊性病变、physitis、成角肢畸形和立方 骨畸形。
[0008] 多数大型犬衰老时都出现关节炎。怀孕的大型犬更容易患关节炎，因为它们体重 增加和/或遗传倾向。大型犬不是面临关节炎及其它软骨疾病危险的唯一动物。Hardie等 (2002)Radiographicevidenceofdegenerativejointdiseaseingeriatriccats(老 年大鼠退行性关节病的放射线证据）.JAVMA220 (5) :628-632报道关节炎及其它退行性关 节病常见于犬类，已显示此类疾病在猫类流行。面临发生软骨侵袭性疾病的其它动物包括 但不限于哺乳动物如犬、猫、马、hicrine、羊、猪、牛、人和非人灵长类，和禽类包括火鸡和 鸡。
[0009] 减轻动物软骨异常的已知方法功效有限。因此，需要一种治疗、预防或改善动物此 类疾病的新方法和组合物。
【发明内容】
[0010] 本发明提供改善关节健康的组合物和方法。因此，各种实施方案提供减轻动物软 骨异常的方法，包括给予动物有效量的至少一种含硫氨基酸和锰的组合。
[0011] 各种实施方案提供预防动物软骨组织退化的方法，包括给予动物有效量的至少一 种含硫氨基酸和锰的组合。
[0012] 各种实施方案提供适合全身性给予动物的组合物，所述组合物包含有效减轻软骨 异常或预防软骨异常的量的至少一种含硫氨基酸和锰的组合。各种实施方案提供包含有效 改善动物关节健康的量的至少一种含硫氨基酸和锰的组合的食物。
[0013] 从下文提供的详细描述将清楚各种实施方案的其它适用范围。
【具体实施方式】
[0014] 各种实施方案提供改善动物、特别是伴侣动物如犬和猫的关节健康的组合物和方 法。具体实施例的描述虽然提示各种实施方案，但只用于说明的目的，并不限制各种实施方 案的范围。而且，对所述特征的多种实施方案的叙述不排除具有附加特征的其它实施方案， 或者包括所述特征不同组合的其它实施方案。
[0015] 本申请引用的所有文献和类似材料，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、论 文和互联网页，无论此类文献和类似材料的形式如何，都出于法律允许范围内的任何目的 特意通过引用结合到本文中。在一种或多种结合的文献和类似材料与本申请（包括但不限 于限定的术语、术语用途、描述的技术等）不同或矛盾的情况下，以本申请为主。
[0016] 软骨由不断分解和替换的活体组织组成。然而，关节损伤、应力和衰老过程可伤害 软骨组织，通常无任何明显信号，直至已经出现大量损伤。软骨是由65% -80%水组成的物 质。其余部分由三种其它组分（骨胶原、软骨细胞和蛋白聚糖）组成。骨胶原给予软骨减 震和弹性，而蛋白聚糖是给予软骨在活动时拉伸然后回弹的能力的大分子。然而，如所有事 物一样，骨胶原和蛋白聚糖老化。软骨细胞清除老化的和产生新的蛋白聚糖和骨胶原。这 些组分与水一起作用，保证软骨健康、光滑和关节活动时无疼痛。当任何一种这些组分减少 时，软骨可退化，将开始出现骨关节炎。
[0017] 骨关节炎主要累及关节软骨，沿关节内骨排列的光滑闪光表面。软骨的功能是在 关节滑动时提供震动吸收和减少摩擦。骨关节炎使软骨变薄和受损，这样将分解变得粗糙 和腐蚀。当关节一侧不止与另一侧碰撞时，骨蹭在一起和变形，进一步损伤软骨和骨。当丧 失大量软骨时，使用受累关节或甚至静止时也可出现严重疼痛。
[0018] 已经尝试用各种物质改善上文描述的此类疾病。此类尝试包括用葡糖胺、软骨素 和硫酸软骨素补充剂治疗关节炎。葡糖胺是蛋白聚糖组分，维持软骨中的液体。软骨素是 另一种蛋白聚糖组分。青边贻贝提取物（Pernacanaliculata)是糖胺聚糖（GAG)的丰富 来源。不幸的是，经口摄入这些GAG时吸收差。虽然青边贻贝提取物（Perna)可有利于治 疗关节炎，但从其天然抗炎作用观察到的优点可能大于糖胺聚糖的直接吸收。肌酸在葡萄 糖向肌肉能量的转化中发挥重要作用，可具有改善肌肉强度和使老年动物感觉更有活力的 价值。甲磺酰甲烷（MSM)具有抗炎作用，其减慢关节炎的进展和缓解疼痛，当然，不仅用于 人