专利名称：含有糜蛋白酶抑制物质的血管脂质沉积抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明提供了伴有与血管脂质沉积相关的血管机能异常的疾病的预防或治疗药物，伴有血管机能异常疾病的预防或治疗用医药组合物以及血管的脂质沉积抑制剂。
背景技术：
据认为血管脂质沉积的主要机制是由于受损伤的血管内皮被单核细胞和巨噬细胞浸润，这些细胞过量摄取氧化的低密度脂蛋白(LDL)，变成蓄积胆固醇酯油滴的所谓泡沫细胞(Ross R.Nature 362，801，1993)。推测泡沫细胞与T细胞或血管平滑肌细胞共同形成脂纹，各细胞间的相互作用所致的病态反应进行，形成包括粥样硬化在內的动脉硬化疾病等血管病变。
近年来根据很多流行病学的调查，将高脂血症作为动脉硬化疾病的危险因素，实际上调节血中胆固醇和甘油三酯等脂质水平的药物有很多报道。例如，帕伐他汀(P1avastatin)等抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶而抑制胆固醇生物合成的药物广泛应用，这些药物在给药期间是能够降低血脂水平，但是停止给药后就有血脂恢复到原来水平的问题，而且对于重症高脂血症患者其效果不是很好，还有，有人指出，脂质水平的改善并不一定能够达到延长生命的效果。
此外这些药物，已知除了有肌肉障碍和肝脏功能异常等副作用为，还可能抑制泛醌(辅酶Q)和多萜醇等机体必需成分的生物合成，有可能对机体造成不良的影响。作为其它的高脂血症治疗药物，例如有安妥明等影响血管內脂蛋白代谢的药物、烟酸环己醇酯和消胆胺等抑制胆固醇从小肠吸收的药物，但是任何一个从效果和副作用方面都很难说是令人满意的，从效能和安全性方面考虑，人们期待开发更优秀的药物。
另一方面，糜蛋白酶(chymase)主要作为肥大细胞内的颗粒成分，是广泛存在于皮肤、心脏、血管壁、小肠等组织中的丝氨酸蛋白酶的一种(Mast Cell Proteases in Immunology and Biology；Caughey.G.H.编；Marcel Dekker，Inc.；纽约，1995)。已知糜蛋白酶在血管紧张素I向血管紧张素II的转化中，和不依赖于血管紧张素转化酶的生成过程有关。
还有，已确认人动脉粥样硬化症或动脉瘤的主动脉和无粥样硬化症的主动脉相比，显示出显著高水平的糜蛋白酶依赖性的血管紧张素II(AngII)生成活性(M.Ihara，等，Hypertension 32，514-20，1998)；另有报道表明，给予高胆固醇饮食6个月的猴的主动脉中酶蛋白的mRNA表达增加(S.Takai.等，FEBS Lett 412，86-90.1997)。
此外，低密度脂蛋白因糜蛋白酶所致限制分解，和肥大细胞的颗粒结合，其结果是容易被巨噬细胞所摄取(Mast Cell Proteases inImmunology and Biology；Caughey，G.H.编；Marcel Dekker，Inc.；纽约1995)。这些临床所见和实验结果提示，动脉粥样硬化的形成和血管內糜蛋白酶有关，但糜蛋白酶在机体內的作用还尚未阐明，仅仅对它和疾病的关系进行着研究。所以，抑制糜蛋白酶活性的物质的研究，伴随着对阐明糜蛋白酶的生理作用明确，近年来一直在进行。
作为糜蛋白酶抑制剂，例如专著(Protease Inhibitors；Barrett等，编；Elssevier Science B.V.，阿姆斯特丹，1996)所示的低分子糜蛋白酶抑制剂，作为肽抑制剂报道的有α-酮酸衍生物(WO93-25574号公报、Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，6738)、α，α-二氟-β-酮酸衍生物(特开平9-124691号公报)、三肽抑制剂(WO93-03625号公报)、磷酸衍生物(Oleksyszyn等，Biochemistry30，485，1991)，作为类肽抑制剂，有三氟甲基酮衍生物(WO96-33974号公报、特开平10-53579号公报)、乙酰胺衍生物(特开平10-7661号公报、特开平10-53579号公报、特开平11-246437号公报、WO99-41277号公报、WO98-18794号公报、WO96-39373号公报)，作为非肽抑制剂，有三嗪衍生物(特开平8-208654号公报、特开平10-245384号公报)、酚酯衍生物(特开平10-87567号公报)、头孢烯衍生物(特开平10-87493号公报)、异噁唑衍生物(特开平11-1479号公报)、咪唑烷衍生物(WO96-04248号公报)、乙內酰脲衍生物(特开平9-31061号公报)、喹唑啉衍生物(WO97-11941号公报)等，但是尚未以抑制糜蛋白酶活性为治疗策略确立令人满意的药物和治疗方法。
发明的公开本发明的目的在于提供对于伴有与血管脂质沉积有关的、血管机能异常的疾病，能抑制其疾病的发展、防止各种并发症的发展、提高患者日常生活的质量、而且无副作用、安全的预防或治疗药物。
本发明者们为了解决上述课题进行了深入研究，结果惊人地发现，对于建立的高胆固醇饮食诱发的动脉脂质沉积动物模型，糜蛋白酶抑制剂抑制血管的脂质沉积，改善血管机能的异常，阐明了糜蛋白酶活性和脂质沉积的关系，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以糜蛋白酶抑制剂为有效成分的、伴有与血管脂质沉积有关的血管机能异常疾病的预防或治疗药物。
此外，本发明还涉及糜蛋白酶抑制剂以抑制血管脂质沉积的量配比的用于预防或治疗血管机能异常疾病的医药组合物。
更进～步，本发明还涉及以糜蛋白酶抑制剂为有效成分的血管脂质沉积抑制剂。
图2显示，在实施例3的主动脉脂质沉积模型中，给予高胆固醇饮食时，血浆总胆固醇和LDL-胆固醇的水平和糜蛋白酶样活性水平的相关关系。
图3显示，对于过量表达人糜蛋白酶的转基因(Tg)小鼠，糜蛋白酶样活性和对照小鼠相比增加。
图4显示，对人糜蛋白酶转基因小鼠给予高胆固醇饮食时，和给予高胆固醇饮食的对照小鼠比较，动脉中脂质沉积显著增高。
发明的实施方案在本说明书中，伴有与血管脂质沉积相关的血管机能异常的疾病包括血管脂质沉积为原因引起的血管机能异常而发病的疾病、血管脂质沉积引起血管机能异常而症状恶化的疾病、血管症状沉积引起血管机能异常而经久不愈的疾病等。例如，在动脉硬化症、不稳定型心绞痛和急性心肌梗塞等急性冠状动脉综合症、经皮冠状动脉成形术后的再狭窄、闭塞性动脉硬化症、血栓闭塞性脉管炎、脑动脉粥样硬化、脑梗塞、间歇性跛行、下肢坏疽、肾血管性高血压、肾动脉瘤、肾梗塞中，都有血管脂质沉积引起的血管机能异常。
能够用于本发明的糜蛋白酶抑制剂，可应用本领域技术人员可实施的方法，选择能够抑制糜蛋白酶活性的物质。作为选择方法，例如有下述实施例1的方法。如此所得的化合物中，至今作为糜蛋白酶抑制报道的已知化合物例如有专著(Protease Inhibitors；Barrett等，Eds；Elssevier Science B.V.阿姆斯特丹，1996)所示的低分子糜蛋白酶抑制剂，作为肽抑制剂报道的有α-酮酸衍生物(WO93-25574号公报、Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1995，92，6738)、α，α-二氟-β-酮酸衍生物(特开平9-124691号公报)、三肽抑制剂(WO93-03625号公报)、磷酸衍生物(Oleksyszyn等，Biochemistry 30，485，1991)，作为类肽抑制剂，有三氟甲基酮衍生物(WO96-33974号公报、特开平10-53579号公报)、乙酰胺衍生物(特开平10-7661号公报、特开平10-53579号公报、特开平11-246437号公报、WO99-41277号公报、WO98-18794号公报、WO96-39373号公报)，作为非肽抑制剂，有三嗪衍生物(特开平8-208654号公报、特开平10-245384号公报)、酚酯衍生物(特开平10-87567号公报)、头孢烯衍生物(特开平10-87493号公报)、异噁唑衍生物(特开平11-1479号公报)、咪唑烷衍生物(WO96-04248号公报)、乙內酰脲衍生物(特开平9-31061号公报)、喹唑啉衍生物(WO97-11941号公报)等，作为优选的糜蛋白酶抑制剂的代表例子，例如有下式(I) (式中环A表示芳环，R1表示羟基、氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级烷基氨基、可被羧基取代的碳7～10的低级芳烷基氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级脂肪酸酰基化的氨基、可被羧基取代的芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级烷基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基磺酸磺酰化的氨基、羧基取代的碳1～4的低级烷基或可被羧基取代的碳2～4的低级烯基，R2和R3相同或不同，表示氢、可取代的碳1～4的低级烷基、卤素原子、羟基、碳1～4的低级烷氧基、氨基、可取代的碳1～4的低级烷基氨基、可取代的碳7～10的低级芳香烷基氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级烷基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基磺酸磺酰化的氨基或羧基，或者，环A为苯环时，R1和R2可以和此取代的苯环一起，形成可被羧基取代的稠合杂环，该稠合杂环上的碳原子可形成羰基，此时R3表示和上述相同的基团；X表示氢原子、碳1～4的低级烷基、碳1～4的低级烷氧基、卤素原子、羟基、氨基或硝基)所示的化合物及其可药用盐。
作为通式(I)中环A所示的芳环的优选例子，例如有苯环、萘环。
作为R1所示的可被羧基取代的碳1～4的低级烷基氨基和可被羧基取代的碳7～12的低级芳烷基氨基的优选例子，例如有甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基、羧基甲基氨基、羧基乙基氨基、羧基丙基氨基、羧基丁基氨基、苄基氨基、苯乙基氨基、苯丙基氨基、苯丁基氨基、羧基苄基氨基、羧基苯乙基氨基、羧基苯丙基氨基、羧基苯丁基氨基等。
作为R1所示的可被羧基取代的碳1～4的低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基羧酸酰化的氨基和可被羧基取代的杂环芳香基羧酸酰化的氨基的优选例子，例如有甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨基、吡啶羰基氨基、吡咯羰基氨基、羧基乙酰基氨基、羧基丙酰基氨基、羧基丁酰基氨基、羧基苯甲酰基氨基、羧基萘甲酰基氨基、羧基吡啶羰基氨基、羧基吡咯羰基氨基等。
作为R1所示的可被羧基取代的碳1～4的低级烷基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基磺酸磺酰化的氨基和可被羧基取代的杂环芳香基磺酸磺酰化的氨基的优选例子，例如有甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基、丁磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、萘磺酰基氨基、吡啶磺酰基氨基、吡咯磺酰基氨基、羧基甲磺酰基氨基、羧基乙磺酰基氨基、羧基丙磺酰基氨基、羧基丁磺酰基氨基、羧基苯磺酰基氨基、羧基萘磺酰基氨基、羧基吡啶磺酰基氨基、羧基吡咯磺酰基氨基等。
作为R1所示的羧基取代的碳1～4的低级烷基的优选例子，例如有乙酸基、丙酸基、丁酸基、戊酸基等。作为R1所示的羧基取代的碳2～4的低级烯基的优选例子，例如有丙烯酸基、巴豆酸基等。
作为R2或R3所示的可取代的碳1～4的低级烷基的优选例子，例如有甲基、乙基、正丙基和正丁基等直链烷基、和异丙基、仲丁基、叔丁基等支链烷基；作为碳1～4的低级烷基的取代基的优选例子，例如有羧基、氟、氯等卤素原子、碳1～4的低级烷氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、羧甲基氨基、羧乙基氨基等。作为R2或R3所示的卤素原子的优选例子，例如有氟、氯、溴、碘等。
作为R2或R3所示的可取代的碳1～4的低级烷氧基的优选例子，例如有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基等直链烷氧基，以及异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等支链烷氧基。
作为R2或R3所示的可取代的碳1～4的低级烷基氨基的优选例子，例如有甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、丁基氨基等；作为碳1～4的低级烷基氨基的取代基的优选例子，例如有羧基、氟、氯等卤素原子、碳1～4的低级烷氧基等。
作为R2或R3所示的可取代的碳7～12的低级芳香烷基氨基的优选例子，例如有苄基氨基、苯乙基氨基、苯丙基氨基、苯丁基氨基等；作为芳香烷基氨基的取代基的优选例子，例如有羧基、氟、氯等卤素原子、碳1～4的低级烷氧基等。
作为R2或R3所示的可被羧基取代的碳1～4的低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基羧酸酰化的氨基和可被羧基取代的杂环芳香基羧酸酰化的氨基的优选例子，例如有甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、苯甲酰基氨基、萘甲酰基氨基、吡啶羰基氨基、吡咯羰基氨基、羧基乙酰基氨基、羧基丙酰基氨基、羧基丁酰基氨基、羧基苯甲酰基氨基、羧基萘甲酰基氨基、羧基吡啶羰基氨基、羧基吡咯羰基氨基等。
作为R2或R3所示的可被羧基取代的碳1～4的低级烷基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基磺酸磺酰化的氨基和可被羧基取代的杂环芳香基磺酸磺酰化的氨基的优选例子，例如有甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基、苯磺酰基氨基、萘磺酰基氨基、吡啶磺酰基氨基、吡咯磺酰基氨基、羧基甲磺酰基氨基、羧基乙磺酰基氨基、羧基丙磺酰基氨基、羧基苯磺酰基氨基、羧基萘磺酰基氨基、羧基吡啶磺酰基氨基、羧基吡咯磺酰基氨基等。
作为环A为苯环时，R1、R2和它们所取代的苯环一起形成的、可被羧基取代的、环上碳原子可形成羰基的稠合杂环的优选例子，例如有四氢喹啉环和苯并噁嗪环等，具体的说有四氢喹啉、苯并噁嗪、喹喔啉、苯并二噁烷、羧基四氢喹啉、羧基苯并噁嗪、羧基喹喔啉、羧基苯并二噁烷等。
作为X所示的碳1～4的低级烷基的优选例子，有甲基、乙基、正丙基和正丁基等直链烷基，以及异丙基、仲丁基和叔丁基等支链烷基。作为X所示的碳1～4的低级烷氧基的优选例子，有甲氧基、乙氧基、正丙氧基和正丁氧基等直链烷氧基，以及异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等支链烷氧基。作为X所示的卤素原子的优选例子，有氟、氯、溴、碘。
此外，作为可药用盐的例子，有盐酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐和硝酸盐等酸加成盐，钠盐和钾盐等碱金属盐。
本发明的式(I)所示的喹唑啉衍生物，例如可按以下所示的合成法(A)或(B)进行合成。合成法(A)将式(2)所示的化合物， (式中环A和上述相同，R1’表示可被保护基团保护的R1，R2’表示可被保护基团保护的R2，R3’表示可被保护基团保护的R3，R1、R2和R3和上述相同)和式(3)所示的邻氨基苯甲酸衍生物 (式中X’表示可被保护基团保护的X，X和上述相同)，应用例如特开平6-199839号公报记载的方法进行反应，得到式(4)所示的磺酰脲衍生物 (式中环A、R1’、R2’、R3’和X’和上述相同)，使用例如1，1’-羰基二咪唑(以下简称CDI)的缩合剂使喹唑啉环合环，并根据需要，对R1、R2、R3或X的保护基团脱保护，进行合成。在本反应中，R1、R2或R3表示包括羟基、氨基或羧基等的基团时，R1、R2或R3可以根据需要用苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基、烯丙基、叔丁基等保护基团进行保护。此外，X表示羟基或氨基时，可根据需要用苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基、烯丙基、叔丁基等保护基团进行保护。
作为本反应中所用的式(2)所示的化合物，可以使用市售品或已知的或按已知方法合成的物质，例如可以使用按欧洲专利0269141号说明书中记载的合成方法，从相应的磺酰胺衍生物用氯磺酰基异氰酸酯进行合成的物质。例如，可以使用3-烯丙氧基羰基甲基苯磺酰基异氰酸酯、4-烯丙氧基羰基甲基苯磺酰基异氰酸酯、4-烯丙氧基苯磺酰基异氰酸酯等。
作为本反应中所用的式(3)所示邻氨基苯甲酸衍生物，可以使用市售品或已知的或按已知方法合成的物质。例如可使用邻氨基苯甲酸、4-氯邻氨基苯甲酸、4-甲氧基邻氨基苯甲酸、5-氯邻氨基苯甲酸、4-羟基邻氨基苯甲酸等。
从式(4)所示磺酰脲衍生物使喹唑啉环合环的反应，可以使用非质子性溶剂，例如四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，二氯甲烷等卤代烃类溶剂，或二甲基甲酰胺等，在-50℃～50℃的温度下、优选-20℃～室温下进行。此外，合环反应中可以使用通常的脱水缩合剂，例如CDI、二环已基碳化二亚胺(DCC)和类似的碳化二亚胺化合物、混合酸酐等。脱保护反应通常可按适当的方法选择应用酸或碱的水解、还原和氧化等。合成法(B)将式(5)所示的化合物 (式中环A、R1’、R2’和R3’表示上述相同的意义)和式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物 (式中X’表示上述相同的意义，Ph表示苯基，R4表示羧基的保护基团，具体的说是水解或氢解可离去的基团，和羧基一起可形成酯基的基团表示例如甲基、乙基或苄基)用例如1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-十一烯(以下简称DBU)进行缩合，得到式(7)的化合物 (式中环A、R1’、R2’、R3’、R4和X’表示上述相同的意义)，用碱水解，或进行氢解，引入式(4)所示的对应羧酸，接着按合成法(A)一样将喹唑啉环合环，并根据需要将R1、R2、R3和X的保护基团脱保护，进行合成。在本反应中，R1、R2或R3表示包括羟基、氨基或羧基在内的基团时，R1、R2或R3可根据需要用苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基、烯丙基、叔丁基等保护基团进行保护。此外，X表示羟基或氨基时，可根据需要用苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄基、烯丙基、叔丁基等保护基团进行保护。
作为本反应中所用的式(5)所示的化合物，可以使用市售品或已知物或按已知方法合成的物质，例如可以使用3-羟基苯磺酰胺、2-氨基苯磺酰胺、3-氨基苯磺酰胺、4-氨基苯磺酰胺、(±)-2-(4-氨基磺酰基苯基)丁酸、3-苄氧基羰基氨基-4-氯苯磺酰胺、4-苄氧基羰基氨基-3-氯苯磺酰胺、4-氨基-3，5-二氯苯磺酰胺、3-苄氧基羰基氨基-4-甲基苯磺酰胺、4-叔丁氧基羰基-3-羟基苯磺酰胺、3-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺、4-叔丁氧基羰基-3-羟基苯磺酰胺、3-叔丁氧基羰基-4-羟基苯磺酰胺、3-乙酰胺基-4-甲氧基苯磺酰胺、3-(3-氨基磺酰基)苯基丙烯酸叔丁酯、3-氨基-4-甲氧基苯磺酰胺、4-甲氧基-3-甲磺酰基氨基苯磺酰胺、3-羧基-4-羟基-2-萘磺酰胺、4-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基苯磺酰胺、(±)-3-叔丁氧基羰基-2-氧-1H，3H-喹啉-7-磺酰胺、(±)-2-叔丁氧基羰基-3-氧-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰胺等。
作为本反应所用的式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物，可以使用市售品或或已知物或按已知方法合成的物质，例如可以使用4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯、4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸乙酯、4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯、5-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯、5-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸乙酯、5-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯、4-甲氧基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯、4-甲氧基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸乙酯、4-甲氧基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯、4-羟基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯、4-羟基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸乙酯、4-羟基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯等。
式(5)所示的化合物和式(6)所示的邻氨基苯甲酸衍生物缩合得到式(7)所示磺酰脲衍生物的反应，使用非质子性溶剂，例如四氢呋喃、二氧六环等醚类溶剂，二氯甲烷等卤代烃类溶剂，或二甲基甲酰胺等，在-50℃～50℃的温度下、优选-20℃～室温下进行。此外，作为缩合反应所用的碱，可以使用DBU等有机强碱、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠等无机碱，或氢化钠等金属碱。
在将所得式(7)所示磺酰脲衍生物进行碱水解或氢解得到式(4)所示磺酰脲衍生物的反应中，可以应用通常的酯水解条件、氢解条件。
还有，上述反应可以对与反应无关的官能团进行保护，根据保护基的种类，应用化学还原等通常的脱保护反应进行脱保护，例如保护基为叔丁基、叔丁氧基羰基时，使用三氟乙酸，为烯丙基时，使用四(三苯基膦)合钯(0)等钯催化剂进行反应。
式(1)中R1为可被羧基取代的碳1～4的低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基羧酸酰化的氨基和可被羧基取代的杂环芳香基羧酸酰化的氨基的化合物，可以通过将式(I)中R1表示氨基的化合物用羧酸、酰氯、羧酸酐等，按常规的方法酰化而得到。
式(1)中R1为可被羧基取代的碳1～4的低级烷基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基磺酸磺酰化的氨基和可被羧基取代的杂环芳香基磺酸磺酰化的氨基的化合物，可以通过将式(1)中R1为氨基的化合物用磺酸、磺酰氯等，按常规的方法磺酰化而得到。
上述步骤所得的化合物可以应用重结晶和柱层析等常规的精制方法进行精制。
此外，可根据需要，将上述步骤所得的式(1)化合物分别和各种酸或碱反应，转化为盐。作为将式(1)化合物转化为盐可用的酸，有盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸和甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、富马酸、酒石酸、乙酸、己二酸、棕榈酸、鞣酸等有机酸。
作为将式(1)化合物转化为盐可用的碱，例如有氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钾等。
此外，式(1)化合物中含有不对称中心的物质时，可以分别从消旋体用一种或一种以上的方法分离出单纯的光学活性体。例如，可以应用
(1)应用光学活性柱的方法(2)用光学活性的酸或碱转化为盐，再重结晶的方法(3)上述(1)和(2)组合的方法。
对于这些化合物，可以根据后述实施例4的方法评价对血管脂质沉积的抑制作用。
将本发明化合物作为血管脂质沉积相关疾病的预防、治疗剂，伴有血管机能异常疾病的预防或治疗用医药组合物或血管脂质沉积抑制剂使用时，例如可以将本发明化合物的一种或二种以上进行配合，按照通常方法根据给药方法制成制剂而使用。例如，口服给药时，有胶囊剂、片剂、颗粒剂、细粒剂、糖浆剂、干糖浆剂等剂型；非口服给药时，除了注射剂还有直肠栓、阴道栓等栓剂，喷雾剂等经鼻给药剂，软膏、经皮吸收带等经皮吸收剂。
本发明化合物的临床给药量因症状、疾病程度、年龄、并发症的有无等的不同而不同，也因制剂的不同而不同，口服给药时，作为有效成分，通常为成人每人1～1000毫克的量；非口服给药时，可给予口服给药时的1/10～1/2量。此给药量可因患者的年龄、症状等做适当增减。
在本发明中，糜蛋白酶抑制剂可以单独、不和其它有效成分配合而给药，也可以考虑适应症、症状、并发症等，配合其它有效成分作为医药制剂进行给药。此外，也可以和这些之外的有效成分联用。
上述其它有效成分的用量没有特殊的限定，考虑单独效果出现的最小量、副作用出现等而决定。
在治疗中，含糜蛋白酶抑制剂单独作为有效成分的制剂和同时还含有其它有效成分的制剂、联用疗法的选择，医师可根据患者的年龄、症状等而适当选择。
本发明化合物的毒性低，对于5周龄雄性小鼠口服给药后24小时內的急性毒性LD50为1克/千克以上。此值为预定临床用量的50倍以上，可判定此化合物的安全性高。实施例下面根据实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明的范围并不仅限于这些实施例。制备例17-氯-3-(3-羟基苯磺酰基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物1)的合成按照合成法(B)，将938毫克(5.42mmol)3-羟基苯磺酰胺溶于40毫升四氢呋喃，滴入892微升(5.96mmol)1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕-7-十一烯(下面简称DBU)。将反应液在室温下搅拌15分钟后，加入1.66克(5.42mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，在室温下搅拌过夜。往反应液中注入过量的水后，用盐酸调成酸性，用乙酸乙酯提取。
有机层用水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得粗产物用硅胶柱层析(0％～5％甲醇/二氯甲烷)精制，得到1.23克(收率59％)4-氯-2-{[(3-羟基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)3.91(3H，s)，7.02(1H，m)，7.09(1H，m)，7.34(1H，t)，7.57(2H，m)，7.89(1H，d)，8.38(1H，d)，10.94(1H，s))。接着将所得的1.23克(3.2mmol)磺酰脲衍生物溶于20毫升甲醇，滴入10毫升2N氢氧化钠水溶液。将反应液在室温下搅拌15分钟后，加入过量的水，用盐酸调成酸性。搅拌，滤取析出的结晶，干燥，得到992毫克羧酸衍生物的粗产物。
所得粗产物溶于50毫升四氢呋喃(下面简称THF)，在冰冷却下加入434毫克(2.68mmol)CDI，搅拌30分钟。反应液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗净，以无水硫酸镁干燥后，浓缩，得到粗产物。粗产物用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)进行精制，得到230毫克(收率20％2步)的标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.12(2H，s)，7.24(1H，d)，7.48(1H，t)，7.58(2H，s)，7.85(1H，d)，10.28(1H，s)，11.63(1H，s)。制备例23-(2-氨基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物2)的合成从2.7克(15.7mmol)2-氨基苯磺酰胺和4.8克(15.7mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，按制备例1一样方法，得到3.2克(收率58％3步)的标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.46(2H，s)，6.65(1H，t)，6.81(1H，d)，7.12(1H，s)，7.23(1H，d)，7.34(1H，t)，7.76(1H，d)，7.86(1H，d)。制备例37-氯-3-(2-甲磺酰基氨基苯磺酰基)-2，4-(1H，3H)喹唑啉二酮(化合物3)的合成将22毫克(0.06mmol)化合物2溶于200微升吡啶，滴入11.6微升(0.15mmol)甲磺酰氯，在室温下搅拌过夜。往反应液中加入过量水，用乙酸乙酯提取。有机层用1N盐酸、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，浓缩，得到粗产物。粗产物用乙醚结晶，得到16毫克(0.04mmol)的标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.61(3H，s)，7.10(1H，d)，7.20(1H，d)，7.74(1H，d)，7.82-7.90(4H，m)，8.34(1H，d)，11.70(1H，s)。制备例43-(4-氨基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物4)的合成从2.7克(15.7mmol)4-氨基苯磺酰胺和4.8克(15.7mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，和制备例1一样，得到7.9克(收率94％)2-{[(4-氨基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯。性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)3.59(3H，s)，5.37(2H，s)，6.45(2H，d)，6.83(1H，dd)，7.41(2H，d)，7.81(1H，d)，8.66(1H，d)，9.64(1H，s)。
接着从所得的7.9克(14.8mmol)磺酰脲衍生物同样地得到4.3克(收率83％2步)的标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.39(2H，s)，6.63(2H，d)，7.09(1H，s)，7.22(1H，d)，7.76(2H，d)，7.83(1H，d)，11.51(1H，s)。制备例53-(4-羧甲基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物5)的合成按合成法(A)，将3.27克(11.6mmol)3-烯丙氧基羰基甲基苯磺酰基异氰酸酯溶于100毫升无水THF后，假如1.98克(11.5mmol)4-氯邻氨基苯甲酸，室温搅拌2小时。反应液用冰水冷却，加入1.87克(11.5mmol)CDI，在冰冷却下搅拌30分钟。反应液注入过量水中，用乙酸乙酯萃取。有机层洗净、干燥，浓缩得到粗产物，用少量乙酸乙酯使之结晶，得到2.0克(收率40％)3-(3-烯丙氧基羰基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。
得到的上述烯丙基体用100毫升甲酸-THF(1∶9)混合液溶解，加入700毫克三苯基膦。反应容器遮光，反应体系用氮气置换，加入700毫克四(三苯基膦)合钯(0)，在避光下室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，所得固体用二氯甲烷洗，得到1.47克(收率81％)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.76(2H，s)，7.13(1H，s)，7.24(1H，d)，7.61-7.69(2H，m)，7.86(1H，d)，8.05(2H，s)，12.50(1H，br)。制备例63-(4-羧基甲基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物6)的合成从1.10克(3.95mmol)4-烯丙氧基羰基甲基苯磺酰基异氰酸酯和678毫克(3.95mmol)4-氯邻氨基苯甲酸，和制备例5一样，得到657毫克(收率38％)3-(4-烯丙氧基羰基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮，用其中的538毫克(1.24mmol)同样地得到342毫克标题化合物(收率70％)。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.75(2H，s)，7.13(1H，s)，7.24(1H，d)，7.61-7.69(2H，m)，7.86(1H，d)，8.05(2H，s)，12.07(2H，br)。制备例7(±)-2-{4-〔(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉-3-基)磺酰基〕苯基}丁酸(化合物7)的合成从1.02克(3.41mmol)(±)-2-(4-氨基磺酰基苯基)丁酸叔丁酯和1.04克(3.41mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，和制备例1一样，得到1.46克(收率84％)2-〔({4-[1-(叔丁氧基羰基)丙基]苯磺酰基氨基}羰基)氨基〕-4-氯苯甲酸甲酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，CDCl3)0.89(3H，t)，1.38(9H，s)，1.69-1.76(1H，m)，2.03-2.10(1H，m)，3.42(1H，t)，3.94(3H，s)，7.04(1H，d)，7.47(2H，d)，7.93(1H，d)，8.01(2H，d)，8.45(1H，br)，11.04(1H，br))。接着用4.3毫升(8.6mmol)2N氢氧化钠同样转变为羧酸1.43克，用463毫克(2.86mmol)的CDI得到970毫克(收率71％2步)(±)-2-{4-[(7-氯-2，4(1H，3H)-喹唑啉-3-基)磺酰基]苯基}丁酸叔丁酯。
进一步，将所得的丁基酯衍生物用5毫升二氯甲烷溶解，加入5毫升三氟乙酸，在室温下搅拌40分钟。将反应液减压浓缩，所得粗产物用少量乙醚洗净，得到820毫克的标题化合物(收率96％)性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)0.84(3H，t)，1.67-1.75(1H，m)，1.98-2.05(1H，m)，3.62(1H，t)，7.11(1H，s)，7.24(1H，d)，7.61(2H，d)，7.86(1H，d)，8.13(2H，d)，11.62(1H，s)。制备例83-(3-氨基-4-氯苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物8)的合成从1.0克(2.93mmol)3-苄氧基羰基氨基-4-氯苯磺酰胺和1.18克(2.93mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例1一样，得到1.43克(收率78％)的2-{[(3-苄氧基羰基氨基-4-氯苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)5.19(2H，s)，5.36(2H，s)，7.21(1H，dd)，7.34-7.48(10H，m)，7.72-7.76(2H，m)，7.97(1H，d)，8.25(1H，d)，8.30(1H，d)，9.53(1H，s)，10.30(1H，s))。
将其中的1.38克(2.20mmol)溶于50毫升THF，加入200毫克钯碳(10％)，在氢气气流下搅拌2小时，反应液用硅藻土过滤除去钯碳，将滤液减压浓缩，得到粗产物。所得粗产物溶于50毫升THF，在冰冷却下加入356毫克(2.20mmol)的CDI，和制备例1一样得到560毫克(收率66％2步)的标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.00(2H，s)，7.12(1H，s)，7.26(2H，t)，7.48(1H，d)，7.66(1H，s)，7.86(1H，d)，11.76(1H，br)。制备例93-(4-氨基-3，5-二氯苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物9)的合成从1.06克(4.40mmol)4-氨基-3，5-二氯苯磺酰胺和1.34克(4.40mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，和制备例1一样，得到905毫克(收率44％)的2-{[(4-氨基-3，5-二氯苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)3.87(3H，s)，6.59(2H，br)，7.22(1H，dd)，7.72(2H，s)，7.93(1H，d)，8.24(1H，d)，10.17(1H，s))。
接着从所得的905毫克(2.0mmol)磺酰脲衍生物同样地得到660毫克(收率82％2步)的标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.80(2H，s)，7.12(1H，s)，7.24(1H，d)，7.86(1H，d)，7.92(2H，s)，11.63(1H，br)。制备例103-(3-氨基-4-甲基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物10)的合成从960毫克(3.00mmol)3-苄氧基羰基氨基-4-甲基苯磺酰胺和1.14克(3.00mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例8一样，得到1.14克(收率62％)的2-{[(3-苄氧基羰基氨基-4-甲基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)2.30(3H，s)，5.17(2H，s)，5.36(2H，s)，7.20(1H，dd)，7.33-7.48(11H，m)，7.63(1H，d)，7.97(1H，d)，8.11(1H，s)，8.25(1H，s)，9.27(1H，s)，10.30(1H，s)，12.20(1H，br))。
接着从所得的1.14克(1.87mmol)磺酰脲衍生物同样地得到190毫克(收率27％2步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)2.12(3H，s)，5.47(2H，s)，7.12(1H，s)，7.16-7.25(3H，m)，7.38(1H，s)，7.85(1H，d)，11.58(1H，s)。制备例113-[(3-羧基甲基氨基苯基)磺酰基]-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物11)的合成从1.62克(5.65mmol)3-叔丁氧基羰基甲基氨基苯磺酰胺和1.73克(5.65mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，和制备例7一样，得到209毫克(收率9％4步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.86(2H，s)，6.88(1H，s)，7.12(1H，s)，7.24(1H，d)，7.30-7.38(3H，m)，7.86(1H，d)，11.61(1H，br)。制备例123-(3-氨基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物12)的合成从3.5克(12.9mmol)3-叔丁氧基羰基氨基苯磺酰胺和3.9克(12.8mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，和制备例7一样，得到2.2克(收率49％4步)标题化合物。性状无色结晶， 熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)5.72(2H，s)，6.87(1H，d)，7.12(1H，s)，7.23-7.27(2H，m)，7.33(1H，s)，7.86(1H，d)，11.61(1H，s)。制备例132-{3-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]苯基氨基羰基}丙酸(化合物13)的合成将100毫克(0.28mmol)化合物12溶于5毫升THF，加入100毫克(1.0mmol)琥珀酸酐，加热回流3小时。将反应液减压浓缩，所得粗产物用乙酸乙酯-乙醚结晶，得到120毫克(收率96％)的标题化合物。性状无色结晶，熔点187-188℃，PMR(δppm，DMSO-d6)2.54(2H，d)，2.59(2H，d)，7.12(1H，s)，7.24(1H，d)，7.59(1H，t)，7.80(1H，d)，7.86(1H，d)，7.96(1H，d)，8.41(1H，s)，10.40(1H，s)，11.63(1H，br)，12.10(1H，br)。制备例143-{3-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]苯基}丙烯酸(化合物14)的合成从1.54克(5.44mmol)3-(3-氨基磺酰基)苯基丙烯酸叔丁酯和1.66克(5.44mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，和制备例7一样，得到2.18克(收率81％)的2-({[3-(3-叔丁氧基-3-氧-1-丙烯基)苯磺酰基氨基]羰基}氨基)-4-氯苯甲酸甲酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，CDCl3)1.53(9H，s)，3.95(3H，s)，6.46(1H，d)，7.05(1H，d)，7.55(1H，m)，7.57(1H，d)，7.72(1H，m)，7.93(1H，m)，8.04(1H，m)，8.27(1H，s)，8.46(1H，d)，11.05(1H，br))。
接着从所得的2.18克(4.4mmol)磺酰脲衍生物同样地得到698毫克(收率37％3步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.65(1H，d)，7.12(1H，s)，7.25(1H，d)，7.69(1H，d)，7.72(1H，t)，7.87(1H，d)，8.12(1H，q)，8.37(1H，s)，11.64(1H，s)。制备例154-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水杨酸(化合物15)的合成从1.0克(3.66mmol)4-叔丁氧基羰基-3-羟基苯磺酰胺和1.12克(3.66mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，和制备例7一样，得到1.79克(收率100％)2-{[(4-叔丁氧基羰基-3-羟基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸甲酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)1.57(9H，s)，3.87(3H，s)，7.14(1H，d)，7.40-7.45(2H，m)，7.85(1H，d)，7.92(1H，d)，8.32(1H，d)，10.13(1H，s)，10.82(1H，s))。
接着从所得1.78克(3.66mmol)磺酰脲衍生物同样地得到370毫克(收率25％3步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.13(1H，s)，7.26(1H，d)，7.69(1H，d)，7.87(1H，d)，8.01(1H，d)，11.67(1H，s)。制备例164-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水杨酸单钠盐(化合物16)的合成将50毫克(0.13mmol)化合物15悬浮于约1毫升THF，滴加126微升1N氢氧化钠水溶液。确认溶液均一后，加入30毫升水，冷冻干燥，定量得到无定形的标题化合物52毫克。性状无色无定形物，PMR(δppm，CD3OD)7.11(1H，s)，7.19(1H，d)，7.58(1H，d)，7.63(1H，s)，7.92(1H，d)，8.03(1H，d)。制备例174-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物17)的合成从2.84克(6.99mmol)3-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和2.67克(6.99mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例8一样，得到3.74克(收率77％)2-{[(3-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)1.54(9H，s)，5.19(2H，s)，5.34(2H，s)，7.05(1H，m)，7.34-7.58(10H，m)，7.60(1H，d)，7.90(1H，d)，7.98(1H，d)，8.50(1H，br)，8.62(1H，s)，10.00(1H，br)，10.41(1H，s))。
接着从所得3.74克(5.39mmol)的磺酰脲衍生物同样地得到690毫克(收率30％2步)4-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸叔丁酯，同样进行脱丁基化反应，得到503毫克(收率84％)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.14(1H，s)，7.18(1H，d)，7.25(1H，d)，7.59(1H，s)，7.87(1H，d)，7.89(1H，d)，11.62(1H，s)。制备例184-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸单钠盐(化合物18)的合成将50毫克(0.13mmol)化合物17悬浮于约1毫升THF，滴加126微升的1N氢氧化钠水溶液。确认溶液均一后，加入30毫升水，冷冻干燥，定量得到无定形标题化合物52毫克。性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)7.11-7.22(3H，m)，7.37(1H，s)，7.83(1H，d)，7.91(1H，d)。制备例193-(4-羟基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物19)的合成从1.50克(7.03mmol)4-烯丙氧基苯磺酰基异氰酸酯和1.2克(7.03mmol)4-氯邻氨基苯甲酸，和制备例5一样，得到1.5克(收率53％)3-(4-烯丙氧基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮。用其中的500毫克(1.27mmol)同样地得到405毫克标题化合物(收率90％)。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.98(2H，d)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d)，7.85(1H，d)，8.00(2H，d)，11.25(1H，br)。制备例204-[(2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水杨酸(化合物20)的合成从618毫克(2.26mmol)4-叔丁氧基羰基-3-羟基苯磺酰胺和613毫克(2.26mmol)2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸甲酯，和制备例17一样，得到792毫克(收率78％)2-{[(4-叔丁氧基羰基-3-羟基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，CDCl3)1.60(9H，s)，3.97(3H，s)，7.09(1H，t)，7.49-7.52(2H，m)，7.65(1H，d)，7.90(1H，d)，8.01(1H，dd)，8.33(1H，d)，10.98(1H，s)，11.18(1H，s))。
接着用所得790毫克(1.75mmol)的磺酰脲衍生物同样地得到100毫克(收率8％3步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.13(1H，d)，7.22(1H，t)，7.63-7.69(3H，m)，7.87(1H，d)，8.01(1H，d)，11.57(1H，s)。制备例215-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]水杨酸(化合物21)的合成从320毫克(1.17mmol)3-叔丁氧基羰基-4-羟基-苯磺酰胺和447毫克(1.17mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例17一样，得到611毫克(收率93％)2-{[(3-叔丁氧基羰基-4-羟基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，CDCl3)1.62(9H，s)，5.35(2H，s)，7.01-7.05(2H，m)，7.37-7.41(5H，m)，7.96(1H，d)，8.10(1H，dd)，8.46-8.48(2H，m)，10.99(1H，s)，11.66(1H，s))。
接着用所得611毫克(1.09mmol)磺酰脲衍生物同样地得到114毫克(收率33％3步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.11(1H，s)，7.19(1H，d)，7.24(1H，d)，7.86(1H，d)，8.20(1H，d)，8.56(1H，s)，11.57(1H，s)。制备例223-(3-乙酰胺基-4-甲氧基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物22)的合成从500毫克(2.19mmol)3-乙酰胺基-4-甲氧基苯磺酰胺和836毫克(2.19mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例8一样，得到812毫克(收率70％)2-{[(3-乙酰基氨基-4-甲氧基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)2.12(3H，s)，3.93(3H，s)，5.36(2H，s)，7.20(1H，d)，7.24(1H，d)，7.36-7.48(5H，m)，7.69(1H，d)，7.96(1H，d)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)，9.39(1H，s)，10.25(1H，s)，12.11(1H，br))。
接着用所得611毫克(1.09mmol)的磺酰脲衍生物同样地得到250毫克(收率39％2步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)2.12(3H，s)，3.95(3H，s)，7.12(1H，s)，7.23(1H，d)，7.30(1H，d)，7.85(1H，d)，7.89(1H，d)，8.80(1H，s)，9.42(1H，s)，11.59(1H，br)。制备例233-(3-氨基-4-甲氧基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物23)的合成从400毫克(1.40mmol)3-叔丁氧基羰基氨基-4-甲氧基苯磺酰胺和533毫克(1.40mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例17一样，得到86毫克(收率16％4步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.81(3H，s)，7.26-7.37(5H，m)，7.77(1H，s)，7.90(1H，d)，7.94(1H，d)，11.73(1H，s)。制备例247-氯-3-(4-甲氧基-3-甲基磺酰基氨基苯磺酰基)-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮(化合物24)的合成从500毫克(1.89mmol)4-甲氧基-3-甲基磺酰基氨基苯磺酰胺和722毫克(1.89mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例8一样，得到888毫克(收率83％)2-({[(4-甲氧基-3-甲基磺酰基氨基)苯磺酰基氨基]羰基}氨基)-4-氯苯甲酸苄酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)2.12(3H，s)，3.93(3H，s)，5.36(2H，s)，7.20(1H，d)，7.24(1H，d)，7.36-7.48(5H，m)，7.69(1H，d)，7.96(1H，d)，8.24(1H，s)，8.67(1H，s)，9.39(1H，s)，10.25(1H，s)，12.11(1H，br))。
接着用所得880毫克(1.55mmol)磺酰脲衍生物同样地得到620毫克(收率85％2步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.04(3H，s)，3.94(3H，s)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d)，7.34(1H，d)，7.86(1H，d)，7.99(1H，d)，8.10(1H，s)。
制备例254-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-1-羟基-2-萘甲酸(化合物25)的合成从323毫克(1.00mmol)3-叔丁氧基羰基-4-羟基-1-萘磺酰胺和381毫克(1.00mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例17一样，得到447毫克(收率73％)4-({[(2-苄氧基羰基-5-氯苯氨基)羰基]氨基}磺酰基)-1-羟基-2-萘甲酸叔丁酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)1.66(9H，s)，5.34(3H，s)，6.98(1H，d)，7.35-7.48(5H，m)，7.66(1H，m)，7.81(1H，m)，7.89(1H，d)，8.37(2H，m)，8.44(1H，s)，8.71(1H，d)，10.02(1H，br)，12.52(1H，br))。
接着用所得445毫克(0.72mmol)磺酰脲化合物同样地得到56毫克(收率18％3步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.08(1H，s)，7.20(1H，d)，7.63(1H，t)，7.77(1H，t)，7.84(1H，d)，8.42(1H，d)，8.51(1H，d)，8.75(1H，s)，11.57(1H，s)。制备例265-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物26)的合成从834毫克(2.05mmol)4-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和783毫克(2.05mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例17一样，得到1.18克(收率83％)2-{[(4-苄氧基羰基氨基-3-叔丁氧基羰基苯磺酰基氨基)羰基]氨基}-4-氯苯甲酸苄酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，CDCl3)1.56(9H，s)，5.22(2H，s)，5.37(2H，s)，7.04(1H，dd)，7.33-7.42(10H，m)，7.97(1H，d)，8.14(1H，d)，8.45(1H，d)，8.60(1H，d)，8.65(1H，d)，11.01(1H，s)，11.11(1H，s))。
接着用所得1.17克(1.69mmol)磺酰脲衍生物同样地得到404毫克(收率60％3步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.89(1H，d)，7.11(1H，s)，7.23(1H，d)，7.85(1H，d)，7.98(1H，d)，8.51(1H，s)，11.51(1H，s)。制备例274-[(7-甲氧基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物27)的合成从500毫克(1.23mmol)3-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和460毫克(1.22mmol)4-甲氧基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例17一样，得到15毫克(收率3.1％4步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.82(3H，s)，6.58(1H，s)，6.80(1H，d)，7.16(1H，d)，7.56(1H，s)，7.80(1H，d)，7.90(1H，d)，11.49(1H，s)。制备例28(±)-7-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-氧-1H，3H-喹啉-3-羧酸(化合物28)的合成从400毫克(1.23mmol)(±)-3-叔丁氧基羰基-2-氧-1H，3H-喹啉-7-磺酰胺和468毫克(1.23mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例17一样，得到649毫克(收率86％)8-({[(2-苄氧基羰基-5-氯苯氨基)羰基]氨基}磺酰基)-2-氧-1，2，3，4-四氢-3-喹啉羧酸叔丁酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，CDCl3)1.32(9H，s)，3.18-3.30(2H，m)，3.54(1H，m)，5.35(2H，s)，6.85(1H，m)，7.00(1H，m)，7.35-7.39(5H，m)，7.87-7.96(3H，m)，8.47(1H，m)，8.78(1H，br)，10.92(1H，br))。
接着用所得640毫克(1.04mmol)磺酰脲化合物同样地得到258毫克(收率55％3步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.23-3.31(2H，m)，3.59(1H，t)，7.07(1H，d)，7.12(1H，s)，7.25(1H，d)，7.86(1H，d)，7.96(1H，d)，7.98(1H，d)，10.84(1H，s)，11.60(1H，s)。制备例29(±)-6-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-3-氧-1，4-苯并噁嗪-2-羧酸(化合物29)的合成从300毫克(0.91mmol)(±)-2-叔丁氧基羰基-3-氧-1，4-苯并噁嗪-6-磺酰胺和349毫克(0.91mmol)4-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例17一样，得到417毫克(收率74％)的5-({[(2-苄氧基羰基-5-氯苯氨基)羰基]氨基}磺酰基)-3-氧-3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪-2-羧酸叔丁酯(性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)1.29(9H，s)，5.37(2H，s)，5.42(2H，s)，7.19-7.26(2H，m)，7.37-7.57(7H，m)，7.97(1H，d)，8.25(1H，d)，10.27(1H，s)，11.25(1H，s)，12.22(1H，br))。
接着用所得417毫克(0.68mmol)磺酰脲化合物同样地得到100毫克(收率32％3步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)5.47(1H，s)，7.11(1H，s)，7.24(1H，d)，7.29(1H，d)，7.76(1H，s)，7.78(1H，d)，7.86(1H，d)，11.25(1H，s)，11.62(1H，s)。制备例304-[(7-羟基-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物30)的合成从620毫克(1.53mmol)3-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和550毫克(1.51mmol)4-羟基-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例17一样，得到25毫克(收率4％4步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)6.48(1H，s)，6.61(1H，d)，7.14(1H，d)，7.51(1H，s)，7.70(1H，d)，7.90(1H，d)，10.80(1H，s)，11.39(1H，s)，。制备例314-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-丙酰基邻氨基苯甲酸(化合物31)的合成将840毫克(1.86mmol)化合物17溶于8毫升1，4-二氧六环，滴加240微升(2.79mmol)丙酰氯后，在60℃下搅拌过夜。往反应液中加入过量的水，用乙酸乙酯萃取。将所得有机层洗净，干燥、浓缩，得到4-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-丙酰基邻氨基苯甲酸叔丁酯粗产物。将所得粗产物在3毫升三氟乙酸中、室温下搅拌1小时后，将反应液减压浓缩，得到粗产物，用乙醚洗净，得到400毫克(收率48％2步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)1.10(3H，t)，2.45(2H，dd)，7.11(1H，s)，7.24(1H，d)，7.85(1H，d)，7.88(1H，d)，8.17(1H，d)，9.18(1H，s)，11.07(1H，s)，11.63(1H，s)。制备例324-[(6-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]邻氨基苯甲酸(化合物32)的合成从300毫克(0.74mmol)3-苄氧基羰基氨基-4-叔丁氧基羰基苯磺酰胺和310毫克(0.81mmol)5-氯-2-N-苯氧基羰基邻氨基苯甲酸苄酯，和制备例17一样，得到75毫克(收率26％4步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)7.13-7.20(2H，m)，7.56(1H，s)，7.72(1H，d)，7.82(1H，s)，7.90(1H，d)，11.68(1H，s)。制备例334-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-甲磺酰基邻氨基苯甲酸(化合物33)的合成从200毫克(0.44mmol)的化合物17和制备例3一样，得到81毫克4-[(7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮-3-基)磺酰基]-2-N-甲磺酰基邻氨基苯甲酸叔丁酯，将其进行相同的脱丁基化反应，得到53毫克(收率25％2步)标题化合物。性状无色结晶，熔点＞200℃(分解)，PMR(δppm，DMSO-d6)3.24(3H，s)，7.11(1H，s)，7.25(1H，d)，7.85-7.91(2H，m)，8.23(1H，d)，8.39(1H，s)，11.05(1H，br)，11.70(1H，s)。制备例343-(3-氨基苯磺酰基)-7-氯-2，4-(1H，3H)-喹唑啉二酮甲磺酸盐(化合物34)的合成将2.15克(6.10mmol)化合物12溶于65毫升THF，滴入0.4毫升甲磺酸。往此溶液中加入200毫升乙醚，滤取析出的沉淀，得到2.59克(收率95％)标题化合物。性状无色无定形物，PMR(δppm，DMSO-d6)2.35(3H，s)，6.98(1H，d)，7.12(1H，m)，7.25(1H，m)，7.34(2H，s)，7.43(1H，m)，7.86(1H，s)，11.64(1H，s)。实施例1被检化合物糜蛋白酶抑制活性的研究人心脏糜蛋白酶按浦田等的方法(J.Biol.Chem.，1990，265，22348)进行精制。本发明化合物对糜蛋白酶的抑制活性如下测定。将精制的酶溶液用0.1M Tris-盐酸缓冲液(pH＝7.5)、1M氯化钠和0.01％Triton X-100稀释至适当浓度，制成酶溶液，使用时将Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(肽研)的10mM二甲亚砜(下面简称DMSO)溶液用0.1M Tris-盐酸、1M氯化钠、0.01％Triton X-100稀释20倍作为底物溶液。
往5微升被检样品的DMSO溶液中混合75微升30℃下保温的酶溶液，在30℃下预孵育10分钟。然后往被检样品·酶混合溶液中混合20微升30℃下保温的底物溶液，在30℃下进行孵育。10分钟后，加入50微升30％乙酸，停止酶反应，用荧光光度计定量生成的AMC的量。同时以加入5微升DMSO代替被检样品进行相同反应，做盲检。以盲检的值作为基准算出糜蛋白酶抑制活性，进一步算出抑制率、50％抑制浓度(IC50)。
在代表化合物中，其IC50值如表1所示。
表1制备例序号IC50值(μM) T1/2(分)1 0.36782 0.141758 0.035 2910 0.1716712 0.4424913 0.3 9716 0.84 ＞24017 0.1426018 0.1410321 0.34-22 0.3 10424 0.327927 4.0 26329 1.7 ＞24032 1.5 7434 0.36709实施例2人血浆中的稳定性实验人血浆用50mM磷酸钠缓冲液(pH＝7.2)稀释2倍作为实验用血浆液，被检样品制成1mM的DMSO溶液。
往2微升被检样品的DMSO溶液中加入198微升37℃保温的上述2倍稀释血浆液，搅拌，在37℃下孵育。在0、5、15分钟后往被检样品·血浆混合液中混合800微升乙腈除蛋白，离心(12000rpm，1分钟)所得上清用蒸馏水稀释2倍，用HPLC分析定量被检样品的原药。
根据该被检样品DMSO标准溶液的标准曲线算出各时间的回收率作为从血浆的回收率，根据各时间的回收率进行指数回归分析算出血浆半衰期(t1/2)。代表性化合物的血浆半衰期(t1/2)如表1所示。实施例3主动脉脂质沉积模型的建立建立高胆固醇饮食诱发的主动脉脂质沉积模型。即，体重100～130克的8周龄雄性Golden Syrian仓鼠(KBT Oriental公司)用高胆固醇饮食(在含脂肪5.1％、胆固醇0.075％的啮齿类标准饲料(KBTOriental公司)中添加0.5％胆固醇和10％椰子油(KBT Oriental公司))喂养12周，诱发主动脉脂质沉积。还有，同时用啮齿类标准饲料喂养12周的组作为对照组。
高胆固醇饮食开始12周时测定外周血的总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇，同时测定主动脉的糜蛋白酶样活性。糜蛋白酶活性，以AngI为底物进行测定，根据抑糜蛋白酶素所致的抑制活性和抑肽酶所致的抑制活性的差算出(M.Akasu，等，Hypertension 32，514-20，1998，M.Ihara等，Hypertension 33，1399-405，1999)。
主动脉脂质沉积的评价是在高胆固醇饮食开始12周后，摘取主动脉，进行病理组织学的分析。即，将上行主动脉从心脏接合部至中间的部分除去，用冰冷却的食盐水洗净后，使用含主动脉瓣膜尖(主动脉尖部)的长3～5毫米的片断，用Tissue-Tek O.C.T.Compund(Miles公司)制成6微米的冷冻切片。制成的切片用10％福尔马林固定10分钟，用蒸馏水洗净后，用Oil red 0溶剂(Muto Pure Chemicals)在60℃下染色5分钟。
然后，用60％异丙醇和蒸馏水洗净，进一步用苏木精进行2分钟对抗染色，用1/4饱和LiCO3洗净后，评价脂质沉积。评价是在用显微镜进行观察的同时，对组织照片中脂质沉积区域(被Oil red 0染成橙色的区域)的面积用NIH Image软件ver.1.61进行定量测定。结果该主动脉脂质沉积模型的主动脉的內膜区域可见显著的脂质沉积。本模型(n＝6)和对照组(n＝6)相比，可观察到主动脉瓣膜尖(主动脉尖部，主动脉瓣前尖)区域的脂质沉积面积显著增加(
图1)。
此外，本模型和对照组相比，血浆总胆固醇、LDL胆固醇和HDL胆固醇显著上升(其值分别为4.16±0.36对12.59±1.01mmol/L、1.15±0.26对5.48±0.67mmol/L和1.86±0.08对3.62±0.10mmol/L，各n＝6，p＜0.01)。
更进一步，本模型和对照组相比，主动脉的糜蛋白酶样活性显著上升(分别为19.2±2.6对9.3±1.2nmol/分/克湿组织，各n＝6，p＜0.01)。
研究上述的总胆固醇和LDL胆固醇水平和糜蛋白酶样活性的相关性确认有正相关(图2)。
综上所述，可见糜蛋白酶和暴露于高浓度胆固醇所致的脂质沉积有关。实施例4人糜蛋白酶高表达转基因小鼠(Tg)的制备按照已记载的方法(《续生物化学实验讲座I，基因研究方法III》，日本生物化学学会编)，制造人糜蛋白酶高表达的转基因(Tg)小鼠。即，将编码人糜蛋白酶的cDNA(JBiol Chem 266，17173，1991)在鸡β肌动蛋白启动子和巨细胞病毒前初基因增强子的控制下进行转基因。从雌性小鼠的输卵管采取交配翌日的受精卵，用玻璃吸液管将转基因溶液注入受精卵的雄性前核。往伪妊娠雌性小鼠的输卵管中移植15～30个这些的受精卵，约20天后自然分娩或切开子宫使之出生。饲养出生的小鼠，约4周龄时从其尾部的一部分提取DNA，用Southern印迹法(Current Protocols in Molecular Biology，Wiley)检测引入基因DNA的存在。转基因小鼠各组织中人糜蛋白酶的表达用Northern印迹法和Western印迹法进行测定。结果获得所得转基因小鼠自然交配的子代(F1)小鼠时，表达人糜蛋白酶的纯合子(homozygous)转基因小鼠致死。另一方面，对正常出生的杂合子(heterozygous)转基因小鼠，用Northern印迹法和Western印迹法研究人糜蛋白酶表达的结果确认心脏、血管、皮肤、肝脏、肺、脑有表达(n＝3)。这些转基因小鼠的体重和对照组小鼠(同胎的野生型)相比稍轻(雄性为87％，雌性为80％，各n＝6)，而且呈现少毛现象。此外还确认白细胞增多(对照小鼠为7700±2200微升[n＝15]，而转基因小鼠为13300±3600微升[n＝14]，p＜0.001，t检验)。另一方面，转基因小鼠12周龄时的血压和对照小鼠相同(转基因小鼠和对照小鼠分别为116±15mmHg[n＝10]、108±9mmHg[n＝10])。实施例5高胆固醇饮食对人糜蛋白酶转基因小鼠的作用研究高胆固醇饮食对实施例4制造的人糜蛋白酶转基因小鼠(各8周龄)的作用。高胆固醇饮食的制造和主动脉脂质沉积的评价以及主动脉中糜蛋白酶活性的测定按后述实施例6中记载的方法进行。结果测定实施例4制造的人糜蛋白酶转基因小鼠和对照小鼠的主动脉內的糜蛋白酶活性，转基因小鼠显示显著的高值(图3、n＝6，p＜0.05，t检验)。此外，对转基因小鼠和对照小鼠(各8周龄)给予高胆固醇饮食，研究12周后主动脉的脂质沉积程度，结果显示，人糜蛋白酶转基因小鼠的脂质沉积面积与雌雄无关地显著增加(图4，n＝3)。
对于人糜蛋白酶过量表达的转基因小鼠给予高胆固醇饮食时，可观察到对照小鼠未见的血管脂质沉积，暗示糜蛋白酶抑制剂对血管脂质沉积有效。实施例6糜蛋白酶抑制剂对主动脉脂质沉积模型的脂质沉积抑制作用和实施例3一样，建立主动脉脂质沉积模型，作为高胆固醇饮食组(n＝6)。此外，给予12周标准啮齿类饲料的组作为对照组(n＝6)。给予高胆固醇饮食组相同饲料和制备例18所得化合物(化合物18)100毫克/千克/天同时连续12周口服给药的组作为被检化合物给药组(n＝6)。
对于糜蛋白酶抑制剂的脂质沉积抑制作用，高胆固醇饮食开始12周后，采取主动脉，根据病理组织学的分析来评价脂质沉积。即，将上行主动脉从心脏接合部至中间部分除去，用冰冷却的食盐水洗净后，使用包括主动脉瓣前尖的长3～5毫米的片断，用Tissue-Tek O.C.T.Compund(Miles公司)制成6微米的冷冻切片。制成的切片用10％福尔马林固定10分钟，用蒸馏水洗净后，用Oil red 0溶剂(Muto PureChemicals)在60℃下染色5分钟。
然后，用60％异丙醇和蒸馏水洗净，进一步用苏木精进行2分钟对抗染色，用1/4饱和LiCO3洗净后，评价脂质沉积。评价是在用显微镜进行观察的同时，对组织照片中脂质沉积区域(被Oil red 0染成橙色的区域)的面积用NIH Image软件ver.1.61进行定量测定。结果对高胆固醇饮食开始12周后的主动脉瓣前尖部进行显微镜观察，发现摄取高胆固醇饮食的仓鼠的主动脉內膜区域有显著的脂质沉积，但给予化合物18的组主动脉的脂质沉积几乎完全消失。进一步测定脂质沉积区域的面积，其结果如图1所示。
给予高胆固醇饮食的仓鼠和对照组相比，主动脉瓣前尖部区域的脂质沉积显著增加，口服给予化合物18能够显著抑制这种脂质沉积面积增加。
根据以上所见的被检化合物给药组脂质沉积的病理组织学改善，暗示糜蛋白酶抑制剂能使血管机能异常正常化，可用于伴有与血管脂质沉积相关的血管机能异常的新疾病的治疗。制剂例1片剂的制造将100.0克化合物1和22.5克微晶纤维素、2.5克硬脂酸镁混合，用单冲打片机进行打片，制造每片含有200毫克化合物1、直径9毫米、重量250毫克的片剂。制剂例2颗粒剂的制造将30克化合物1和265克乳糖、5克硬脂酸镁充分混合，将混合物压缩成形后，粉碎、整粒，筛分，得到20～50目的良好10％颗粒剂。制剂例3直肠栓剂的制造将ウイテツプゾ-ルH-15(ダイナツトノ-ベル公司制造)加温熔融，往其中加入化合物1使浓度达到12.5毫克/毫升，均一混合，接着每个2毫升地将其注入直肠栓模，冷却，得到每个含有25毫克化合物1的直肠栓。
工业实用性根据本发明，应用糜蛋白酶抑制剂的血管脂质沉积抑制作用，能够有效预防和/或治疗伴有血管机能异常的疾病。
权利要求
1.伴有与血管脂质沉积相关的血管机能异常的疾病的预防或治疗药物，其特征在于含有糜蛋白酶抑制剂作为有效成分。
2.根据权利要求1记载的预防或治疗药物，其中伴有与血管脂质沉积相关的血管机能异常的疾病为动脉硬化症、心脏急性冠状动脉综合症、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、闭塞性动脉硬化、血栓闭塞性脉管炎、脑动脉粥样硬化、脑梗塞、间歇性跛行、下肢坏疽、肾血管性高血压、肾动脉瘤、肾梗塞。
3.伴有血管机能异常的疾病的预防或治疗用医药组合物，其特征在于糜蛋白酶抑制剂以抑制血管脂质沉积的量配比。
4.根据权利要求3记载的医药组合物，其中伴有血管机能异常的疾病为动脉硬化症、心脏急性冠状动脉综合症、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、闭塞性动脉硬化、血栓闭塞性脉管炎、脑动脉粥样硬化、脑梗塞、间歇性跛行、下肢坏疽、肾血管性高血压、肾动脉瘤、肾梗塞。
5.血管脂质沉积抑制剂，其特征在于含有糜蛋白酶抑制剂作为有效成分。
6.根据权利要求1或2记载的预防或治疗药物，其中上述糜蛋白酶抑制剂为式(1)所示的喹唑啉衍生物或其可药用盐 式中环A表示芳环，R1表示羟基、氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级烷基氨基、可被羧基取代的碳7～10的低级芳烷基氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级脂肪酸酰基化的氨基、可被羧基取代的芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级烷基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基磺酸磺酰化的氨基、羧基取代的碳1～4的低级烷基或可被羧基取代的碳2～4的低级烯基，R2和R3相同或不同，表示氢、可取代的碳1～4的低级烷基、卤素原子、羟基、碳1～4的低级烷氧基、氨基、可取代的碳1～4的低级烷基氨基、可取代的碳7～10的低级芳烷基氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级烷基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基磺酸磺酰化的氨基或羧基，或者，环A为苯环时，R1和R2可以和此取代的苯环一起，形成可被羧基取代的稠合杂环，该稠合杂环上的碳原子可形成羰基，此时R3表示和上述相同的基团；X表示氢原子、碳1～4的低级烷基、碳1～4的低级烷氧基、卤素原子、羟基、氨基或硝基。
7.根据权利要求3或4记载的医药组合物，其中上述糜蛋白酶抑制剂为式(1)所示的喹唑啉衍生物或其可药用盐 式中环A表示芳环，R1表示羟基、氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级烷基氨基、可被羧基取代的碳7～10的低级芳烷基氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级脂肪酸酰基化的氨基、可被羧基取代的芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级烷基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基磺酸磺酰化的氨基、羧基取代的碳1～4的低级烷基或可被羧基取代的碳2～4的低级烯基，R2和R3相同或不同，表示氢、可取代的碳1～4的低级烷基、卤素原子、羟基、碳1～4的低级烷氧基、氨基、可取代的碳1～4的低级烷基氨基、可取代的碳7～10的低级芳烷基氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级烷基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基磺酸磺酰化的氨基或羧基，或者，环A为苯环时，R1和R2可以和此取代的苯环一起，形成可被羧基取代的稠合杂环，该稠合杂环上的碳原子可形成羰基，此时R3表示和上述相同的基团；X表示氢原子、碳1～4的低级烷基、碳1～4的低级烷氧基、卤素原子、羟基、氨基或硝基。
8.根据权利要求5记载的脂质沉积抑制剂，其中上述糜蛋白酶抑制剂为式(1)所示的喹唑啉衍生物或其可药用盐 式中环A表示芳环，R1表示羟基、氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级烷基氨基、可被羧基取代的碳7～10的低级芳烷基氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级脂肪酸酰基化的氨基、可被羧基取代的芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级烷基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基磺酸磺酰化的氨基、羧基取代的碳1～4的低级烷基或可被羧基取代的碳2～4的低级烯基，R2和R3相同或不同，表示氢、可取代的碳1～4的低级烷基、卤素原子、羟基、碳1～4的低级烷氧基、氨基、可取代的碳1～4的低级烷基氨基、可取代的碳7～10的低级芳烷基氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级脂肪酸酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基羧酸酰化的氨基、可被羧基取代的碳1～4的低级烷基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的芳香基磺酸磺酰化的氨基、可被羧基取代的杂环芳香基磺酸磺酰化的氨基或羧基，或者，环A为苯环时，R1和R2可以和此取代的苯环一起，形成可被羧基取代的稠合杂环，该稠合杂环上的碳原子可形成羰基，此时R3表示和上述相同的基团；X表示氢原子、碳1～4的低级烷基、碳1～4的低级烷氧基、卤素原子、羟基、氨基或硝基。
全文摘要
本发明提供以糜蛋白酶抑制剂为有效成分的、血管脂质沉积相关的伴有血管机能异常的疾病的预防或治疗药物。作为糜蛋白酶抑制剂,使用右式所示的喹唑啉衍生物。式中环A表示芳环。
文档编号A61P9/10GK1335778SQ00802476
公开日2002年2月13日 申请日期2000年11月1日 优先权日1999年11月1日
发明者深见治一, 浦田秀则 申请人:三得利株式会社