专利名称：口服给药后能延长释放的治疗感冒复方骨架片的制作方法
技术领域：
本发明涉及到可以缓慢、连续释放对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸伪麻黄碱三种组分的复方骨架片，并且该骨架片采用口服途径给药后能保证在人体内获得对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸伪麻黄碱三组份各自独立的、规律的和连续的血药浓度。
对乙酰氨基酚，化学式(I)的化合物 马来酸氯苯那敏，化学式(II)的化合物 盐酸伪麻黄碱，化学式(III)的化合物 三组份按一定比例组合可以用于人类感冒的治疗。
背景技术：
迄今含有对乙酰氨基酚325mg、马来酸氯苯那敏2mg和盐酸伪麻黄碱90mg的复方片剂已有上市。常规的平均处方量是每天给药三片，分三次给药，但是取决于感冒的严重程度，每天给药可以从1到6片，分几次给药。本发明的一项目的是获得一种可每天两次给药的口服剂型。一方面，这对于病人使用方便，另一方面，它能更好的配合治疗；本发明的另一项目的是得到一种口服的缓释剂型，其中三种活性成分的释放都是可控制的和可重视的。事实上当前的普通剂型能在一些病人血液中产生活性成份的短期高浓度，缓释剂型可避免血液中这样的峰值，并在人体血液中得到稳定的浓度。这样可以减少由“峰效应”引起的不量反应和副作用。
发明内容
本发明研制了一种亲水性的复方缓释骨架片，它可以通过口服途径给药，并且延长和控制释放活性成分-对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸伪麻黄碱，而且这种骨架片对活性成份的释放不受人体内pH的影响。
用于感冒治疗的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱复方缓释骨架片，可提供更稳定的血药浓度和较小的Cmax-Cmin变化。释放速率是可再现的，并且与给药后所测定到的血药浓度相关联。
在控制三种活性成分释放的机理之中，本发明所选择的机理是在亲水性聚合物与释放介质(体外)或胃—肠液(体内)接触并溶胀之后形成凝胶水化层，三种活性成分通过水化层中的孔道的扩散释放。
有许多适合制备这种凝胶的聚合物。主要的有纤维素化合物，特别是纤维素醚类，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，以及在那些醚的各种商品等级中，粘度较高的那些。
目前用于这种骨架片的制备工艺主要有两种，一种是在混合各种辅料和主药后直接压片，另一种是湿法制粒后压片。
本发明描述的口服给药后能延长释放的治疗感冒复方骨架片以一种新方法组合了至少一种纤维素化合物和可溶性物质，使得延长和控制三种活性成分的释放成为可能。
这种缓释释放使得三种活性成份在十二小时的期间内药物释放量都是可以控制的，在4至6小时之间释放对乙酰氨基酚总量的50％，1至3小时的时间释放马来酸氯苯那敏总量的50％，1至3小时的时间释放盐酸伪麻黄碱总量的50％。
申请人通过使用至少一种纤维素化合物和可溶性物质的特殊组合，创造了一种亲水性骨架，它在组成和功能方面都是创新的。具体而言，它能以延长和控制的方式释放所含的三种活性成分，并且与释放介质的pH无关。尤其值得提到的是通过这一组合能使溶解性不同的三种活性成份都得到良好的体外释放曲线。
亲水性骨架中使用的纤维素化合物是几种高粘度的纤维素醚，即羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素，并且优选了两种不同粘度的羟丙基甲基纤维素的组合。所述骨架组合中另一水溶性物质可以是有机物质，也可是无机盐类。申请人选用的是乳糖。这两种类型的化合物组合可得到三种活性成分均比较好的释放曲线。纤维素化合物的占片重的百分数是10％至20％，可溶性物质占片重的百分数是15％至20％。
具体实施例方式
本发明也涉及到骨架片的具体制备方法。第一步混合乙基纤维素、盐酸伪麻黄碱、乳糖和部分对乙酰氨基酚，接着润湿混合物，进行湿法制粒。第一步的目的在于使用水不溶性物质包裹活性成分中水溶性最好的盐酸伪麻黄碱，减缓它的释放；同时制出对乙酰氨基酚的缓释部分。第二步，将马来酸氯苯那敏溶于适量醇水溶液中，
再与以上得到的颗粒及剩余的对乙酰氨基酚、羟丙基甲级纤维素混合，润湿制粒。这样做既可以获得马来酸氯苯那敏、对乙酰氨基酚、盐酸伪麻黄碱的合理释放，也可以尽可能提供稳定的单位剂量。接着用硬脂酸镁润滑颗粒，然后将颗粒压制成片。
下面的示例介绍本发明，但不是以任何方式限制本发明。
口服给药后能延长释放的治疗感冒复方骨架片的制备按照以下生产工艺进行步骤A乙基纤维素、盐酸伪麻黄碱、乳糖和部分对乙酰氨基酚的混合物加适量乙醇制软材，所得到的软材接着制粒、干燥，得到具有良好物理特征的颗粒；步骤B步骤A得到的颗粒与剩余的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和羟丙基甲基纤维素混合，用适量的乙醇和水的混合溶液润湿制软材，将所得软材制粒、干燥，得到具有良好流动性、可良好填充的颗粒；步骤C以硬脂酸镁润滑步骤B得到的颗粒；步骤D使用旋转压片机对步骤C得到的润滑颗粒压片，以获得通过片剂硬度测量仪测量的具有大约6至10kg硬度的片子。示例1示例1显示可溶性物质对三组份体外释放动力学的影响。可溶性物质分别选择了有机糖类的乳糖和无机盐类的氯化钠。羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的量保持稳定。乳糖和氯化钠的用量保持一致，以获得具有稳定片重的骨架片。具体片剂的处方见表1，按照步骤A至D描述的程序进行制备。
表1片剂的单位配制(mg/每片)和特征
示例2示例2显示4000cp粘度的羟丙基甲基纤维素不同用量对三组份体外释放动力学的影响。可溶性物质选择为乳糖并且用量不变，乙基纤维素和50cp羟丙基甲基纤维素的用量也保持不变，4000cp羟丙基甲基纤维素的用量为10至35mg。具体片剂的处方见表2，按照步骤A至D描述的程序进行制备。
表2片剂的单位配制(mg/每片)
示例3示例3显示乙基纤维素的不同用量对三组份体外释放动力学的影响。可溶性物质选择为乳糖并且用量不变，羟丙基甲级纤维素的用量也不变，乙基纤维素的用量从10至50mg。具体片剂的处方见表3，按照步骤A至D描述的程序进行制备。
表3片剂的单位配制(mg/每片)
附图1表示采用Px1和Px2两个处方的对乙酰氨基酚的释放曲线。
附图2表示采用Px1和Px2两个处方的马来酸氯苯那敏的释放曲线。
附图3表示采用Px1和Px2两个处方的盐酸伪麻黄碱的释放曲线。
由图1、2、3中曲线可见可溶性物质的改变不影响三组份的体外释放动力学。
附图4表示采用Px3、Px4和Px5三个处方的对乙酰氨基酚的释放曲线。
附图5表示采用Px3、Px4和Px5三个处方的马来酸氯苯那敏的释放曲线。
附图6表示采用Px3、Px4和Px5三个处方的盐酸伪麻黄碱的释放。
由图4、5、6中曲线可见亲水性骨架中4000cp羟丙基甲基纤维素的用量强烈影响三种组分的体外释放。
附图7表示采用Px6、Px7和Px8三个处方的对乙酰氨基酚的释放曲线。
附图8表示采用Px6、Px7和Px8三个处方的马来酸氯苯那敏的释放曲线。
附图9表示采用Px6、Px7和Px8三个处方的盐酸伪麻黄碱的释放曲线。
附图7、8、9中曲线清楚的显示亲水骨架中不仅4000cp羟丙基甲基纤维素的用量，而且乙基纤维素的用量也影响三组份的释放动力学。
权利要求
1.口服给药后能延长释放的治疗感冒复方骨架片，其特征在于它包括至少一种纤维素化合物和水溶性物质的组合，这种组合能够控制对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸伪麻黄碱三组份的延长释放。
2.按照权利要求1的治疗感冒的复方骨架片，其特征在于纤维素化合物包括至少一种羟丙基甲基纤维素。
3.按照权利要求1或2的治疗感冒的复方骨架片，其特征在于纤维素化合物包括两种不同粘度羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的混合物。
4.按照权利要求1的治疗感冒的复方骨架片，其特征在于水溶性物质是有机糖类或无机盐类。
5.按照权力要求1或5的治疗感冒的复方骨架片，其特征在于有机糖类是乳糖。
6.按照权利要求1至4的任何一项的治疗感冒的复方骨架片，其特征在于纤维素物化合物占片重的百分数是5％至40％，最优为10％至20％。
7.按照权利要求1、5和6的治疗感冒的复方骨架片，其特征在于水溶性物质占片重的百分数是5％至40％，最优为10至20％。
8.按照权利要求1的治疗感冒的复方骨架片，其特征在于对乙酰氨基酚占片重的50至70％；马来酸氯苯那敏占片重的2至5％；盐酸伪麻黄碱占片重的4至8％。
9.按照权利要求1或10的治疗感冒的复方骨架片，其特征在于其含有对乙酰氨基酚500mg、马来酸氯苯那敏3mg、盐酸伪麻黄碱45mg。
10.按照权利要求1的治疗感冒的复方骨架片的制备方法，其特征在于它采用湿法制粒技术和二次制粒技术，但并不局限于本工艺，也可采用一次混匀制粒，包括下列步骤步骤A乙基纤维素、盐酸伪麻黄碱、乳糖和部分对乙酰氨基酚的混合物加适量乙醇制软材，所得到的软材接着制粒、干燥，得到具有良好物理特征的颗粒；步骤B步骤A得到的颗粒与剩余的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和羟丙基甲基纤维素混合，用适量的乙醇和水的混合溶液润湿制软材，将所得软材制粒、干燥，得到具有良好流动性、可良好填充的颗粒；步骤C以硬脂酸镁润滑步骤B得到的颗粒；步骤D使用旋转压片机对步骤C得到的润滑颗粒压片，以获得通过片剂硬度测量仪测量的具有大约6至10kg硬度的片子。
全文摘要
本发明涉及到能延长释放的对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏和盐酸伪麻黄碱三种活性成份的的复方骨架片，它通过纤维素化合物和可溶性物质的组合，创造了一种亲水性骨架，能确保以延长和控制的方式释放所含的三种溶解性不同的活性成份，使得三种活性成份都得到良好的缓慢、持续的体外释放。
文档编号A61P31/00GK1476898SQ0212949
公开日2004年2月25日 申请日期2002年8月23日 优先权日2002年8月23日
发明者吴涛, 卢骏, 吴翠栓, 张凤鱼, 张菡卉, 吴 涛 申请人:吴涛, 卢骏, 吴翠栓, 张凤鱼, 张菡卉, 吴 涛