专利名称：蓖马仙草胶囊及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物，尤其是蓖马仙草胶囊及其制备工艺。
在中西药领域，有很多起活血化瘀、抗凝血、溶血栓作用的药物，还有一些药物具有补肾状阳、强筋状骨、益精髓、补腰膝、行气祛风利湿，另外一些药物具有中枢神经、脊髓神经、未稍神经兴奋作用，对命门火衰、气滞血瘀、痰瘀互结、经久不愈、正虚邪实之症有疗效，这些药物有中药、合成药，但成分中没有采用蓖麻毒蛋白的，而且还没有一种药物能达到以上所列的综合疗效。
本发明的目的是提供一种组方独特、合理，疗效高、副作用小、有综合治疗效果的蓖马仙草胶囊及其制备工艺。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案一种蓖马仙草胶囊，具体配方组成为蓖麻毒蛋白1mg/kg/日；1.96％，士的宁0.12mg/kg/日；0.235％；淫羊藿甙硒30mg/kg/日；58.68％；甘草锌20mg/kg/日；39.12％；将以上成分按配比混合即得。
一种蓖马仙草胶囊的制备工艺，具体为(一)提取淫羊藿甙硒工艺(1)粗品淫羊藿甙硒提取工艺粗切之原药加入8倍量1％硒酸液，保持80C回流提取3小时，过滤提取药液另置，残渣再加5倍量1％硒酸液，按同一方法操作提取2小时，复滤提取药液与前液合并，集合所有硒酸提取液，浓缩成比重达1.1—1.2，加95％乙醇等量沉淀杂质，静置12—14小时，抽取上清液过滤，沉淀用45％乙醇洗涤2—3次，将沉淀中可溶性成份洗出、滤液和洗液合并，回收乙醇，减压浓缩冷却成膏，即得淫羊藿硒粗提浸膏；(2)纯品淫羊藿甙硒提取工艺淫羊藿硒粗提浸膏加70％4倍量乙醇，加热回流提取2小时，过滤，滤渣再加2倍量乙醇回流提取1小时，过滤，回收乙醇，60℃干燥，即得纯品淫羊藿硒；(3)淫羊藿多糖硒提取工艺淫羊藿粉碎粗粉加75％乙醇5倍量0.5％硒酸呐(Ha2SeO4)加热回流提取2小时，过滤，同法提取3次，合并滤液浓缩成膏，加95％乙醇随搅拌至沉淀，12小时后过滤，回收乙醇，连续2次，加水2倍量，用DEAE纤维素(磷酸盐型)柱层析纯化，得纯品淫羊藿多糖硒；(二)甘草提取甘草锌(1)粗甘草酸锌提取工艺粗甘草粉用12倍量0.5％碳酸锌(ZnCO3)浸12小时后渗漏，连续3次，渗漏液浓缩至原体积1/5过滤，滤液加浓硫酸至PH3，过滤析出的沉淀，水洗3次，60℃以下干燥，即得粗甘草酸锌；(2)纯品甘草锌提取工艺以上所得甘草锌400g，加4倍量乙醇，加热回流3小时，过滤，滤渣加2倍量乙醇加热回流2次，合并所有回流液加10g活性炭，回流脱色半小时冷却，过滤，滤液加氨气调至PH7—7.5，无固体析出为止。滤液沉淀，以少量乙醇洗涤，室温干燥，得甘草酸锌250g；(3)甘草渣和沉淀物提取甘草酸锌甘草残渣和沉淀物加1％硫酸锌(ZnSO4)和70％乙醇为溶酶，热浸8小时，加热回流2小时，过滤，连续2次，合并滤液，回收乙醇，浓缩成膏，回收得甘草酸锌；(三)提取蓖麻毒蛋白工艺先剥去蓖麻外硬壳，将白色仁杵成糊状，除去蓖麻油(1)在12℃以下加入3倍量乙醇浸4小时后离心，取其沉淀，以水捏溶，水溶液真空冰冻干燥即得粗制品，粗制品水溶解滤除不溶物，加适量酒精，放置片刻，滤除沉淀，母液再加少量乙醇至微显混浊，冷冻析出结晶，必要时再重结晶；(2)酒精分级沉淀法蓖麻糊加3倍量乙醇，有沉淀析出，离心除去。母液再加1倍量乙醇，离心收集此部分沉淀，但仍含杂质；再于此母液加1倍量乙醇，则析出的蛋白质较纯，沉淀用水溶解，真空冰冻干燥，即得成品；(3)盐分级沉淀法原糊状物加硫酸铵至40％的饱和度，所以沉淀颜色较深，离心除去；母液加硫酸铵到50％的饱和度，收集此部分沉淀，但不纯；母液再加硫酸铵至75％饱和度，得较纯的蛋白质沉淀粉；以水溶解用DEAE-纤维素柱层析等方法纯化二次得结晶，为极纯蓖麻毒蛋白；(四)士的宁提取工艺马钱子粉碎的粗米，用2-3倍量饱和石灰水煮沸8-9小时，再加6倍量95％乙醇回流提取8-9小时，过滤、弃去残渣。滤液回收乙醇，用30％硫酸调PH1-2，保持微沸1小时，使之成为马钱子硷的硫酸盐粗滤；滤液用2N氢氧化钠调PH值9-10，静直24小时以上，过滤，将沉淀干燥，得干燥马钱子全硷。使之成盐配成0.1％的注射液，加吐温助溶，得马硷注射液；(五)蓖马仙草胶囊制剂工艺蓖麻毒蛋白1mg/kg/日；士的宁0.12mg/kg/日；淫羊藿甙硒30mg/kg/日；甘草锌20mg/kg/日；人均按50kg体重计算用量共计2556mg/50kg/日，分装6个胶囊，每个胶囊426mg＝0.426g。
本发明具有如下特点和效果1、本发明的配方具有创新性、组方合理由蓖麻毒蛋白、士的宁、淫羊藿甙硒、甘草锌组成。具有高效、速效、副作用小的特点。本发明的配方有很强的活血化瘀、抗凝血、溶血栓作用，补肾状阳、强筋状骨、益精髓、补腰膝、行气祛风利湿；中枢神经、脊髓神经、未稍神经兴奋作用，对命门火衰、气滞血瘀、痰瘀互结、经久不愈、正虚邪实之症，有独特疗效。
(1)高效根据1082例中风中经络(脑血栓)中脏腑(脑出血)痿证(周围神经病变、脊髓病变、重症肌无力、周期性麻痹)临床治疗观察服用“蓖马仙草胶囊”治愈726例占67.1％；显效197例占18.21％；有效128例11.83％；总有效率97.14％。(2)速效服用蓖马仙草胶囊3-7天85.31％的人神经功能显效有进步。(3)低毒临床治疗中风和痿证服用1-3个月，经检测心、肝、肾、生殖系统和造血系统器管无损害。
2、该方提取工艺先进、纯度高、疗效高和同类药想到比而疗效提高300％。
采用体内必须微量元素作溶剂，PH值、温度控制、特别蓖麻春蛋白连续离心分高提取，并用DEAE纤维素柱层析两次分级纯化提取纯度在99-99％以上，又经二次反复检验，100％不含蓖麻因和蓖麻硷。由于用1.0M半乳糖阻碍蓖麻毒蛋白S-S链裂后释放B结合链与细胞表面的碳水化合物受体结合对无关癌细胞无抑制和杀伤作用，但起到很好的溶血栓作用、免疫抑制和抗炎作用。蓖麻毒蛋白纯真空冷冻干燥，不破坏生物活性化学物理性质隐定，毒副作用小疗效高。
(1)活血化瘀、抗凝血、溶血栓作用因蓖麻毒蛋白是一种蛋白分解酶，使人凝血、溶血时间延长，能降低凝血酶元、凝血激活酶所致，因之有很强的溶拴作用。(2)通经络、散血热、消结肿因士的宁有中枢神经、脊髓神经兴奋作用，对各种原因引起的脑神经、脊髓神经损伤、神经麻痹、神经炎症有治疗和恢复作用。(3)补肾状阳、强筋状骨、益精髓促进DNA和蛋白质合成、促进男性睾丸酮(TS)分泌和CAMP的生成，使精液分泌元进、刺激感觉神经兴奋、性欲增强。促进睾丸酮和前列腺素生物合成和精子强壮产生，并参也精子获能。前列腺素分泌增多则有抗血小板凝集和血栓开成作用并有溶栓作用，有抑制心脑血管平滑肌、血管扩张、增加心脑梗塞区血、氧供给、防治心脑血管梗塞而致脑组织坏死。(4)该药能维持心、脑细胞膜、线立体膜、溶酶体膜、高尔基体膜通透性功能，能稳定心肌、脑组织、肾、胰脏细胞系统完整性，推迟不可逆损伤发生，在蛋白质合成和促进心脑细胞修复过程中起很强作用，并能加速心脑血管梗塞区细胞的修复，延常心、脑缺血、缺氧存活时间和心脏自主博动时间，能防治心、脑梗塞后细胞尽早尽快修复。(5)该药降血脂、降血压、防治动脉粥样硬化、扩张动静脉血管、降低心脏前后负荷、增加心肌收缩力，减慢心律、调整心律、增加利尿效应、防治顽固性心衰。(6)对免疫功能影响能刺激免疫球蛋白和抗体产生，能诱r—干扰素和白细胞介素-2产生，对免疫有双向调节作用、抑制血管壁因免疫缺陷和免疫反应引起血管大、小动脉炎症和血管内壁炎症损伤，并对炎症损伤有修复作用。对肾虚病人T细胞数、淋转率、抗体、抗原及网状内皮系统吞噬功能低下者，服“蓖马仙草胶囊”后各项指标均有提高，对肾脏的组织学改变和减少细胞外基质产生，对机体免疫有促进作用。低浓度能增加Ea花结率，高浓度降低Ea花结率，说明低浓度增强免疫作用，高浓度抑制免疫作用，对免疫有双向调节作用。免疫球蛋白(1g)具有对抗外来细菌、病毒、各种毒素等有害物质侵袭，维持生物自身的稳定性和免疫监视等各种重要作用。患者在服药前，lgG、lgA测定其值在正常值下，服“蓖马仙草胶囊”后lgG、lgA含量明显增加。老年人19增加是长寿的表现。(7)能清除自由基和过氧化物，增强视力、增强身体抗病能力，使组织各器官免受损害，延长生命、延年益寿。(8)强有力的免疫抑制和抗炎作用抑制免疫反应、又有免疫增强作用。有体液免疫、细胞免疫作用、双向调节作用。能诱生r—干扰素(1FN—r)，白细胞介素2(1L—2)、白细胞介素3(1L—3)，Z肿瘤坏死因子(TNF—Z)、B—转化因子(TGF—B1)，HIV—1抑制因子，自然杀伤细胞(NK细胞)。这些免疫活性物质、对调节免疫、抑制肿瘤、抑制HIV有显著作用。特别对结缔组织疾病及免疫性疾病的治疗取得了独特效果。对各种原因引起肉芽肿增生有抑制作用，降低组织胺、毛细血管通透性，增加炎症渗出细胞的吞噬功能，具有很强的抗炎功能。(9)本发明的配方有很强抗菌、抗真菌、抗病毒作用对金葡菌、链球菌、淋病双球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、结核杆菌、真菌、病毒均有抑制和杀灭作用。对HIV有很强抑制作用。(10)该方有类固醇激素样作用并能刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴兴奋，而促使肾上腺皮质释放敫素(CRH)的分泌增加，或选择性地兴奋垂体上的CRH受体，间接作用于肾上腺而分泌激素。体内肾上腺皮质激素含量增加起到作用①抗炎作用。②免疫抑制作用。③抗毒作用。④抗休克作用。⑤对代谢的作用。⑥对淋巴细胞和血液细胞作用。(11)抗肿瘤和抗HVI作用该方能抑制ConA和LPS对淋巴细胞的增殖，抑制和杀灭肿瘤靶细胞。对HIV增殖有很强的抑制作用，苦豆子硷和甘草皂甙是抑制PHA诱导下细胞IL-2mRNA和IL-2RP55mRNA的转录，抑制作用在PHA诱导至第12小时末作用最强。苦豆子硷和甘草皂甙对CD4＋细胞和CD8＋细胞均有明显抑制作用，对CD4＋细胞抑制作用最强。(12)该药源广、价格低廉而疗效高、毒副作用小、便于推广使用由于该药有以上这样创新提取新工艺，合理组方，高效低毒等优点、所以申请专利加以保护，扩大我们生产规模，多出好产品，为中国人民和全世界人民卫生健康事业多作贡献。
以下结合实施例对本发明作进一步叙述该蓖马仙草胶囊，具体配方组成为蓖麻毒蛋白1.96％，士的宁0.235％，淫羊藿甙硒58.68％，甘草锌39.12％，将以上成分按配比混合即得。
具体工艺实施例如下(一)淫羊藿甙硒提取工艺1、粗品淫羊藿甙硒提取工艺粗切之原药加入8倍量1％硒酸液，保持80℃回流提取3小时，过滤提取药液另置，残渣再加5倍量1％硒酸液，按同一方法操作提取2小时，复滤提取药液与前液合并，集合所有硒酸提取液，浓缩成比重达1.1—1.2，加95％乙醇等量沉淀杂质，静置12—14小时，抽取上清液过滤，沉淀用45％乙醇洗涤2—3次，将沉淀中可溶性成份洗出、滤液和洗液合并，回收乙醇，减压浓缩冷却成膏。即得淫羊藿硒粗提浸膏。
2、纯品淫羊藿甙硒提取工艺淫羊藿硒粗提浸膏加70％4倍量乙醇，加热回流提取2小时，过滤，滤渣再加2倍量乙醇回流提取1小时，过滤，回收乙醇，60℃干燥，即得纯品淫羊藿硒。
3、淫羊藿多糖硒提取工艺淫羊藿粉碎粗粉加75％乙醇5倍量0.5％硒酸呐(Ha2SeO4)加热回流提取2小时，过滤，同法提取3次，合并滤液浓缩成膏，加95％乙醇随搅拌至沉淀，12小时后过滤，回收乙醇，连续2次，加水2倍量，用DEAE纤维素(磷酸盐型)柱层析纯化，得纯品淫羊藿多糖硒。
(二)甘草提取甘草锌1、粗甘草酸锌提取工艺粗甘草粉用12倍量0.5％碳酸锌(ZnCO3)浸12小时后渗漏，连续3次，渗漏液浓缩至原体积1/5过滤，滤液加浓硫酸至PH3，过滤析出的沉淀，水洗3次，60℃以下干燥，即得粗甘草酸锌(得率10％)。
2、纯品甘草锌提取工艺以上所得甘草锌400g，加4倍量乙醇，加热回流3小时，过滤，滤渣加2倍量乙醇加热回流2次，合并所有回流液加10g活性炭，回流脱色半小时冷却，过滤，滤液加氨气调至PH7—7.5，无固体析出为止。滤液沉淀，以少量乙醇洗涤，室温干燥，得甘草酸锌250g。
3、甘草渣和沉淀物提取甘草酸锌、甘草黄酮甘草残渣和沉淀物加1％硫酸锌(ZnSO4)和70％乙醇为溶酶，热浸8小时，加热回流2小时，过滤，连续2次，合并滤液，回收乙醇，浓缩成膏，既回收甘草酸锌、甘草黄酮。
(三)蓖麻毒蛋白提取工艺先剥去蓖麻外硬壳，将白色仁杵成糊状，除去蓖麻油(以压榨法去油)。1、在12℃以下加入3倍量乙浸4小时后离心，取其沉淀，以水捏溶，水溶液真空冰冻干燥即得粗制品。粗制品水溶解滤除不溶物，加适量酒精，放置片刻，滤除沉淀，母液再加少量(乙醇)至微显混浊，放冰箱既析出结晶，必要时再重结晶。2、酒精分级沉淀法蓖麻糊加3倍量乙醇，有沉淀析出，离心除去。母液再加1倍量乙醇，离心收集此部分沉淀，但仍含杂质。再于此母液加1倍量乙醇，则析出的蛋白质较纯，沉淀用水溶解，真空冰冻干燥，即得成品。3、盐分级沉淀法原糊状物加硫酸铵至40％的饱和度，所以沉淀颜色较深，离心除去。母液加硫酸铵到50％的饱和度，收集此部分沉淀，但不纯。母液再加硫酸铵至75％饱和度，所得蛋白质沉淀粉较纯。要求纯度达99.99％以上时，以水溶解用DEAE-纤维素柱层析等方法纯化二次即得结晶。(所得纯品蓖麻毒蛋白，经两次检验100％不含蓖麻因和蓖麻硷，因有剧毒，不作药用)。
(四)士的宁提取工艺马钱子粉碎的粗米，用2-3倍量饱和石灰水煮沸8-9小时，再加6倍量95％乙醇回流提取8-9小时，过滤、弃去残渣。滤液回收乙醇，用30％硫酸调PH1-2，保持微沸1小时，使之成为马钱子硷的硫酸盐粗滤。滤液用2N氢氧化钠调PH值9-10，静直24小时以上，过滤，将沉淀干燥，即得干燥马钱子全硷。使之成盐配成0.1％的注射液，加吐温助溶，即得马硷注射液。
(五)蓖马仙草胶囊制剂工艺根据临床反复试验和临床应用，选用最佳安全用量蓖麻毒蛋白1mg/kg/日；士的宁0.12mg/kg/日；淫羊藿甙硒30mg/kg/日；甘草锌20mg/kg/日；人均按50kg体重计算用量共计2556mg/50kg/日，分装6个胶囊，每个胶囊426mg＝0.426g。
体内过程(药物动力学)蓖麻毒蛋白在体内不易被各种酶水解，故维持较久。而一经水解就很快排出，小鼠腹腔注射蓖麻毒蛋白后，5h内在各组织和器官内均保持较高浓度。最高为脾、依次为肾、心、肝、胸腺、然后下降，经10-12h从肝脏中消失，其他器官组织经10-3h消失，主要经尿排出，排泄量在5-7h达高峰。
适应症适用于中风中经络(脑血栓)、中脏腑(脑出血)后遗症，痿症(周围神经病变、脊髓病变、重症肌无力、周期性麻痹等)。
不良反应少数人有胃肠道反应(加恶心、上腹不舒)原有心、肝、肾、胃病变者，有轻工度心脏反应心动过速和肝区不适。
禁忌症严重心、肝、肾功能不全者禁用，脑出血在7-10天内禁用，忌和茶同服，忌和细胞毒药同服，严重贫血(HB＜80g/L)白细胞低于4X10q/L，血小板低于正常者禁服，用法及用量初次1粒，每日1-2次，若无反应可加至每次3粒，每日2次，直至出现轻度反应，既四肢轻微抽搐，精神轻工度失常(好奇、醉酒感、惊恐等)。
权利要求
1.一种蓖马仙草胶囊，具体配方组成为蓖麻毒蛋白1.96％，士的宁0.235％，淫羊藿甙硒58.68％，甘草锌39.12％，将以上成分按配比混合即得。
2.一种蓖马仙草胶囊的制备工艺，具体为(一)提取淫羊藿甙硒工艺(1)粗品淫羊藿甙硒提取工艺粗切之原药加入8倍量1％硒酸液，保持80℃回流提取3小时，过滤提取药液另置，残渣再加5倍量1％硒酸液，按同一方法操作提取2小时，复滤提取药液与前液合并，集合所有硒酸提取液，浓缩成比重达1.1—1.2，加95％乙醇等量沉淀杂质，静置12—14小时，抽取上清液过滤，沉淀用45％乙醇洗涤2—3次，将沉淀中可溶性成份洗出、滤液和洗液合并，回收乙醇，减压浓缩冷却成膏，即得淫羊藿硒粗提浸膏；(2)纯品淫羊藿甙硒提取工艺淫羊藿硒粗提浸膏加70％4倍量乙醇，加热回流提取2小时，过滤，滤渣再加2倍量乙醇回流提取1小时，过滤，回收乙醇，60℃干燥，即得纯品淫羊藿硒；(3)淫羊藿多糖硒提取工艺淫羊藿粉碎粗粉加75％乙醇5倍量0.5％硒酸呐(Ha2SeO4)加热回流提取2小时，过滤，同法提取3次，合并滤液浓缩成膏，加95％乙醇随搅拌至沉淀，12小时后过滤，回收乙醇，连续2次，加水2倍量，用DEAE纤维素(磷酸盐型)柱层析纯化，得纯品淫羊藿多糖硒；(二)甘草提取甘草锌(1)粗甘草酸锌提取工艺粗甘草粉用12倍量0.5％碳酸锌(ZnCO3)浸12小时后渗漏，连续3次，渗漏液浓缩至原体积1/5过滤，滤液加浓硫酸至PH3，过滤析出的沉淀，水洗3次，60℃以下干燥，即得粗甘草酸锌；(2)纯品甘草锌提取工艺以上所得甘草锌400g，加4倍量乙醇，加热回流3小时，过滤，滤渣加2倍量乙醇加热回流2次，合并所有回流液加10g活性炭，回流脱色半小时冷却，过滤，滤液加氨气调至PH7—7.5，无固体析出为止。滤液沉淀，以少量乙醇洗涤，室温干燥，得甘草酸锌250g；(3)甘草渣和沉淀物提取甘草酸锌甘草残渣和沉淀物加1％硫酸锌(ZnSO4)和70％乙醇为溶酶，热浸8小时，加热回流2小时，过滤，连续2次，合并滤液，回收乙醇，浓缩成膏，回收得甘草酸锌；(三)提取蓖麻毒蛋白工艺先剥去蓖麻外硬壳，将白色仁杵成糊状，除去蓖麻油(1)在12℃以下加入3倍量乙醇浸4小时后离心，取其沉淀，以水捏溶，水溶液真空冰冻干燥即得粗制品，粗制品水溶解滤除不溶物，加适量酒精，放置片刻，滤除沉淀，母液再加少量乙醇至微显混浊，冷冻析出结晶，必要时再重结晶；(2)酒精分级沉淀法蓖麻糊加3倍量乙醇，有沉淀析出，离心除去。母液再加1倍量乙醇，离心收集此部分沉淀，但仍含杂质；再于此母液加1倍量乙醇，则析出的蛋白质较纯，沉淀用水溶解，真空冰冻干燥，即得成品；(3)盐分级沉淀法原糊状物加硫酸铵至40％的饱和度，所以沉淀颜色较深，离心除去；母液加硫酸铵到50％的饱和度，收集此部分沉淀，但不纯；母液再加硫酸铵至75％饱和度，得较纯的蛋白质沉淀粉；以水溶解用DEAE-纤维素柱层析等方法纯化二次得结晶，为极纯蓖麻毒蛋白；(四)士的宁提取工艺马钱子粉碎的粗米，用2-3倍量饱和石灰水煮沸8-9小时，再加6倍量95％乙醇回流提取8-9小时，过滤、弃去残渣。滤液回收乙醇，用30％硫酸调PH1-2，保持微沸1小时，使之成为马钱子硷的硫酸盐粗滤；滤液用2N氢氧化钠调PH值9-10，静直24小时以上，过滤，将沉淀干燥，得干燥马钱子全硷。使之成盐配成0.1％的注射液，加吐温助溶，得马硷注射液；(五)蓖马仙草胶囊制剂工艺蓖麻毒蛋白1mg/kg/日；士的宁0.12mg/kg/日；淫羊藿甙硒30mg/kg/日；甘草锌20mg/kg/日；人均按50kg体重计算用量共计2556mg/50kg/日，分装6个胶囊，每个胶囊426mg＝0.426g。
全文摘要
本发明提供是提供一种蓖马仙草胶囊及其制备工艺,由蓖麻毒蛋白、士的宁、淫羊藿甙硒、甘草锌组成,按配比混合即得。具有活血化瘀、抗凝血、溶血栓作用,补肾壮阳、强筋壮骨、益精髓、补腰膝、行气祛风利湿,具有中枢神经、脊髓神经、末梢神经兴奋作用,对命门火衰、气滞血瘀、痰瘀互结、经久不愈、正虚邪实之症,有独特疗效。组方合理,疗效高、副作用小。
文档编号A61P25/02GK1328848SQ01121530
公开日2002年1月2日 申请日期2001年6月16日 优先权日2001年6月16日
发明者辛耀禄 申请人:辛耀禄