专利名称：来氟米特在制备治疗强直性脊柱炎的药物中的应用的制作方法
所属领域本发明涉及来氟米特的应用，尤其涉及来氟米特在制备治疗强直性脊柱炎的药物中的应用。
强直性脊柱炎的发病主要与遗传、细菌感染、免疫学异常有关。强直性脊柱炎患者中HLA-B27阳性率显著高于普通人群，达90％。这与HLA-B27和促发本病的感染因子间抗原结构相似，从而引起两者间的交叉反应有关。现已证实在肺克雷白杆菌的固氮酶和HLA-B27间，福氏痢疾杆菌的质粒与HLA-B27间都有相似序列的氨基酸片段，当上述细菌入侵人体后对该菌产生的抗体和免疫反应都转化为对其自身HLA-B27的攻击，引起细胞免疫及体液免疫，导致本病的发生和发展。
强直性脊柱炎的基本病变为附着瑞炎，可发生在身体多个部位，出现毛细血管增生、扩张、充血，成纤维细胞增生，淋巴细胞及浆细胞浸润，呈慢性炎症表现。当疾病继续进展则附着端相应的软骨和骨也出现病变，有骨破坏和新骨形成。最终附着端出现纤维化和骨化，并伴软骨破坏和骨质疏松。通过对强直性脊柱炎患者血清蛋白的分析，可见患者血清IgG、IgA升高，证实体液免疫、细胞免疫都参与了该病的发生和发展。
强直性脊柱炎的治疗主要有2类药物，非甾体抗炎药和病情改善药，前者只能止痛但不能阻止疾病的进展，而当前所用的病情改善药都是从治疗其它疾病的药物移用过来，虽有一定的疗效，但毒副作用较大，长期使用会造成许多不良后果。如甲氨蝶呤(简称MTX)，不良反应重，长期使用可引起肝脏纤维化，并与淋巴瘤发生有关；柳氮磺胺砒啶有明显骨髓毒性，可引起粒细胞缺乏；而雷公藤对心、肾、生殖系统均有影响。人们一直致力于寻找一种疗效确切、而毒副作用较轻的病情改善药。
本发明使用来氟米特作为制备治疗强直性脊柱炎的药物，来氟米特的商品名为爱若华。
来氟米特是异噁唑类化合物，化学名α，α，α，-三氟-5-甲基-异噁唑-N-酰基-对甲苯胺，分子式为C12H9F3N2O2，分子量为270.2，其结构式如下 来氟米特的活性代谢物A771726的结构式如下 来氟米特是国家I类新药，是一种新型低毒的免疫调节剂，可以抑制体液免疫、细胞免疫和非特异性免疫。来氟米特口服吸收后在肝脏和肠壁内迅速转化为活性代谢物A771726，通过A771726在体内发挥所有药理作用。
作用机理如下1.A771726通过抑制二氢乳清酸脱氢酶，阻断二氢乳清酸转化为乳清酸，从而阻断嘧啶的从头合成，防止嘧啶的过度生成，影响DNA和RNA的合成，阻断细胞从G1期进入S期，使活化的细胞处于休眠状态。依赖从头合成途径的细胞，如活化的淋巴细胞和增生活跃的成纤维细胞是来氟米特作用的主靶细胞。2.来氟米特可以抑制酪酸激酶的活性和细胞粘附。3.抑制B淋巴细胞转化为浆细胞，减少抗体的产生和分泌。来氟米特对B细胞产生IgG和IgM的抑制分别为61％和96％。在对类风关的临床试验中，来氟米特以其确切的疗效和较轻的不良反应获得了一致肯定。在强直性脊柱炎中，成纤维细胞增生活跃，在关节囊和滑膜中可见大量成纤维细胞增生，分泌骨胶原，造成关节的纤维性和骨性强直。从作用机理推断，来氟米特通过抑制成纤维细胞增生，可以减少关节和骨小梁间纤维组织的增生，防止关节的纤维性和骨性强直。来氟米特通过抑制活化淋巴细胞的增生和B淋巴细胞转化为浆细胞可以减少强直性脊柱炎关节滑膜中的淋巴细胞和浆细胞的浸润。此外，来氟米特还可以通过抑制抗体的产生和分泌从而减轻体液免疫造成的滑膜炎症反应。
在强直性脊柱炎中，可见明显的软骨质破坏。在对来氟米特的研究中，发现来氟为特可明显减少及稳定活动性类风关病人增强的骨质吸收，使之维持在正常水平，但不影响骨质的生成，从而达到阻止骨质破坏的作用。由此可以推断，将来氟米特用于强直性脊柱炎可降低及稳定骨质吸收，改善软骨和骨质破坏，起到较好的治疗作用。
来氟米特的代谢来氟米特口服吸收后于肠壁和肝脏内迅速转化为活性代谢物-A771726，它在体内发挥所有主要的药理作用，来氟米特在血浆中的浓度非常低，在最初来氟米特药代动力学研究中，主要检测活性代谢物A771726的血浆浓度。A771726的达峰时间在0.558±0.506天，半衰期8.79±0.77天。多剂量给药(20mg，qd)连续30天，其A771726血药浓度接近稳态。在临床应用中使用三天(50mg/天)负荷剂量可以快速达到稳态浓度。来氟米特口服的生物利用度80％，高脂饮食对A771726血浓度不会产生大的影响。A771726于肝、肾和皮肤组织内分布浓度较高，脑组织中含量低。游离A771726浓度较低，并且广泛和血浆蛋白结合(99.3％)，结合蛋白量在治疗浓度时呈线性关系。来氟米特吸收后被代谢为主要产物A771726及许多微量代谢物，这些微量代谢物中只有三氟甲基苯胺(TFMA)能被检测，在血浆中很少测到母体化合物。体内和体外试验发现肝脏和胃肠壁具有代谢作用。肝细胞质和细胞的微粒体己经是被药物代谢的部位。A771726在体内进一步代谢，从肾脏排泄以及直接从胆汁排泄。43％从尿中排泄，48％从粪便中排泄，样品分析显示最初在尿中的代谢物是葡萄糖苷酸和A771726的苯胺羰酸衍生物，粪便的主要代谢物是A771726。在两个代谢途径中，最初96小时主要是从肾脏排泄，以后粪便排泄占主导地位。文献报导，静脉给药(A771726)研究中，清除率大约31ml/h。活性炭或消胆胺可促进药物代谢，使体内A771726的半衰期从大于1周减少至大约1天，肠肝循环是导致A771726半衰期较长的主要因素。血液透析和腹膜透析研究表明A771726是不可透析的。来氟米特的毒理作用来氟米特小鼠单次灌胃或腹腔注射给药，观察14天测得LD50分别为258.9mg/kg及166.9mg/kg。SD大鼠6个月口服来氟米特(1.8、3.5、6.6mg/kg)长期毒性试验显示高剂量组有厌食、体重减轻现象，雌性大鼠ALP及AST有增高现象，高剂量组中7只(23％)于给药期死于感染。低、中剂量组无动物死亡。应用移植模型，口服高剂量来氟米特20mg/kg及30mg/kg治疗大鼠112天，显示其靶器官为再生活跃的器官骨髓、脾脏、小肠粘膜，以及免疫器官如胸腺及脾脏，与国外资料吻合。Lewis大鼠出现肝功能损害及骨髓抑制。Bagle狗6个月口服来氟米特(2、10、16、20mg/kg)长期毒性试验显示，仅高剂量组使红系细胞总数略下降及血球压积降低。来氟为特的微生物回复突变试验，哺乳动物培养细胞染色体畸变试验，及啮齿动物微核试验结果均无致突变作用。来氟米特于中、高剂量10、20mg/kg有致畸作用。
综上所述，来氟米特对强直性脊柱炎应有较好的治疗作用，可改善病程的进展，且毒副作用小。散在的临床病例的使用，进一步证实了该药具有显著疗效。因此，来氟米特于治疗强直性脊柱炎应有较好的应用前景。
于2000年10月起改服来氟米特(商品名爱若华)，停用柳氮磺胺吡啶及MTX，起始剂量给予50mg/天，为前三天的负荷剂量，后20mg/天维持，服药三个月后，患者自觉疼痛明显好转，腰部活动基本不受限，失复查血沉14mm/h，C-反应蛋白＜5ug/ml，无僵直感，至今已服药9个月稳定，无反复发作，患者日常生活可自理。
权利要求
1.来氟米特在制备治疗强直性脊柱炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供一种来氟米特在制备治疗强直性脊柱炎的药物中的应用,来氟米特通过抑制成纤维组织的增生,可以减少关节和骨小梁间纤维组织的增生,另外还可通过抑制活化淋巴细胞的增生和B淋巴细胞转化为浆细胞,可以减少强直性脊柱炎关节滑膜中的淋巴细胞和浆细胞的浸润,其为效率确切毒副作用小的治疗强直性脊柱炎的有效药物。
文档编号A61K31/42GK1337230SQ0112639
公开日2002年2月27日 申请日期2001年8月3日 优先权日2001年8月3日
发明者肖飞 申请人:欣凯医药化工中间体(上海)有限公司