专利名称：情绪失常或焦虑的治疗或预防药的制作方法
技术领域：
本发明涉及包括异喹啉衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的情绪失常(mood disorder)或焦虑(anxiety disorder)的治疗或预防药，使用其的情绪失常或焦虑的治疗或预防方法，以及上述异喹啉衍生物或其药理学上允许的酸加成盐在用于制备情绪失常或焦虑的治疗或预防药中的应用。
作为情绪失常治疗药，有以丙咪嗪和地昔帕明为代表的三环类抗抑郁药。但是，该三环类抗抑郁药存在许多副作用，耐受性成为问题。例如，至出现治疗效果需要数周，存在过量给药引起的心脏中毒，以及口渴、便秘、排尿困难等各种各样的副作用，这些成为耐受性(tolerance)降低的原因。最近，作为减轻了该三环类抗抑郁药副作用的情绪失常治疗药，开发了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)——氟伏沙明或氟西汀。SSRI在下述方面优良，即与现有药物相比，安全性高，而且对强迫性障碍(obsessive compulsive disorder)、恐慌障碍(pamic disorder)等新的适应症显示有效性等。但是，仍然有报道说出现恶心、呕吐、痢疾等消化系统障碍或性功能障碍、头痛、失眠等副作用。另外，指出出现治疗效果需要数周，以及对于重症抑郁病患者的有效性低等。因此，目前强烈要求开发出降低了副作用且确实有效果的情绪失常治疗药。
作为焦虑治疗药，例如以地西泮为代表的苯并二氮杂_类抗焦虑药。但是，该药物存在瞌睡、头晕等过度的镇静作用、精神和身体依赖性、记忆障碍、肌肉松弛等副作用，结果经常妨碍患者的日常生活。特别是长期持续给药引起精神和身体依赖性的副作用导致滥用等严重的问题。实际上，必须使对各个患者的给药达到最适，因而使用该治疗药困难。作为减轻了该苯并二氮杂_类抗焦虑药副作用的焦虑治疗药，开发了以丁螺环酮为代表的5-羟色胺激动性抗焦虑药。丁螺环酮的优点的在于较弱的镇静作用、较低的身体依赖性以及对并用乙醇引起的精神活动的影响少等。但是，与迅速出现效果的苯并二氮杂_类抗焦虑药相比，存在至出现治疗效果需要较长时间，以及对重症焦虑患者的有效性低等问题。因此，目前强烈要求开发出确实有效果的焦虑治疗药。
另一方面，作为异喹啉衍生物的在先技术，以特开平4-275288为主，有国际公开专利93/01186号、国际公开专利99/02157号等。但是，其中只不过公开了免疫抑制剂、镇痛剂、镇咳剂等，对于作为精神医学障碍的治疗或预防药的用途没有任何公开。
本发明的目的在于提供一种降低了副作用且确实有效果的情绪失常或焦虑的治疗或预防药，以及治疗或预防方法。
图2是表示在小鼠强制游泳试验中化合物1的抗抑郁作用的图。发明的具体实施方式
本发明的通式(I)表示的异喹啉衍生物中，作为R1，优选氢、碳原子数1～5的烷基、碳原子数4～7的环烷基烷基、碳原子数5～7的环烯基烷基、碳原子数7～14的芳烷基、碳原子数4～5的反式烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)、噻吩-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)，特别优选氢、甲基、乙基、环丙基甲基、烯丙基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基。
作为R2，优选氢、羟基、甲氧基、乙氧基或乙酰氧基。
作为R3、R3’，各自独立，优选碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基、碳原子数1～3的烷基氨基或碳原子数2～6的二烷基氨基，特别优选甲基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、甲氧基、硝基、氨基或二甲基氨基。
作为R4，优选氢、羟基、碳原子数1～3的烷氧基或碳原子数1～5的烷酰基氧基，特别优选氢、羟基、甲氧基或乙酰氧基。
作为X优选碳。作为此时的R5，优选碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基、碳原子数1～3的烷基氨基或碳原子数2～6的二烷基氨基，特别优选甲基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、甲氧基、硝基、氨基或二甲基氨基。
作为药理学上优选的酸加成盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等，其中，优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。
本发明的通式(I)的化合物可以采用例如特开平4-275288或国际公开专利99/02157号中记载的方法，以酮体(III)为原料，在酸催化剂共存的条件下，在溶剂中与邻氨基苯甲醛衍生物(IVa)或邻氨基苯乙酮衍生物(IVb)或邻氨基苯甲腈衍生物(IVc)缩合得到，如果使用光学活性体作为原料，则可以得到光学活性的化合物(方案1)。
通式(I)表示的异喹啉衍生物在情绪失常动物模型即强制游泳试验和焦虑动物模型即高架十字迷路试验等中显示出显著的效果，因此可以作为哺乳动物，特别是人的情绪失常或焦虑的治疗或预防药使用。另外，可以用于制备情绪失常或焦虑用的治疗或预防药。采用上述动物模型的评价按照已经报道的文献[Nature vol.266，730(1977)或Jpn.J.Psychopharmacol vol.15，125(1995)]的方法进行，但是不一定限定于此。
其中所说的情绪失常是指不能控制情绪或感情的状态，具体地说，是指严重抑郁性障碍(major depressiondisorder)、双极情感性障碍(bipolar disorder)、情绪恶劣性障碍(dysthymicdisorder)、循环性情感障碍(cyclothymic disorder)等疾病。除上述以外，脱离依赖性药物引起的抑郁性障碍、因年龄增加而产生的认识障碍等也包括在内。
另一方面，焦虑是指因患者的焦虑而可能对日常生活产生障碍的精神状态，具体地说，是指恐慌障碍、广场恐怖症、社会恐怖症、强迫性障碍、创伤后压力障碍(posttraumatic stress disorder)、急性压力障碍(acute stress disorder)、普遍性焦虑(generalizedanxiety disorder)等疾病。但是，本发明的情绪失常或焦虑的治疗或预防药的适用并不只限于这些疾病。
在临床上使用本发明的情绪失常或焦虑的治疗或预防药时，药物可以是游离的碱或其盐本身，另外也可以适当混和赋形剂、稳定剂、保存剂、缓冲剂、溶解助剂、乳化剂、稀释剂、等渗剂等添加剂。作为给药方式，可以采用非口服给药、口服给药中的任意一种。作为给药剂型，例如注射剂、片剂、液体制剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂等，这些剂型可以按照公知的制剂技术进行制备。给药量根据患者的症状、年龄、体重、给药方法等适当选择，对于成人的有效成分量每日为0.0001mg～10g，优选0.001mg～1g，可以1次或分数次给药。
另外，参考例中记载的化合物2、3、4、5、6的结构式、酸加成盐、各种波谱数据如表1所示。
表1
续表1
续表1
实施例1采用大鼠高架式十字迷路试验的抗焦虑作用的评价试验中使用SD系雄性大鼠。高架式十字迷路试验使用由有壁的通道(closed arms)和无壁的通道(open arms)构成的大鼠用高架式十字迷路(NeuroScience社制)。试验是在药物处置(皮下给药)30分钟后，将大鼠放置在无壁通道上，测定3分钟进入各通道的次数和在无壁通道上滞留的时间。另外，将大鼠四肢均进入通道时视为进入通道。通过下式分别求出在无壁通道上滞留时间的比例和在无壁通道上滞留的比例。
在无壁通道上滞留时间的比例(％)＝{(在无壁通道上滞留的时间)/(总滞留时间)}×100在无壁通道上滞留的比例(％)＝{(进入无壁通道的次数)/(总进入次数)}×100结果如
图1所示。左纵轴表示大鼠在无壁通道上滞留时间的比例(％)和在无壁通道上滞留的比例(％)，右纵轴表示总进入次数。另外，横轴表示对照组和药物处置组。空心柱表示在无壁通道上滞留时间的比例(％)，带影线柱表示在无壁通道上滞留的比例(％)，另外，圆圈表示总进入次数。各数据均用平均值±标准误差表示，显著性差异检验通过Dunnett's多重比较检验，以临界值5％以下为有显著性差异。认为通过本试验确认给药时可以延长在无壁通道上的滞留时间和增加进入次数比例的药物具有抗焦虑作用。确认化合物1处置组与对照组(生理盐水给药组)相比，用量依存性地且显著地延长了在无壁通道上的滞留时间并增加了进入次数的比例。因此，确认化合物1具有抗焦虑作用。
权利要求
1.一种情绪失常或焦虑的治疗或预防药，含有通式(I)表示的异喹啉衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的有效量， 式中，R1表示氢、碳原子数1～5的烷基、碳原子数4～7的环烷基烷基、碳原子数5～7的环烯基烷基、碳原子数7～14的芳烷基、碳原子数4～5的反式烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)、噻吩-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)、碳原子数1～5的烷酰基、苯甲酰基、乙烯氧基羰基、三氯乙氧基羰基、苯甲氧基羰基或碳原子数8～14的芳基烷酰基，R2表示氢或OR6(其中，R6表示氢、碳原子数1～5的烷基或碳原子数1～5的烷酰基)，R3、R3’独立地表示碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、氰基、羟基、碳原子数1～3的烷氧基羰基、碳原子数1～3的烷基羰基氨基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基、碳原子数1～3的烷基氨基或碳原子数2～6的二烷基氨基，R4表示氢、羟基、碳原子数1～3的烷氧基、苯甲氧基、碳原子数1～5的烷酰基氧基、氯、氟、溴或碘，X表示氮或碳，R5只在X为碳的场合存在，表示碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、氰基、羟基、碳原子数1～3的烷氧基羰基、碳原子数1～3的烷基羰基氨基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基、碳原子数1～3的烷基氨基或碳原子数2～6的二烷基氨基。
2.如权利要求1所述的情绪失常或焦虑的治疗或预防药，在通式(I)中，R1为氢、碳原子数1～5的烷基、碳原子数4～7的环烷基烷基、碳原子数5～7的环烯基烷基、碳原子数7～14的芳烷基、碳原子数4～5的反式烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)或噻吩-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)，R3、R3’各自独立，为碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基、碳原子数1～3的烷基氨基或碳原子数2～6的二烷基氨基，R4为氢、羟基、碳原子数1～3的烷氧基或碳原子数1～5的烷酰基氧基，X为碳，R5为碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基、碳原子数1～3的烷基氨基或碳原子数2～6的二烷基氨基。
3.如权利要求1所述的情绪失常或焦虑的治疗或预防药，在通式(I)中，R1为氢、甲基、乙基、环丙基甲基、烯丙基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基，R2为氢、羟基、甲氧基、乙氧基或乙酰氧基，R3、R3’各自独立，为甲基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、甲氧基、硝基、氨基或二甲基氨基，R4为氢、羟基、甲氧基或乙酰氧基，X为碳，R5为甲基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、甲氧基、硝基、氨基或二甲基氨基。
4.如权利要求1～3中任意一项所述的情绪失常或焦虑的治疗或预防药，对象疾病为严重抑郁性障碍、双极情感性障碍、情绪恶劣性障碍、循环性情感障碍、脱离依赖性药物引起的抑郁性障碍、因年龄增加而产生的认识障碍、恐慌障碍、广场恐怖症、社会恐怖症、强迫性障碍、创伤后压力障碍、急性压力障碍或普遍性焦虑。
5.一种情绪失常或焦虑的治疗或预防方法，给与通式(I)表示的异喹啉衍生物或其药理学上允许的酸加成盐的有效量， 式中，R1表示氢、碳原子数1～5的烷基、碳原子数4～7的环烷基烷基、碳原子数5～7的环烯基烷基、碳原子数7～14的芳烷基、碳原子数4～5的反式烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)、噻吩-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)、碳原子数1～5的烷酰基、苯甲酰基、乙烯氧基羰基、三氯乙氧基羰基、苯甲氧基羰基或碳原子数8～14的芳基烷酰基，R2表示氢或OR6(其中，R6表示氢、碳原子数1～5的烷基或碳原子数1～5的烷酰基)，R3、R3’独立地表示碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、氰基、羟基、碳原子数1～3的烷氧基羰基、碳原子数1～3的烷基羰基氨基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基或碳原子数1～3的烷基氨基，R4表示氢、羟基、碳原子数1～3的烷氧基、苯甲氧基、碳原子数1～5的烷酰基氧基或卤素，X表示氮或碳，R5只在X为碳的场合存在，表示碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、氰基、羟基、碳原子数1～3的烷氧基羰基、碳原子数1～3的烷基羰基氨基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基或碳原子数1～3的烷基氨基。
6.如权利要求5所述的情绪失常或焦虑的治疗或预防方法，在通式(I)中，R1为氢、碳原子数1～5的烷基、碳原子数4～7的环烷基烷基、碳原子数5～7的环烯基烷基、碳原子数7～14的芳烷基、碳原子数4～5的反式烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)或噻吩-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)，R3、R3’各自独立，为碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基、碳原子数1～3的烷基氨基或碳原子数2～6的二烷基氨基，R4为氢、羟基、碳原子数1～3的烷氧基或碳原子数1～5的烷酰基氧基，X为碳，R5为碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基、碳原子数1～3的烷基氨基或碳原子数2～6的二烷基氨基。
7.如权利要求5所述的情绪失常或焦虑的治疗或预防方法，在通式(I)中，R1为氢、甲基、乙基、环丙基甲基、烯丙基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基，R2为氢、羟基、甲氧基、乙氧基或乙酰氧基，R3、R3’各自独立，为甲基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、甲氧基、硝基、氨基或二甲基氨基，R4为氢、羟基、甲氧基或乙酰氧基，X为碳，R5为甲基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、甲氧基、硝基、氨基或二甲基氨基。
8.如权利要求5～7中任意一项所述的情绪失常或焦虑的治疗或预防方法，对象疾病为严重抑郁性障碍、双极情感性障碍、情绪恶劣性障碍、循环性情感障碍、脱离依赖性药物引起的抑郁性障碍、因年龄增加而产生的认识障碍、恐慌障碍、广场恐怖症、社会恐怖症、强迫性障碍、创伤后压力障碍、急性压力障碍或普遍性焦虑。
9.通式(I)表示的异喹啉衍生物或其药理学上允许的酸加成盐在制备情绪失常或焦虑的治疗或预防药中的应用， 式中，R1表示氢、碳原子数1～5的烷基、碳原子数4～7的环烷基烷基、碳原子数5～7的环烯基烷基、碳原子数7～14的芳烷基、碳原子数4～5的反式烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)、噻吩-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)、碳原子数1～5的烷酰基、苯甲酰基、乙烯氧基羰基、三氯乙氧基羰基、苯甲氧基羰基或碳原子数8～14的芳基烷酰基，R2表示氢或OR6(其中，R6表示氢、碳原子数1～5的烷基或碳原子数1～5的烷酰基)，R3、R3’独立地表示碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、氰基、羟基、碳原子数1～3的烷氧基羰基、碳原子数1～3的烷基羰基氨基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基或碳原子数1～3的烷基氨基，R4表示氢、羟基、碳原子数1～3的烷氧基、苯甲氧基、碳原子数1～5的烷酰基氧基或卤素，X表示氮或碳，R5只在X为碳的场合存在，表示碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、三氟甲基、氰基、羟基、碳原子数1～3的烷氧基羰基、碳原子数1～3的烷基羰基氨基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基或碳原子数1～3的烷基氨基。
10.如权利要求9所述的异喹啉衍生物或其药理学上允许的酸加成盐在制备情绪失常或焦虑的治疗或预防药中的应用，在通式(I)中，R1为氢、碳原子数1～5的烷基、碳原子数4～7的环烷基烷基、碳原子数5～7的环烯基烷基、碳原子数7～14的芳烷基、碳原子数4～5的反式烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)或噻吩-2-基烷基(烷基的碳原子数为1～5)，R3、R3’各自独立，为碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基、碳原子数1～3的烷基氨基或碳原子数2～6的二烷基氨基，R4为氢、羟基、碳原子数1～3的烷氧基或碳原子数1～5的烷酰基氧基，X为碳，R5为碳原子数1～5的烷基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、碳原子数1～5的烷氧基、硝基、氨基、碳原子数1～3的烷基氨基或碳原子数2～6的二烷基氨基。
11.如权利要求9所述的异喹啉衍生物或其药理学上允许的酸加成盐在制备情绪失常或焦虑的治疗或预防药中的应用，在通式(I)中，R1为氢、甲基、乙基、环丙基甲基、烯丙基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基，R2为氢、羟基、甲氧基、乙氧基或乙酰氧基，R3、R3’各自独立，为甲基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、甲氧基、硝基、氨基或二甲基氨基，R4为氢、羟基、甲氧基或乙酰氧基，X为碳，R5为甲基、氢、氯、氟、溴、碘、羟基、甲氧基、硝基、氨基或二甲基氨基。
12.如权利要求9～11中任意一项所述的异喹啉衍生物或其药理学上允许的酸加成盐在制备情绪失常或焦虑的治疗或预防药中的应用，对象疾病为严重抑郁性障碍、双极情感性障碍、情绪恶劣性障碍、循环性情感障碍、脱离依赖性药物引起的抑郁性障碍、因年龄增加而产生的认识障碍、恐慌障碍、广场恐怖症、社会恐怖症、强迫性障碍、创伤后压力障碍、急性压力障碍或普遍性焦虑。
全文摘要
含有(4aS，12aS)－2－甲基－4a－(3－羟基苯基)－1，2，3，4，4a，5，12，12a－八氢喹啉并[2，3－g]异喹啉代表的异喹啉衍生物或其药理学上允许的酸加成盐作为有效成分的减轻了副作用的情绪失常或焦虑的治疗或预防药，使用其的情绪失常或焦虑的治疗或预防方法，以及上述异喹啉衍生物或其药理学上允许的酸加成盐在制备情绪失常或焦虑的治疗或预防药中的应用。
文档编号A61P25/24GK1440286SQ01812401
公开日2003年9月3日 申请日期2001年7月4日 优先权日2000年7月4日
发明者长濑博, 田中利明, 斋藤显宜 申请人:东丽株式会社