专利名称：别嘌醇的药用新用途的制作方法
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本发明涉及将抗痛风用药别嘌醇(Allopurinol)用于治疗乙型肝炎的新用途。
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一种世界性疾病，我国是乙型肝炎高流行区，约有一亿多人口为HBsAg阳性携带者。目前主要用于抗HBV的药有α-干扰素、拉米夫定等。α-干扰素是一组宿主蛋白，有抗病毒作用，控制HBV有效率为30-40％，但注射时间较长，患者难以接受，且用药后有流感样症候以及白细胞减少等副作用。拉米夫定是一种核苷类药，能促进HBeAg的血清转换，抑制HBV复制，治疗乙型肝炎效果不错，但其单位价格较高，每天服一片19．50元，且用药周期较长，需3-12个月后，“两对半”检查才有转阴指标。
针对上述药物治疗乙肝存在的不足，申请人经过多年潜心和临床实践，找到了一种价格便宜，治疗乙肝效果可靠且无明显副作用的药--别嘌醇，这种药根据药典，其主要用于降低血中尿酸浓度，临床用于痛风及痛风性肾病。
本发明将临床用于抗痛风药别嘌醇，用于治疗乙型肝炎。别嘌醇治疗乙形肝炎的用药方式为以下之一a．别嘌醇的常规用量；b．别嘌醇加中药苦参碱；c．别嘌醇加拉米夫定；d．别嘌醇加α-干扰素；e．别嘌醇加维生素B4。a，为别嘌醇片剂常规量口服；b，为别嘌醇片剂常规量加中药苦参碱常规量口服或别嘌醇片剂常规量加苦参碱的提取博尔康力常规量注射或将别嘌醇与苦参碱按常规工艺制成新的片剂或注射液；c，为别嘌醇片剂常规量加拉米夫定常规量的一半口服或别嘌醇加拉米夫定按常规工艺制成新的片剂口服；d，为别嘌醇片剂常规量口服加α-干扰素常规量注射或别嘌醇与α-干扰素制成新的注射液；e为别嘌醇片剂常规量口服加维生素B4常规量口服或别嘌醇与维生素B4制成新的片剂或注射液。
下面就别嘌醇治疗乙肝的药用机理并结合临床实施例对本发明作进一步说明。
HBV为双链不对称环形结构的DNA病毒，在复制过程中所需的嘌呤核苷酸、部分酶类及细胞因子，需依赖宿主细胞供应。因此，HBV复制增殖的过程，也是扰乱细胞代谢及嘌呤代谢紊乱的致病过程。别嘌醇 虽然是抗痛风药，用于治疗痛风及痛风性肾病，但别嘌醇是次黄嘌呤的同分异构体，氧化后的奥苷嘌呤是黄嘌呤的同分异构体，二者能纠正体内嘌呤代谢紊乱，抑制嘌呤氧化酶类，阻碍HBV从头合成的复制环节。次黄嘌呤虽然不是核酸分子的组成成分，但它是嘌呤核苷酸合成的重要中间产物，是腺嘌呤和鸟嘌呤的前体，推导生成异腺嘌呤或异鸟嘌呤等异构稀有碱基，其结构与嘌呤碱基很接近，仅在7、8两位碳氮位置调换，结果形成交叉对嘌呤碱基的调节，平衡嘌呤碱基因信号干扰而致复制紊乱，在HBVDNA转录RNA的前基因组时，由于逆转录合成负链DNA，最后经跳跃合成正链，整个复制过程以U代T，步骤较多较繁，这些异构稀有碱基可以阻止、竞争，或以假乱真等方式插入HBVRNA或DNA链中，使复制中止或复制出无表达作用的HBVDNA。
一、HBV的病原学诊断(根据1995年5月病毒性肝炎防治方案(试行))1．HBV感染的诊断A．血清HBsAg阳性，B．血清HBVDNA阳性，或HBVDNA聚合酶阳性，或HBeAg阳性，C．血清抗HBClgM阳性，D．肝内HBCAg阳性或HB-sAg阳性，或HBVDNA阳性。
2．HBsAg携带者的诊断A．无乙型病毒性肝炎病史，且无临床症状和体征，B．血清中HBsAg持续阳性半年以上，但肝功能正常，C．肝治检组织正常或大致正常。
3．慢性乙型肝炎的诊断临床符合慢性肝炎，并且有现症HBV感染的一种以上阳性标志，即可诊断为慢性乙型肝炎。
二、病毒性肝炎的诊断标准依据流行病学，临床症状，体征及实验室检查结果和特异性检验结果做出病原学诊断，可以确诊。
三、HBV特异性诊断及临床意义1．乙肝病毒表面抗原(HBsAg)，由多肽组成，不具有传染性，但由于完整的Dane颗粒也具有HBsAg组成的脂蛋白外壳，故HBsAg是HBs感染的指标之一。
2．乙肝病毒表面抗体(抗HBs)抗HBs是HBsAg多肽刺激机体产生的特异性抗体，是对HBV的保护性抗体，能中和体液中的HBV。
3．乙肝病毒核心抗原(HBCAg)和核心抗体(抗HBC)核心抗原(HBCAg)又称核心颗粒，由C基因编码产生，核心蛋白多肽链CP(9)含183个氨基酸，HBCAg阳性，表示有Dane颗粒存在，有传染性。
抗HBC是乙肝病毒核心抗原的总抗体，是乙型肝炎病毒感染的重要指标。
4．乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)和e抗体(HBeAb)HBeAg是分泌型蛋白质(P15)，它的产生是先由前c基因区与c基因一起产生一个阳前体多肽链，作为HBeAg的前体，经转膜作用及剪去头尾两段，最后形成可溶性蛋白质分子，HBeAg阳性，表示病毒在复制，有很强的传染性。抗HBe阳性者，传染性较低，HBeAg消失前后出现抗HBe，这一时期称为血清转换期，即由复制期转为非复制期，出现抗HBe预示繁殖复制中止或减弱，但也有部分慢性乙肝病人HBeAg阴性，是由于HBV基因的突变，所以，抗HBe不能作为HBV停止复制的绝对指标，抗HBe可存在于无症状携带及无活动性肝病中，如果抗HBe存在于慢活肝患者中，则肝病才可能发展恶化。
5．乙肝病毒DNA和DNA聚合酶应用多聚酶链反应(PCR)，将HBVDNA基因扩增，若阳性，可表明HBV存在和复制的最可靠指标。
HBV的DNA聚合酶(HBVDNA-P)是HBV核心所具有的DNA聚合酶，在病毒复制过程中起逆转录酶作用，DNA-P活性是表示HBV复制活力的重要指标，DNA-P活性越高，表示病毒复制活动越旺盛。
四、HBV的流行病学特征我国是乙肝高发区之一，根据1979-1980年全国病毒肝炎流行病学调查结果，我国人群HBsAg阳性率为8．83％(RPHA法检测)，经放射免疫测定校正为10．3％，因此估计我国有1亿以上无症状HBsAg携带者，肝炎现患率为2771．4／10万，现患病人为2800万，据1991年疾病监测报告，我国病毒性肝炎发病率为175．94／10万，漏报率为27．64％，估计发病率为230．41／10万，HBsAg阳性率的年龄分布均有两个高峰，10岁前为第一个高峰，第二个高峰位于30-40岁，地区分布特征为农村高于城市，以长江为界，南方高于北方，性别分布为男性多于女性，人群中HBV总感染率为25．5-61．6％。
五、急性乙型肝炎的诊断依据根据流行病学资料，症状、体征、化验及病原学检测结果综合判断，并排除其它疾病。
1．流行病学资料如与已确诊乙型肝炎病人同吃、同住、同生活或接触肝炎病毒污染物，或性接触、注射史、接受输血等。
2．有乏力、食欲减退、恶心、厌油、腹胀、便溏、肝区痛等症状。
3．有肝肿大并有压痛、肝区叩击痛、脾大、腹壁静脉曲张等体征。
4．实验室检查谷丙转氨酶活性增高，谷草转氨酶增高，胆红素增高等。
5．病原学检测如两对半HBsAg阳性，HBeAg阳性等。
六、慢迁肝的诊断标准根据1990年第六届全国病毒性肝炎会议修订的防治方案，慢迁肝的诊断依据为1．有确诊或可疑的急性乙型肝炎病史，病程超过半年尚未痊愈的。
2．病情较轻，可有肝区痛和乏力，并有轻度肝功能损害或血清转氨酶升高。
3．不够诊断为慢性活动型肝炎或经肝活检符合慢迁肝的组织学变化者，皆可诊断为慢迁肝。
七、慢活肝的诊断标准根据1990年5月上海第六届全国病毒性肝炎会议讨论修订，病毒性肝炎防治方案(试行)。
1．既往有肝炎病史或急性肝炎病程超过半年而目前有较明显的肝炎症状，如乏力、食欲减退、腹胀、便溏等。
2．体征肝肿大，质地中等硬度以上，可有蜘蛛痣，肝病面容，肝掌或脾肿大而排除其他原因者。
3．实验室检查血清ALT活性反复或持续升高伴有浊度试验长期异常，或血浆白蛋白减低，或白／球蛋白比例异常，或丙种球蛋白增高，或血清胆红质长期或反复增高。
4．肝外器官表现如关节炎、肾炎、脉管炎、皮疹或干燥综合征等。
以上四项第三项实验室检查为必须条件，并有其他两项阳性或具有阳性体征，或肝活体组织检查符合慢活肝的组织学改变者，皆可诊断为慢型活动性肝炎。
八、重型肝炎的诊断标准1．急性重型肝炎(暴发型肝炎)，急性黄疽型肝炎，发病后10天以内迅速出现精神，神经症状(肝性脑病Ⅱ0以上症状)，黄疸迅速加深，肝功能严重异常，频繁呕吐，鼻衄，牙龈出血，腹胀及行为反常，精神异常者，应考虑本病。
2．亚急性重型肝炎(亚急性肝坏死)，急性黄疸肝炎，起病10天以上8周以内具下列指征者A．出现Ⅱ0以上肝性脑病症状，B．黄疸迅速上升(数日内血清胆红素上升大干170μmol／l，肝功能严重损害(谷丙转氨酶，谷草转氨酶升高，白／球比例倒置，丙种球蛋白升高)，凝血酶元时间延长，C．高度乏力，食欲减退，恶心呕吐，重度腹胀及腹水，有明显出血症状者。
3．慢性重症肝炎，临床表现同亚急性重症肝炎，但有慢性活动性肝炎或肝炎后肝硬化病史，体征及严重肝功能损害。
九、肝炎后肝硬化1．活动性肝硬化，慢性活动性肝炎的临床表现依然存在，特别是转氨酶升高，胆红素升高，碱性磷酸酶减少，肝脏质地较硬，脾进行性增大，有门静脉高压征，如腹壁静脉曲张，食道静脉曲张，腹水，白蛋白减少等。
2．静止性肝硬化，有或无肝病病史，转氨酶正常，无黄疸，肝脏质地较硬，脾肿大，有门静脉高压征，血清白蛋白减低，肝活检提示肝组织有假小形成，其周围炎症细胞很少，间质及实质界阴清楚。
影像学诊断(B超)、CT等对肝硬化有诊断价值。
病毒性肝炎的治愈标准一、急性乙型肝炎1．出院标准A．主要症状消失，B．肝脏恢复正常或明显回缩，肝区无明显压痛或叩痛，C．肝功能检查恢复正常。
2．基本治愈标准符合出院标准后，随访半年无复发者(乙型肝炎病人要求HBsAg转阴，如HBsAg持续阳性，肝功能正常者，应诊断为HBsAg携带者，肝功能异常者应诊断为慢性肝炎)。
3．治愈标准符合出院标准后，随诊一年无异常改变者(乙型肝炎病要求HBsAg转阴)。
二、慢性肝炎1．好转标准A．主要症状消失，B．肝脾肿大无变动，无明显压痛及叩击痛，C．肝功能检查正常或轻微异常，D．病毒复制水平降低。
2．基本治愈标准A．自觉症状消失，B．肝脾肿大稳定无变动或回缩，无压痛及叩痛，C．肝功能检查正常，D．病毒复制标志消失而HBsAg仍可持续存在，E．以上各面保持稳定1年以上。
病毒性肝炎药物疗效评价标准参见中华人民共和国卫生部1988年1月《药物临床研究指标原则》(试行)。
一、药效评价原则A．评价药效必须具有符合本指标原则要求的，实事求是和科学的各项临床研究结论，全部资料应作统计学分析，处理，最好采用双重判断法确定药物疗效。
B．评价药效主要以客观资料作为依据，自觉症状只用为参考指标。
C．慢性乙型肝炎病程可迁延数年至十年以上，部分病例肝功能可出现反复波动或自发好转，乙肝病毒复制标记物可自然转阴，故在有对照组的条件下，判断近期疗效应随访3个月以上，远期疗效应随访一年以上。
D．目前尚无治疗病毒性肝炎的特效药物，故对抗肝炎药物的疗效评价应根据药物的不同性能，先分别对各项指标进行评价，明确所用药物的具体效果，再进行综合分析，以作出全面的评价。
二、药物判断标准1．清除乙型肝炎病毒A．显效，DNA-P、HBV-DNA、HBcAg、抗HBc-lgM(以上四项中选二项)，HBsAg于治疗毕，治疗后3、6、12个月均持续阴转者。
B．有效，除HBsAg未阴转外，其它同上。
C．无效，未达到上述标准者。
2．恢复肝功能A．降酶、显效、疗程结束后降至正常，停药后3个月或更长时间无反跳现象。有效、疗程结束降至正常，停药后部分病人有反跳现象，但再次用药仍有效者，无效，疗程结束后不下降或稍有下降者，不应将下降幅度作为判断标准。
B．降黄(降低血清胆红质，黄疸指数)，显效，比已知有效药物降黄时间(降至完全正常的时间)明显缩短者，有效，与已知有效药物降酶时间无显著差异者，无效，不能达到上述标准者。
C．恢复血浆白、球蛋白比值或血清蛋白电泳比值，显效，疗程结束后上述比值恢复正常者，无效，疗程结束后上述比值与对照组相比有明显改善者，无效，疗程结束后上述比值无明显变化者。
D．其他，显效，疗程结束后，与对照组相比有显著差异者，或优于已知有效药物者，有效，疗程结束后，与对照相比有明显改善，或与已知有效药物相同者，无效，未达到上述指标者。
3．修复肝脏病变，显效，疗结束后6-12个月复查肝活检，肝组织5张以上切片，病态消失或明显好转者，有效，肝组织5张以上切片，病变好转者，无效，肝组织5张以上切片，无变化者。
4．改善临床表现(症状和体征)，显效，疗程结束后症状消失或体征恢复正常并稳定6-12个月者，有效，疗程结束后症状或体征明显减轻，并稳定6-12个月者，无效，疗程结束后症状或体征无变化者。
抗肝炎药物疗效综合评价标准1．急性肝炎及慢性迁延性肝炎显效，A．自觉症状消失，B．肝脾恢复正常或回缩，肝区无明显压痛或叩痛，C．肝功能检查恢复正常，乙型肝炎病人血清HBsAg及复制标记物全部转阴，上述指标随访6-12个月稳定不变者。
有效，A．自觉症状好转，B．肝脾恢复正常或回缩，肝区无明显压痛或叩痛，C．肝功能明显好转，但未至正常，乙型肝炎病人血清乙型肝炎病毒复制标记物转阴。
上述指标随访6-12个月稳定不变者。无效，未达到上述标准者。
2．慢性活动性肝炎显效，A．自觉症状消失，B．肝脾肿大缩小或稳定不变，其他慢活肝体征减轻或稳定不变，C．肝功能检测ACT恢复正常，蛋白比值明显好转，D．乙型肝炎病人血清HBsAg及乙肝病毒复制标记物转阴，E．一般健康状况好转，能胜任原职工作。
上述指标稳定6-12个月者。
有效，A．自觉症状好转或消失，B．肝脾肿大及其他慢活肝体征稳定不变，肝功能检查ACT恢复正常，蛋白比值稳定不变，C．乙型肝炎病人血清乙肝病毒复制标记物转阴。上述指标稳定6-12个月者。
无效，未达到上述标准者。
临床实施例一般资料，病例从1998-2000年4月，在103例乙肝患者中，HBsAg+HBcAb+HBcAg+27例，HBsAg+HBcAg+30例，HBsAg+、HBcAb+、HBeAb+24例，HBsAg+、HBeAb+(HBcAb+)22例，全部病例均符合1990年(上海)全国第六次病毒性肝炎学术会议制订的慢性乙型肝炎诊断标准，其中男65例，女38例，年龄12-68岁，临床表现有巩膜及全身皮肤黄染，牙龈出血，腹胀，恶心，肝区疼痛，腹膨隆，腹壁静脉曲张，两下肢浮肿等，对照组76例，男47例，女29例，年龄13-65岁，两组的年龄、病程、临床表现、体征，辅助检查及病原学诊断均无显著差异，具有可比性。
2．实验室检查，(县市级以上医院)，肝功能(用动力学方法)，试剂由上海长征医学科学有限公司生产，OB3．5-16μmol／L、TB12-142μmol／L、ACT14-370μ／L、AST13-284μ／L、TPRO5-92G／L、ALB17-56G／L，两对半(上海华泰生物工程实业有限公司生产)，“大三阳”指HBsAg+、HB-cAb+、HBeAg+，“大二阳”指HBsAg+、HBeAg+，“小三阳”指HBsAg+、HBcAb+、HBeAb+，“二阳”指HBsAg+、HBcAb+或HBsAg+、HB-cAb+。
3．治疗方法治疗组用别嘌醇按药典规定的用法与用量的维持量，即每次0．1-0．2g，每日2-3次，儿童剂量每日8mg／kg，18-35天为1疗程，肝功能异常者，给予降酶，退黄等对症治疗，对照组给予中药苦参(肝炎灵，博尔康尼)，乙肝宁片口服及降酶退黄等处理。
4．结果103例有64例(62．1％)在治疗18-35天，复查两对半有转阴指标，其中“大三阳”27例(26．2％)，转变为HBsAg+、HBcAb+8例(7．7％)，转变为HBsAg+、HBeAg+7例(6．8％)。
“大二阳”30例(29．1％)，转变为HBsAg+10例(9．7％)，转变为HB-sAg+、HBeAg+9例(8．7％)。
“小三阳”24例(23．2％)，转变为HBsAg+、HBcAb+6例(5．7％)，转变为HBsAg+、HBeAg+9例(8．7％)，转变为HBsAg+6例(5．7％)。
“二阳”22例(21．3％)，转变为HBsAg 4例(3．8％)，转变为HBsAg+、HBeAg+5例(4．7％)。
两组结果疗效见表
经统计学处理，查t界值表，得P＜0．001，表明有显著对比意义。临床实例1．李春，男，14岁，通信地址安徽省滁州市李集办事处，患者于2000年4月18日因体检诊断为乙肝而来我所治疗。体查心肺正常，肝脾肋下未触及，肝区无叩痛，上腹部无压痛。辅助检查肝功能TB16μmol／L、ACT118u／L，两对半HBsAg+、HBcAb+、HBeAg+。诊断慢性乙型肝炎。治疗别嘌醇按药典规定儿童剂量每日8mg／kg计算，每次0．08，每日3次，其父要求带药回家治疗，嘱注意休息(在校生)，我所随访，病程中一般情况良好，2000年5月31日复查肝功能两对半示肝功能正常，两对半HBsAg+、HBeAg+、HBcAb-，嘱继续别嘌醇口服，门诊随访。
2．李文国，男，24岁，通信地址天长市安乐水电站，患者于1999年8月14日因尿黄，乏力，肝区隐痛二月余来我所诊治，病人于4年前在学校体检诊断为乙肝，经中药及多种西药治疗未见明显效果，二月前出现乏力、尿黄明显，有恶心，食欲减退，肝区隐痛，上腹部不适，体查心肺正常，肝肋下未触及，脾肋下1cm，质软，上腹部压痛，无反跳痛，肠鸣音稍亢进，辅助检查肝功能DB5．6μmol／L、TB23μmol／L、TP20G／L、ALB42G／L、ALT65u／L、AST87u／L，两对半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg+、HBeAb-，诊断慢性乙型肝炎。治疗别嘌醇每次0．2g，每日3次，1999年11月10日复查结果肝功能正常，两对半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb-，属继续别嘌醇每次0．2g，每日三次，2000年2月7日复查肝功能正常，两对半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb-、HBeAg-、HBeAb+，一般情况良好，精神可，食欲佳，继给别嘌醇每次0．2g，每日3次，我所随访。
3．周长代，男，54岁，通信地址安徽省天长市万寿乡中寿村中孝队，患者于2000年4月14日因右上腹疼痛5月，“乙肝”4年余，前往天长市人民医院就诊，体查心肺正常，肝区叩痛(+)，腹壁静脉曲张，两下肢凹陷性浮肿，辅助检查B超示慢性肝损害，门静脉1．5cm，脾大15cm，胆囊继发性改变，肝功能DB11．3umol／L、TB34umol／L、TPR72G／L、ALB44G／L、ALT270u／L、AST284u／L、血AFP52．4mg／mol，两对半表面抗原阳性，表面抗体阴性，核心抗体阴性，e抗原阳性，e抗体阴，诊断慢性活动性肝炎，肝炎后肝硬化，治疗①别嘌醇每次0．2，每日3次，②以苦参为主，加中药煎服(降酶，退黄为辅)对症处理，病程中，食欲增加，全身黄染渐退，2000年5月2日复查两对半表面抗原阳性，表面抗体阴性，核心抗体阴性，e抗原阴性、e抗体阴性，肝功能DB4．5umol／L，TB16umol／L、TP80G／L、ALT39G／L、AST28u／L，血清AFP40．8ng／ml，一般情况尚可，精神可，食欲佳，嘱别嘌醇0．2tid，我所随访。
4．陈永泉，男，39岁，通信地址安徽省天长市土地局，患者于1999年4月27日因乙肝12年而来我所治疗，体查左面部有两颗蜘蛛痣，肝掌明显，腹壁静脉稍有曲张，心肺听诊正常，肝肋下未触及，脾肋下4cm，质硬，压痛(+)，移动性浊音(-)。辅助检查肝功能DB4．9μmol／L、TB21μmol／L、TP26G／L、ALB40G／L、ALT39u／L、AST6u／L，两对半HBsAg+、HB-sAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb+，诊断慢性乙型肝炎，肝硬化。治疗1．别嘌醇每次0．2g，每日3次，2．α-干扰素每次300万u，肌肉注射，隔日1次，99年7月16日复查肝功能正常，两对半HBsAg+、HBsAb-、HB-cAb+、HBeAg-、HBeAb-，属继续原治疗，于1999年0月10日复查肝功能正常，两对半HBsAb-、HBcAb-、HBeAg-、HBeAb-，一般情况良好，无不适主诉，属停干扰素肌注，给别嘌醇巩固疗效。
5．陆孙宏，男，36岁，通信地址天长市十八集乡陆云村，患者于1999年6月2日因头昏、恶心，尿黄两个月而来我科治疗，病程中有上腹部不适，肝区刺痛，食欲减少，两膝酸痛。体查巩膜及皮肤稍黄染，心肺听诊无异常，肝肋下未触及，脾肋下7．1cm，质软，无明显压痛，腹平、肝区叩击痛(+)，肠鸣音稍亢进。辅助检查B超示肝区光点密集，肝损害，脾稍大，胆囊壁水肿，肝功能DB7．5μmol／L、TB32μmol／L、TP92G／L、ALB42G／L、ALT65u／L、AST112u／L，两对半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBcAg+、HBeAb-，诊断慢性乙型肝炎。治疗1．别嘌醇每次0．2g，每日3次，2．拉米夫定每次50mg，每日2次，99年11月3日复查肝功能正常，两对半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb+、HBeAg-、HBeAb+，一般情况较好，肝区刺痛减轻，尿黄较前好转，属继续原治疗，2000年1月28日再次复查，肝功能正常，两对半HBsAg+、HBsAb-、HBcAb-、HBeAg-、HBeAb+，一般情况良好，肝区无刺痛，无尿黄，食欲正常，嘱继续巩固治疗。
别嘌醇加苦参碱对HBV的效果分析申请人自1992-1998年用别嘌醇加苦参碱(中药苦参、山至根，提取液有肝炎灵、博尔康力)治疗慢性乙型肝炎48例，疗效满意，报告如下1．一般资料将48例患者随机分为两组，治疗组28例，男21例，女7例，年龄30-58岁，对照组20例，男12例，女8例，两组在年龄、性别临床表现，病情程度等方面统计学处理，无显著性差异(P＞0．05)，具有可比性。
2．诊断标准48例均符合1995年第5次全国传染病寄生虫学术会议修订的慢性肝炎疹断标准，血清HBsAg+、HBcAb+、HBeAg+，乙型肝炎病毒感染史在6个月以上。
3．治疗方法治疗组采用中药苦参每日20g分早晚两次煎服，或肌注肝炎灵，博尔康力(都是同一种分子结构)，40天为一疗程，别嘌醇每次0．2，每日3次，对照组采用别嘌醇每次0．2，每日3次，18-35天为一疗程。
4．结果30天复查两对半，治疗组大三阳转变HBsAg+、HBcAb+9例，转燮HBsAg+、HBeAg+3例，对照组大三阳转变HBsAg+、HBcAb+5例，转变HBsAg+、HBeAg+3例，60天复查治疗组大三阳转变HBsAg+、HBeAb+8例，转变HBsAg+、HBcAb+9例，转变HBsAg+1例，对照组大三阳转变HBsAg+、hBeAb+3例，转变HBsAg+、HBcAb+4例，HBeAg+、HBsAg+1例。
5．讨论苦参碱是由四个哌啶杂环组合而成的，易溶于水，在分子结构式中，1位与11位氮原子刚性较强，显示具有碱性，11-14位有一酰胺键，因碱性较强，键力牢固，可不被胃酸所断裂，1位氮原子氧基易被还原除去，14位酮基可被还原为醇基，结果与HBVDNA嘧啶碱形成N…H…O键，推导DNA碱基片段空间结构，一对碱基的嘌呤碱与嘧啶连接是以N…H…O键形式结合，结果存在具有表达意义的四个氮杂环体，由于碱基配对不同及前后碱基基团的对号固定，形成四个杂环体与苦参碱分子结构式比较相近，当HBVDNA复制时，苦参碱就会与特殊靶体竞争，插入正在复制的HBVDN链中，结果复制出无表达作用的DNA，与别嘌醇联合应用，两者作用的基因靶体不同，可以作为对HBVDNA治疗的补充。
别嘌醇加拉米夫定对HBV的效果1．一般资料本组7例，男5例，女2例，年龄22-42岁，按肝炎诊断标准选例，临床确认为慢性乙型肝炎，病程最短11个月，最长15年，慢迁肝5例，慢活肝2例，其中HBsAg+、HBcAb+、HBeAg+2例，HBsAg+、HBcAb+、HBeAb+3例，HBsAg+、HBcAb+2例，有5例肝功能正常或基本正常，2例轻度异常，AST≤103，ALT≤95。
2．治疗方法拉米夫定每次50mg，早晚各1次，别嘌醇每次0．2，每日3次，对肝功能异常者给予降酶，退黄，保肝等对症处理。
3．结果治疗15天复查两对半结果为“大三阳”转变HBsAg+、HB-cAb+1例，小三阳转变HBsAg+、HBcAb+1例，50天复查结果大三阳转变HBsAg+、HBeAb+1例，转变HBsAg+、HBcAb+1例，小三阳转变HBsAg+、HBeAb+1例，HBsAg+、HBcAb+1例，4个月复查结果为大三阳转变HBsAg+、HBeAb+2例，小三阳转变HBsAg+1例，HBsAg+、HBeAb+2例，有两例HBsAg+、HBcAb+于治疗6个月无变化。
讨论拉米夫定我们没有按指导意见建议剂量100mg，每天1次进行，其理由是1拉米夫定是核苷类药，一次性100mg进入肝细胞内，虽然可以控制HBVDNA复制，但氧化分解为尿素或氨也需肝细胞进行，2．没有发现HB-VDNA复制有周期性的报告，认为它是在不停的复制，药物治疗要连续性，不宜一过性，与别嘌醇联合应用，可提高对HBV的治疗效果，但对HB-sAg无效，对HBsAg的转阴，必须给予SK口服即可。
别嘌醇加干扰素对HBV治疗的观察
1．病例选择，治疗8例，男6例，女2例，年龄30-56岁，全部病例符合1990年全国第6次病毒性肝炎学术会议制定的慢性乙型肝炎诊断标准，其中HBsAg+、HBcAb+、HBeAg+3例，HBsAg+、HBcAb+、HBcAg+5例，肝功能正常者1例，轻度异常4例，ALT50-112μ／L，AST48-143μ／L，DB6．5-11μmol／L TB21-36μmol／L，重症肝炎3例，ALT60-1560μ／L，AST25-214μ／L，DB30-110μmol／L，TB50-380μmol／L，TB66-84g／L，ALB25-35μ／L。
2．治疗方法A．别嘌醇每次0．2，每日3次，18-35天为1疗程，B．α-干扰素每次300万肌肉注射，隔日1次，C．肝功能异常者积极给予降酶，退黄，保肝处理，对重症肝炎，肝硬化腹水及肝衰病人给予腹水光量子回输，利尿，隆颅压谷氨酸钠纠正肝性昏迷等。
3．疗效20天内复查两对半大三阳转变为HBsAG+、HBcAb+1例，转变HBsAb+、HBcAg+1例，小三阳转变HBsAb+、HBcAg+1例，三个月复查两地半指标大三阳同上没有变化，小三阳转变HBsAb+、HBeAg+1例，转变HBsAb+、HBcAg+2例，病程中有一例重肝大三阳因肝衰而死亡。
4．讨论从病原学诊断指标可以看出，20天内两对半指标的阴转，分析为别嘌醇及其衍生物调节信号系统，插入HBVRNA链，使复制停止的结果，其中有一部分乙肝患者治疗很长时间也无效果，认为是别嘌醇在第8、9两位是肼基，可被识别切除修复，三个月后增加转阴指标，是α-干扰素的作用，两者联合应用，提高对两对半指标的阴转率。
复方剂型举例1．苦参300g、别嘌醇30g、淀粉10g，按常规工艺制成片剂1000片，口服，每日3次，每次5片；2．苦参100g、别嘌醇5g，制成注射液100ml，肌肉注射，每次2ml，每日2次，小儿酌减；3．别嘌醇100g、拉米夫定25g、淀粉10g，制成1000片，口服，每日2次，每次2片；
4．α-干扰素30000万μ，别嘌醇20g，制成100支，成人每日1支，肌肉注射，两周后隔日一次，连续2个月为一疗程；5．别嘌醇30g、维生素B43g、苦参碱20g、淀粉10g，制成1000片，口服，每日3次，每次5片，小儿酌减；6．别嘌醇5g、维生素B4500mg，制成100ml注射液，肌肉注射，每次2ml，每日2次，小儿酌减。
应用别嘌醇治疗乙肝，与α-干扰素相比，效果优且副作用基本少见，与拉米夫定相比，效果基本同，但价格差异明显，别嘌醇每片仅0．15元，按每日三次，每次服二片，每天药费0．90元，且达效时间只需18-35天，后复查两对半即有转阴指标，明显优于拉米夫定。如将别嘌醇与苦参碱或与拉米夫定或与α-干扰素或与VB4联合用药，治疗乙肝的疗效更好一些。别嘌醇除对治疗乙肝有效外，对胃癌、食道癌等患者也有疗效。
权利要求
1．别嘌醇的药用新用途，其特征是将临床用于抗痛风药别嘌醇，用于治疗乙型肝炎。
2．根据权利要求1所述的别嘌醇的药用新用途，其特征是用别嘌醇治疗乙形肝炎的用药方式为以下之一a．别嘌醇的常规用量；b．别嘌醇加中药苦参碱；c．别嘌醇加拉米夫定；d．别嘌醇加α-干扰素；e．别嘌醇加维生素B4。
3．根据权利要求2所述的别嘌醇的药用新用途，其特征是所说a，为别嘌醇片剂常规量口服；b，为别嘌醇片剂常规量加中药苦参碱常规量口服或别嘌醇片剂常规量加苦参碱的提取博尔康力常规量注射或将别嘌醇与苦参碱按常规工艺制成新的片剂或注射液；c，为别嘌醇片剂常规量加拉米夫定常规量的一半口服或别嘌醇加拉米夫定按常规工艺制成新的片剂口服；d，为别嘌醇片剂常规量口服加α-干扰素常规量注射或别嘌醇与α-干扰素制成新的注射液；e为别嘌醇片剂常规量口服加维生素B4常规量口服或别嘌醇与维生素B4制成新的片剂或注射液。
全文摘要
别嘌醇的药用新用途,其特征是将临床用于抗痛风药别嘌醇,用于治疗乙型肝炎。别嘌醇片剂按常规量口服,用于治疗乙型肝炎,若与已公知公用的中药苦参碱或拉米夫定或α－干扰素或V
文档编号A61K31/522GK1282582SQ00112398
公开日2001年2月7日 申请日期2000年7月14日 优先权日2000年7月14日
发明者叶镐 申请人:叶镐