专利名称：抗血脂剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有木脂体类似物和HMG-CoA还原酶抑制剂的抗血脂剂。
背景技术：
1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯(此后称作化合物A)是具有基于对小肠内胆酸再吸收的抑制作用的抗血脂活性的木脂体类似物(JP专利公报(Kokai)93/310634，相当于USP 5,420,333，“Asunoshinyaku”2000年(Technomics)，Life Sci.1997，60PL365，J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，28443，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.1998，181304)。其葡糖醛酸偶联物(例如[1-O-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基萘-1-基}-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸)也被认为具有抗血脂活性(JP专利公报(Kokai)97/241206)。
相反地，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶(HMG-CoA)还原酶抑制剂特异性地抑制HMG-CoA还原酶，即胆固醇生物合成中的一种限速酶，从而抑制胆固醇的合成，由此有效治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化等(Am.J.Med.1998，104(2A)19S)。
WO 98/40375涉及含有胆酸再吸收抑制剂(例如苯并硫杂环庚三烯)和HMG-CoA还原酶抑制剂的抗血脂剂，没有公开过任何有关两种抑制剂的联用的抗血脂活性的具体数据。
此外，Arterioscler Thromb Vasc Biol.1998；181304-1311(S-8921对回肠Na+/胆酸协同转运蛋白的抑制作用降低兔中的血清胆固醇和预防动脉粥样硬化)报导，化合物A对兔子的口服给药提高肝脏中HMG-CoA还原酶活性，但不曾提及有关HMG-CoA还原酶抑制剂联用的治疗效果的任何具体数据。
所以，人们希望开发出使用化合物A等的预防或治疗高脂血症的更有效方法，以及为此的药物组合物。
发明内容
本发明已经发现，与上述化合物A或其葡糖醛酸偶联物联合使用HMG-CoA还原酶抑制剂可以比单独使用HMG-CoA还原酶抑制剂更加显著地降低血液中的胆固醇浓度，由此完成下面的本发明。
(1)抗血脂剂，其含有1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯、其葡糖醛酸偶联物、其盐、其溶剂合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
(2)按照上述(1)的抗血脂剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是美伐他汀、帕伐他汀、BMY-22089、考来酮、洛伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、SC-45355、辛伐他汀、阿昔替酯、BMS-180431、SQ-33600、CP-83101、BB-476、BMY-21950、L-669262、氟伐他汀、伊伐他汀(itavastatin)、格仑伐他汀、S-2468、西伐他汀(cerivastatin)、DMP-565、阿伐他汀(atorvastatin)、柏伐他汀(bervastatin)、罗伐他汀(rosuvastatin)、卡伐他汀(carvastatin)、U-20685、HBS-107、BAY-x-2678或BAY-10-2987。
(3)按照上述(1)的抗血脂剂，其中HMG-CoA还原酶抑制剂是帕伐他汀。
(4)提高HMG-CoA还原酶抑制剂的抗血脂作用的试剂，其含有1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯、其葡糖醛酸偶联物、它们的盐或其溶剂合物。
(5)1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯、其葡糖醛酸偶联物、它们的盐或其溶剂合物在提高HMG-CoA还原酶抑制剂的抗血脂症作用中的用途。
(6)一种预防或治疗高脂血疾病的方法，其包括与HMG-CoA还原酶抑制剂联合施用1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯、其葡糖醛酸偶联物、它们的盐或其溶剂合物。
附图简述该图显示在WHHL兔中的降血胆固醇作用。横轴表示开始给药后的时间(周)并且纵轴表示给药组中与对照组相比胆固醇水平的变化。
实施本发明的最佳方式化合物A的葡糖醛酸偶联物(1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯)是指优选[1-O-{4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧基羰基萘-1-基}-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸。
化合物A或其葡糖醛酸的盐优选是指药学可接受盐。其实例包括碱金属盐(例如Na、K)、碱土金属盐(例如Ca、Mg)、胺盐(例如正丁胺、仲丁胺、异丙胺、三乙胺、苯胺、二苯胺、N-苯基-N-甲胺、吡啶、哌啶、吗啉、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉)。溶剂合物的溶剂的实例包括醇和水。
在本说明书中，化合物A、其葡糖醛酸偶联物和溶剂合物此后可以总称为“木脂体类似物”。
HMG-CoA还原酶抑制剂的实例包括WO 98/40375“Asunoshinyaku”(Technomics)等中所述的那些，并且优选是美伐他汀、帕伐他汀、BMY-22089(反式-6-[4，4-双(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3-丁间二烯基]-四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮)、考来酮、洛伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、SC-45355、辛伐他汀、阿昔替酯、BMS-180431(反式-6(S)-[4，4-双(4-氟苯基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-1，3-丁间二烯基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮)、SQ-33600((S)-4-[[[4-氟苯基)-3-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]乙炔基]羟基氧膦基-3-羟基丁酸，二钠盐)、CP-83101((3R，5S)-(E)-3，5-二羟基-9，9-二苯基-6，8-壬二烯酸甲酯)、BB-476、BMY-21950((±)-赤型-9，9-双(4-氟苯基)-3，5-二羟基-8-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-6，8-壬二烯酸钠)、L-669262(1，2，6，7，8，8a-六氢-3，7-二甲基-6-氧代-8-[2-(四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基[1S-[1α，7β，8β(2S*，4S*)，8aβ]]-2，2-二甲基-丁酸)、氟伐他汀、伊伐他汀、格仑伐他汀、S-2468、西伐他汀、DMP-565、阿伐他汀、柏伐他汀、罗伐他汀(ZD-4522)、卡伐他汀、U-20685(17-羟基亚氨基-1，3，5-(10)-雌三烯-3-醇)、HBS-107、BAY-x-2678或BAY-10-2987。
优选普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、西伐他汀、阿伐他汀、罗伐他汀(ZD-4522)、HBS-107、BAY-x-2678、BAY-10-2987等，更优选具有3，5-二羟基羧酸作为侧链或内酯形式的他汀类化合物，例如普伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、西伐他汀、阿伐他汀、罗伐他汀，尤其是普伐他汀和罗伐他汀。
本发明的含有上述木脂体类似物和HMG-CoA还原酶抑制剂的抗血脂剂可以是任何制剂，包括例如，颗粒剂、复合颗粒剂、粉剂、片剂、胶囊、复合胶囊。这些制剂可以含有适量的公知药物添加剂，例如粘合剂、赋形剂、崩解剂和分散剂。
上述木脂体类似物和HMG-CoA还原酶抑制剂的用量比例的实例包括，但不限于优选化合物AHMG-CoA还原酶抑制剂＝1∶500至500∶1，更优选1∶50至50∶1，和最优选1∶10至10∶1，以摩尔计。
上述抗血脂剂可能优选经口服给药。成年人的日剂量是木脂体类似物约0.01-50mg/kg，优选约0.1-30mg/kg以及HMG-CoA还原酶抑制剂约0.001-30mg/kg，优选约0.01-10mg/kg。
上述木脂体类似物和HMG-CoA还原酶抑制剂的联合使用可以比单独使用产生更有效的抗血脂作用。因此，本发明的含有这两者的组合物是高血脂疾病的预防和治疗药物。
上述联合使用的方法可以是，但不限于，同时给药或者延时给药。给予的组合物可以是单一单位制剂或者独立型制剂。其剂量比例如上所述。
此外，本发明提供一种提高HMG-CoA还原酶抑制剂的抗血脂作用的药物，其含有上述木脂体类似物，并且提供木脂体类似物增强HMG-CoA还原酶抑制剂的抗血脂作用的应用。木脂体类似物对于HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量比例和各剂量可以如上所述。所述的增效剂的实例包括增强HMG-CoA还原酶抑制剂本身的抑制活性的制剂，以及当尽管对HMG-CoA还原酶抑制剂活性具有很小或没有直接增效作用时，其可以增强共同使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的抗血脂活性的制剂。
本发明的实施例如下所述。制剂实施例1将化合物A(1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯)和普伐他汀混合且与山梨糖醇、羧甲基纤维素钙和羟丙基纤维素一起分别以适当的量制粒，制成颗粒剂。制剂实施例2将化合物A的葡糖醛酸偶联物与洛伐他汀混合且与甘露糖醇、羧甲基纤维素钙和羟丙基纤维素一起分别以适当量制粒，制成颗粒剂。制剂实施例3将制剂实施例1或2的颗粒与硬脂酸的混合物封装在硬胶囊中制成胶囊剂。制剂实施例4将化合物A与甘露糖醇、羧甲基纤维素钙和羟丙基纤维素各自以适当量混合并制粒，制成提高洛伐他汀效果的试剂。试验实施例124周龄WHHL兔分为下列组。
1)未处理对照组(n＝7；3只雄性和4只雌性)2)给予化合物A10mg/kg/天的组(n＝6；2只雄性和4只雌性)3)给予普伐他汀3mg/kg/天的组(n＝6；2只雄性和4只雌性)4)联合给予化合物A和普伐他汀的组(n＝7；3只雄性和4只雌性)该试验进行8周，包括6周的给药和此后2周的停药，以一定间隔收集血液测量血清胆固醇浓度。所有药物均与饲料形成混合物给予。
结果如
图1所示，其中○、△、□和●所示的各条线分别相当于上述组1)至4)。
化合物A与普伐他汀的联合给药比单独使用普伐他汀更加显著地降低胆固醇水平。特别是，在开始联合给药后第4周，胆固醇的降低比单用普伐他汀时强3倍。
将制剂实施例1-3的各种制剂按照试验实施例1给药兔子，证实降胆固醇作用。
工业实用性本发明的HMG-CoA还原酶抑制剂和木脂体类似物的联合使用有效预防或治疗高血脂疾病。
权利要求
1.一种抗血脂剂，其含有1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯、其葡糖醛酸偶联物、它们的盐，或其溶剂合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
2.权利要求1所述的抗血脂剂，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂是美伐他汀、帕伐他汀、BMY-22089、考来酮、洛伐他汀、克伐他汀、达伐他汀、SC-45355、辛伐他汀、阿昔替酯、BMS-180431、SQ-33600、CP-83101、BB-476、BMY-21950、L-669262、氟伐他汀、伊伐他汀、格仑伐他汀、S-2468、西伐他汀、DMP-565、阿伐他汀、柏伐他汀、罗伐他汀、卡伐他汀、U-20685、HBS-107、BAY-x-2678或BAY-10-2987。
3.权利要求1所述的抗血脂剂，其中所述的HMG-CoA还原酶抑制剂是普伐他汀。
4.一种提高HMG-CoA还原酶抑制剂的抗血脂作用的试剂，其含有1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯、其葡糖醛酸偶联物、它们的盐或其溶剂合物。
5. 1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯、其葡糖醛酸偶联物、它们的盐或其溶剂合物在提高HMG-CoA还原酶抑制剂的抗血脂作用中的用途。
6.一种高血脂疾病的预防或治疗方法，其包括与HMG-CoA还原酶抑制剂联合施用1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(3-乙基戊酰基)-4-羟基-6，7，8-三甲氧基-2-萘甲酸甲酯、其葡糖醛酸偶联物、它们的盐或其溶剂合物。
全文摘要
本发明涉及特征在于含有1－(3，4－二甲氧基苯基)－3－(乙基戊酰基)－4－羟基－6，7，8－三甲氧基－2－萘甲酸甲酯或其葡糖醛酸偶联物和HMG－CoA还原酶抑制剂的抗血脂剂。
文档编号A61K45/06GK1481240SQ01820521
公开日2004年3月10日 申请日期2001年12月6日 优先权日2000年12月13日
发明者水井卓司, 原晴次郎, 郎 申请人:盐野义制药株式会社