专利名称：一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法
技术领域：
本发明属于中医药制备技术领域，具体涉及一种中药口服液体制剂的制备方法。
背景技术：
感冒是由感冒病毒引起的急性上呼吸道疾病，是小儿时期临床最常见的疾病，小儿患病后易挟痰、挟滞，多表现为发高热，食欲不振，睡眠不安，频繁咳嗽等。目前常用于治疗小儿感冒的中药为小儿感冒宁，其配方中薄荷、牛蒡子辛凉解表，疏散风热，利咽消肿；荆芥穗、白芷辛温解表祛风；黄芩、桅子清热燥湿；金银花、连翘清热解毒；芦根清热生津；杏仁、桔梗、前胡宣肺止咳祛痰；山楂、六神曲、麦芽消食化滞。由于小儿患者对口服液，合剂，糖浆剂等口服液体制剂的顺应性较好，上述方中薄荷、荆芥穗味辛能散而解表，其有效成分主要是挥发油。这些挥发油不溶于水，易挥发，且口感不好，申请号为CN200410081639. 3的专利采用β -环糊精包合挥发油来进行遮味并稳定小儿感冒宁中的挥发油成分，然而由于环糊精的衍生物水溶性较差，其包合挥发油所形成的环糊精包合物水溶性更差，影响液体制剂的稳定性。另外，由于中药成分复杂， 中药提取液通常是一种成分复杂的混悬液，其中包括固体微粒、亲水胶体、淀粉、蛋白质、鞣质、色素、树胶、无机盐类等复杂成分，从这些物质中析出的沉淀使得中药提取液的澄明度和稳定性都较差，进而影响产品中药口服液体制剂的质量。传统的除杂澄清工艺为水提醇沉法，但该法的沉淀不完全，长期放置后仍会有大量沉淀产生，影响产品质量。
发明内容
本发明的目的是针对上面所述缺陷，提供一种有效成分水溶性好，提取液澄明度和稳定性高的治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法。本发明的目的是通过以下技术方案予以实现的。一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法，配方包括中药薄荷、荆芥穗、 苦杏仁、牛蒡子、黄芩、桔梗、前胡、白芷、桅子、山楂、六神曲、麦芽、芦根、金银花、连翘，其特征在于，包括以下步骤
(1)薄荷、荆芥穗水蒸汽蒸馏，得到挥发油；
(2)苦杏仁水蒸汽蒸馏，得到杏仁水；
(3)牛蒡子、黄芩、桔梗、前胡、白芷、桅子、山楂、六神曲、麦芽、芦根、金银花、连翘混合后加水共煎，所得水煎液过滤后合并浓缩至相对密度为1. 05 1. 20，得水提浓缩液；
(4)将步骤(3)所得水提液浓缩后进行预处理，得预处理液；
(5)将步骤(4)所得预处理液经膜纯化，得中药澄清液；
(6)将步骤(1)所得挥发油用β-环糊精衍生物包合，得挥发油包合物水溶液；
(7)向步骤(5)所得中药澄清液中加入步骤(6)所得挥发油包合物水溶液和药用辅料， 煮沸溶解后加入步骤(2)所得杏仁水混合均勻，放凉后即得中药复方口服液体制剂。所述配方中药物的重量份数为薄荷10 150份、荆芥穗10 150份、苦杏仁10 150份、牛蒡子10 150份、黄芩10 150份、桔梗10 150份、前胡10 150份、 白芷10 150份、桅子10 150份、山楂10 150份、六神曲10 150份、麦芽10 150 份、芦根10 150份、金银花10 150份、连翘10 150份。所述步骤(1)中薄荷、荆芥穗加3 6倍量体积的水蒸馏，收集到的挥发油体积为薄荷及荆芥穗药材质量的1/1000 1/100倍。所述步骤(2)中苦杏仁加3 6倍量体积的水蒸馏，收集到的杏仁水体积为苦杏仁药材质量的1 3倍。所述步骤(3)中煎煮次数为1 3次，每次加2 8倍量体积的水煎煮，每次煎煮时间为1 3小时。所述步骤(4)中的预处理包括明胶沉淀法、改良明胶沉淀法、聚酰胺吸附法、壳聚糖沉淀法、甲壳素沉淀法、ZTC1+1澄清剂澄清法、果汁澄清法、热处理冷藏法、高速离心法中的一种或多种。所述步骤(5)中的膜为微滤膜、超滤膜、纳滤膜中的一种或多种。所述微滤膜孔径为0. 1至10微米，超滤膜孔径为5至50纳米，纳滤膜孔径为0. 5 到5纳米。所述步骤(6)中的β -环糊精衍生物包括二甲基-β -环糊精、三甲基-β -环糊精、2-羟乙基- β -环糊精、2-羟丙基- β -环糊精、3-羟丙基- β -环糊精；所述β -环糊精衍生物的质量为挥发油体积的5 20倍。所述步骤(7 )中的中药复方口服液体制剂的剂型包括口服液，合剂和糖浆剂。本发明的有益效果是本发明通过β -环糊精衍生物包合挥发油，β -环糊精衍生物水溶性较好，既改善了口感又稳定了产品的质量；在膜分离技术纯化中药提取液前先进行预处理，增加了分离膜的使用寿命，在保存了有效成分的同时，药液澄明度提高了 80% 95%，产品理化稳定性好，长期存放的澄明度显著提高。
具体实施例方式实施例1。取薄荷^ig,荆芥穗6. Ag，加60L水蒸馏，收集得到120ml挥发油；苦杏仁^cg, 加30L水蒸馏，收集得12. 5L杏仁水；取牛蒡子^ig、黄芩^ig、桔梗6. Ag、前胡^g、白芷 2. Ag、桅子4kg、山楂2. Ag、六神曲2. Ag、麦芽2. Ag、芦根Ukg、金银花Ukg、连翘8kg 混合，煎煮两次，每次加水400L，每次煎煮2小时。水煎液用200目滤布过滤后，合并滤液， 滤液浓缩至相对密度1. 10左右，得水提浓缩液。所得的120ml挥发油用2_羟丙基-β -环糊精840g包合(以挥发油2_羟丙基-β -环糊精=1 7进行包合)。包合工艺为2-羟丙基-β -环糊精840g加入8. 4L水溶解；120ml挥发油加入600ml乙醇溶解后，在30°C下加入2-羟丙基-β -环糊精水溶液中， 边加边搅拌，加完后再搅拌45分钟，得到挥发油的2-羟丙基-β -环糊精包合物水溶液。将水提浓缩液加入4%明胶溶液3L，边加边搅拌，加完后再搅拌10分钟；再加入乙醇使含醇量达到75%，冷藏静置12小时，过滤，滤液在真空度为0. 08MPa，温度为50°C时回收乙醇并浓缩，得到预处理液。预处理液经孔径为0. 2微米的内压管式陶瓷微滤膜在0. IOMPa 下错流过滤，收集透过液即为中药澄清液。
中药澄清液加入制得的2-羟丙基-β -环糊精包合物水溶液、20kg蔗糖、0. 2kg甜菊素、0. 5kg苯甲酸钠等药用辅料煮沸溶解后再加入制得的杏仁水混合均勻，放凉，制备成 100L合剂。实施例2。取薄荷8kg,荆芥穗6. 7kg,加60L水蒸馏，收集得到120ml挥发油；苦杏仁8kg, 加30L水蒸馏，收集得12. 5L杏仁水；取牛蒡子^ig、黄芩^ig、桔梗6. Ag、前胡^g、白芷 2. Ag、桅子4kg、山楂2. Ag、六神曲2. Ag、麦芽2. Ag、芦根Ukg、金银花Ukg、连翘8kg 混合，煎煮两次，每次加水400L，每次煎煮2小时。水煎液用200目滤布过滤后，合并滤液， 滤液浓缩至相对密度1. 10左右，得水提浓缩液。所得的120ml挥发油用2_羟丙基-β -环糊精720g包合(以挥发油2_羟丙基-β -环糊精=1 6进行包合)。包合工艺为2-羟丙基-β -环糊精720g加入7. 2L水溶解；120ml挥发油加入600ml乙醇溶解后，在30°C下加入2-羟丙基- β -环糊精水溶液中， 边加边搅拌，加完后再搅拌45分钟，得到挥发油的2-羟丙基- β -环糊精包合物水溶液。将水提浓缩液加入1%的壳聚糖0. 5L，边加边搅拌；加完后再搅拌15分钟，静置12 小时，过滤，滤液即为预处理液。预处理液经孔径为0. 15um的内压中空纤维式聚偏氟乙烯微滤膜在0. 20MPa下错流过滤，收集透过液即为中药澄清液。中药澄清液加入制得的2-羟丙基-β -环糊精包合物水溶液、20kg蔗糖、0. 2kg甜菊素、0. 5kg苯甲酸钠等药用辅料煮沸溶解后再加入制得的杏仁水混合均勻，放凉，制备成 100L 口服液。实施例3。取薄荷^cg,荆芥穗^g，加60L水蒸馏，收集得到IOOml挥发油；苦杏仁^ig,加 30L水蒸馏，收集得IOL杏仁水；取牛蒡子^ig、黄芩^ig、桔梗Wig、前胡meg、白芷3kg、桅子 4kg、山楂3kg、六神曲3kg、麦芽3kg、芦根Mkg、金银花10kg、连翘8kg混合，煎煮两次，每次加水400L，每次煎煮2小时。水煎液用200目滤布过滤后，合并滤液，滤液浓缩至相对密度 1. 10左右，得水提浓缩液。所得的IOOml挥发油用2_羟丙基-β -环糊精800g包合(以挥发油2_羟丙基- β -环糊精=1:8进行包合)。包合工艺为2-羟丙基- β -环糊精800g加入8L水溶解；IOOml挥发油加入400ml乙醇溶解后，在30°C下加入2-羟丙基-β -环糊精水溶液中， 边加边搅拌，加完后再搅拌45分钟，得到挥发油的2-羟丙基-β -环糊精包合物水溶液。将水提浓缩液加入1%的ZTC1+1 III型B组分2000ml，加热至约70°C，每隔15分钟搅拌一次；一小时后，加入1%的ZTC1+1 III型A组分1000ml，每隔15分钟搅拌一次，一小时后200目滤布过滤，滤液即为预处理液。预处理液经孔径为0. Ium的内压中空纤维式聚砜微滤膜在0. 20MPa下错流过滤，收集透过液即为中药澄清液。中药澄清液加入2-羟丙基-β -环糊精包合物水溶液、20kg蔗糖、0. 2kg甜菊素、 0. 5kg苯甲酸钠等药用辅料煮沸溶解后再加入制得的杏仁水混合均勻，放凉，制备成100L 口服液。实施例4。取薄荷^cg,荆芥穗^g，加60L水蒸馏，收集得到IOOml挥发油；苦杏仁^ig,加 30L水蒸馏，收集得IOL杏仁水；取牛蒡子^ig、黄芩^ig、桔梗Wig、前胡meg、白芷3kg、桅子4kg、山楂3kg、六神曲3kg、麦芽3kg、芦根Mkg、金银花10kg、连翘8kg混合，煎煮两次，每次加水400L，每次煎煮2小时。水煎液用200目滤布过滤后，合并滤液，滤液浓缩至相对密度 1. 10左右，得水提浓缩液。所得的IOOml挥发油用二甲基-β -环糊精800g包合(以挥发油二甲基-β -环糊精=1:8进行包合)。包合工艺为二甲基- β -环糊精800g加入8L水溶解；IOOml挥发油加入400ml乙醇溶解后，在30°C下加入二甲基-β -环糊精水溶液中，边加边搅拌，加完后再搅拌45分钟，得到挥发油的二甲基- β -环糊精包合物水溶液。将水提浓缩液经5000r/min的高速离心15分钟，取上清液即为预处理液。预处理液经截留分子量为6000的中空纤维聚砜超滤膜在0. IOMI^a下错流过滤，收集透过液即为中
药澄清液。中药澄清液加入二甲基-β -环糊精包合物水溶液、20kg蔗糖、0. 2kg甜菊素、
0.5kg苯甲酸钠等药用辅料煮沸溶解后再加入制得的杏仁水混合均勻，放凉，制备成100L 合剂。实施例5。取薄荷^g，荆芥穗^cg,加60L水蒸馏，收集得到IlOml挥发油；苦杏仁Ag，加 35L水蒸馏，收集得12L杏仁水；取牛蒡子Ag、黄芩Ag、桔梗^g、前胡Ag、白芷^cg、桅子 4kg、山楂^ig、六神曲3kg、麦芽3kg、芦根10kg、金银花^ig、连翘6kg混合，煎煮两次，每次加水400L，每次煎煮2小时。水煎液用200目滤布过滤后，合并滤液，滤液浓缩至相对密度
1.10左右，得水提浓缩液。所得的IlOml挥发油用2_羟丙基-β -环糊精990g包合(以挥发油2_羟丙基-β -环糊精=1 9进行包合)。包合工艺为2-羟丙基-β -环糊精990g加入9. 9L水溶解；IlOml挥发油加入440ml乙醇溶解后，在30°C下加入2-羟丙基-β -环糊精水溶液中， 边加边搅拌，加完后再搅拌45分钟，得到挥发油的2-羟丙基-β -环糊精包合物水溶液。将水提浓缩液加入1%的壳聚糖0. 5L，边加边搅拌；加完后再搅拌15分钟，静置12 小时，过滤；滤液再经5000r/min的高速离心15分钟，取上清液液即为预处理液。预处理液经孔径为0. 2um的内压管式陶瓷微滤膜在0. IOMPa下错流过滤，透过液再经截留分子量为 6000的中空纤维聚砜超滤膜在0. IOMPa下错流过滤，收集透过液即为中药澄清液。中药澄清液加入2-羟丙基-β -环糊精包合物水溶液、45kg蔗糖、0. 2kg甜菊素、 0. 5kg苯甲酸钠等药用辅料煮沸溶解后再加入制得的杏仁水混合均勻，放凉，制备成100L 糖浆剂。实施例6。取薄荷8kg,荆芥穗6. 7kg,加60L水蒸馏，收集得到120ml挥发油；苦杏仁8kg, 加30L水蒸馏，收集得12. 5L杏仁水；取牛蒡子^ig、黄芩^ig、桔梗6. Ag、前胡^g、白芷
2.Ag、桅子4kg、山楂2. Ag、六神曲2. Ag、麦芽2. Ag、芦根Ukg、金银花Ukg、连翘8kg 混合，煎煮两次，每次加水400L，每次煎煮2小时。水煎液用200目滤布过滤后，合并滤液， 滤液浓缩至相对密度1. 10左右，得水提浓缩液。所得的120ml挥发油用2_羟丙基-β -环糊精840g包合(以挥发油2_羟丙基-β -环糊精=1 7进行包合)。包合工艺为2-羟丙基-β -环糊精840g加入8. 4L水溶解；120ml挥发油加入600ml乙醇溶解后，在30°C下加入2-羟丙基-β -环糊精水溶液中，
7边加边搅拌，加完后再搅拌45分钟，得到挥发油的2-羟丙基-β -环糊精包合物水溶液。将水提浓缩液ρΗ为5. 20，用盐酸调ρΗ至4. 00 ；冷藏静置M小时，过滤，滤液ρΗ 为4. 20，用氢氧化钠调ρΗ至5. 20 ；加入1%的壳聚糖0. 2L，边加边搅拌；加完后再搅拌15 分钟，静置12小时，过滤；滤液再经5000r/min的高速离心15分钟，取上清液液即为预处理液。预处理液经孔径为0. 2um的内压管式陶瓷微滤膜在0. IOMPa下错流过滤，透过液再经截留分子量为6000的中空纤维聚砜超滤膜在0. OSMI^a下错流过滤，收集透过液即为中药澄清液。中药澄清液加入制得的2-羟丙基-β -环糊精包合物水溶液、20kg蔗糖、0. 2kg甜菊素、0. 5kg苯甲酸钠等药用辅料煮沸溶解后再加入制得的杏仁水混合均勻，放凉，制备成 100L 口服液。该口服液的口感较原工艺口感好得多，麻舌感明显减轻且口味不冲；同时产品放置M个月以上都能检出挥发油。澄明度较原工艺(水提醇沉法除杂澄清)生产的口服液的澄明度较原工艺(水提醇沉法除杂澄清)生产的合剂的澄明度提高了 80% 90%左右，有效成分黄芩苷含量约为lmg/ml，且长期放置澄明度稳定性显著提高，放置12个月内没有沉淀出现，放置M个月后仅有少量沉淀产生。
权利要求
1.一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法，配方包括中药薄荷、荆芥穗、苦杏仁、牛蒡子、黄芩、桔梗、前胡、白芷、桅子、山楂、六神曲、麦芽、芦根、金银花、连翘，其特征在于，包括以下步骤(1)薄荷、荆芥穗水蒸汽蒸馏，得到挥发油；(2)苦杏仁水蒸汽蒸馏，得到杏仁水；(3)牛蒡子、黄芩、桔梗、前胡、白芷、桅子、山楂、六神曲、麦芽、芦根、金银花、连翘混合后加水共煎，所得水煎液过滤后合并浓缩至相对密度为1. 05 1. 20，得水提浓缩液；(4)将步骤(3)所得水提液浓缩后进行预处理，得预处理液；(5)将步骤(4)所得预处理液经膜纯化，得中药澄清液；(6)将步骤(1)所得挥发油用β-环糊精衍生物包合，得挥发油包合物水溶液；(7)向步骤(5)所得中药澄清液中加入步骤(6)所得挥发油包合物水溶液和药用辅料， 煮沸溶解后加入步骤(2)所得杏仁水混合均勻，放凉后即得中药复方口服液体制剂。
2.根据权利要求1所述的一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述配方中药物的重量份数为薄荷10 150份、荆芥穗10 150份、苦杏仁10 150份、牛蒡子10 150份、黄芩10 150份、桔梗10 150份、前胡10 150份、白芷 10 150份、桅子10 150份、山楂10 150份、六神曲10 150份、麦芽10 150份、 芦根10 150份、金银花10 150份、连翘10 150份。
3.根据权利要求1所述的一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中薄荷、荆芥穗加相当于薄荷、荆芥穗药材3 6倍量体积的水蒸馏，收集到的挥发油体积为薄荷、荆芥穗药材质量的1/1000 1/100倍。
4.根据权利要求1所述的一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中苦杏仁加3 6倍量体积的水蒸馏，收集到的杏仁水体积为苦杏仁药材质量的1 3倍。
5.根据权利要求1所述的一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中煎煮次数为1 3次，每次加相当于所提取药材质量2 8倍量体积的水煎煮，每次煎煮时间为1 3小时。
6.根据权利要求1所述的一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中的预处理包括明胶沉淀法、改良明胶沉淀法、聚酰胺吸附法、壳聚糖沉淀法、甲壳素沉淀法、ZTC1+1澄清剂澄清法、果汁澄清法、热处理冷藏法、高速离心法中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中的膜为微滤膜、超滤膜、纳滤膜中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述微滤膜孔径为0. 1至10微米，超滤膜孔径为5至50纳米，纳滤膜孔径为0. 5到 5纳米。
9.根据权利要求1所述的一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(6)中的β-环糊精衍生物包括二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、 2-羟乙基-β -环糊精、2-羟丙基-β -环糊精、3-羟丙基-β -环糊精；所述β -环糊精衍生物的质量为挥发油体积的5 20倍。
10.根据权利要求1所述的一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(7)中的中药复方口服液体制剂的剂型包括口服液，合剂和糖浆剂。
全文摘要
一种治疗小儿感冒的中药口服液体制剂的制备方法，属于中医药制备技术领域。包括以下步骤薄荷、荆芥穗蒸馏得挥发油；苦杏仁蒸馏得杏仁水；牛蒡子、黄芩、桔梗、前胡、白芷、栀子、山楂、六神曲、麦芽、芦根、金银花、连翘加水共煎，得水煎液过滤后浓缩得水提浓缩液，进行预处理得预处理液；预处理液经膜纯化得中药澄清液；挥发油用β-环糊精衍生物包合得挥发油包合物水溶液；向中药澄清液中加入挥发油包合物水溶液和药用辅料，煮沸溶解后加入杏仁水，放凉后即得中药复方口服液体制剂。本发明通过β-环糊精衍生物包合挥发油既改善了口感又稳定了产品的质量，长期存放的澄明度显著提高。
文档编号A61P11/14GK102258719SQ20111018958
公开日2011年11月30日 申请日期2011年7月7日 优先权日2011年7月7日
发明者余显英, 吴永忠, 康兴东, 张荷英, 李旭, 肖军平 申请人:江西普正制药有限公司