专利名称：提高亮菌甲素水溶性的组方及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说它是利用β-环糊精或2-羟丙基β-环糊精与亮菌甲素形成包合物或通过加入β-环糊精或2-羟丙基β-环糊精来提高亮菌甲素在水中的溶解度从而制成高效口服制剂或无有机溶媒、无吐温-80的注射剂，提高疗效、降低毒副作用。
背景技术：
亮菌甲素可由亮菌即环菌属假蜜环菌中提取，亦可人工合成，其性状为黄色或浅黄色针状或结晶性粉末，有促进胆汁分泌的作用，对0ddis括约肌有明显的解痉作用。此外，可能尚有促进免疫功能及增强吞噬细胞的吞噬作用，亦可降低血清转氨酶活性，尚能分解黄曲霉菌毒素。适用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎急性发作、慢性胃炎及病毒性肝炎等。
亮菌甲素是在民间验方基础上分离，并最终人工合成的利胆药，国外对其研究很少，而国内对其研究亦不多，孙奋治等人的研究结果表明，麻醉犬静脉注射本品后能松驰总胆管末端括约肌的紧张度，同时能使肝脏分泌胆汁量明显增加。麻醉大白鼠十二指肠给药或肌内注射本品后，均能促进肝脏分泌胆汁。麻醉犬静脉注射本品后还能引起十二指肠松驰、血压降低、心率减慢，作用均轻度而短暂。小白鼠腹腔注射和口服本品的急性LD50分别为980mg/kg□和＞5000mg/kg□。以人用每天最高剂量的25～125倍分别肌内注射于大白鼠和狗，每天一次，连续三个月，结果未见到明显的毒副作用。(孙奋治，等.新利胆药亮菌甲素的药理和毒性研究药学学报1981，16(6)401-406)，由于亮菌甲素在乙醇或甲醇中极微溶解，在水中几乎不溶，所制成的注射液需加入多种有机溶媒，包括聚乙二醇、乙醇，同时还加入了吐温80(郭建兰，等.亮菌甲素注射液稳定性的研究 药学通报1981，16(11)8-11)。这些有机溶媒对人体会产生不良反应，且有的病患者对有机溶媒过敏，从而限制了其临床应用。另外，处方中的吐温80有溶血性，目前已限制甚至是禁止其在静脉注射剂中的应用。为了提高亮菌甲素的水中溶解度，有作者制成聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共沉淀物，但采用文献的最佳比例(1∶5)所制成的共沉淀物，其水中溶解度也仅为249.97ug/ml(郭建兰等.用共沉法改善亮菌甲素的溶解度药学通报1986，21(5)261，263)；同时，共沉淀物存在“老化”问题，长期贮存稳定性差。
发明内容
本发明的目的是采用本发明所制成的2-羟丙基β-环糊精包合物，其溶解度达1000ug/ml以上，且稳定性得到提高。对于口服片剂，由于亮菌甲素水中几乎不溶，临床疗效往往不佳，朱家壁等研制了速溶片(朱家壁，亮菌甲素速溶片剂的研制及其利胆作用研究 药学学报1992，27(3)231～235)，作者所制的速溶片由淀粉、糊精、适量国产新辅料组成，未涉及β-环糊精或2-羟丙基β-环糊精包合物，同时，所制成的速溶片剂在由13.5ml稀盐酸和30％乙醇水溶液组成的溶出介质(总体积为650ml)中的溶出量比原片剂大大提高，但其体外溶出63.2％的时间为8.5分钟，而采用本技术所制成的片剂，其体外溶出63.2％的时间仅需约0.5分钟，溶出速度极为显著地优于前者。
本发明的目的是通过如下方案实现的，其特征在于选择β-环糊精及2-羟丙基β-环糊精作为包合材料，将亮菌甲素制成包合物，β-环糊精及2-羟丙基β-环糊精与亮菌甲素的比例为1mol∶1mol；2mol∶1mol；3mol∶1mol；5mol∶1mol；10mol∶1mol或在此范围的任何一种比例，可制备的口服制剂有片剂(包括分散片、泡腾片、速溶片等)、胶囊剂、颗粒剂、口服液等；可制成的注射剂包括注射液、无菌粉针或冻干粉针及输液。所用的“β-环糊精”、“2-羟丙基β-环糊精”与亮菌甲素的比例为1mol～10mol∶1mol。所述的口服制剂包括分散片、速溶片、普通片、咀嚼片、泡腾片、口服液、胶囊剂等。所述的分散片由“交联PVP”、“羧甲基淀粉钠”、“低取代羟丙(乙)基纤维素”、“微晶纤维素”、“可压性淀粉”等组成。所述的注射剂包括“注射液”、“冻干粉针”、“无菌粉针”、“输液”。所述的“注射液”，其特征是亮菌甲素2-羟丙基β-环糊精注射液的pH值在2～8。所述的“冻干粉针”是在亮菌甲素2-羟丙基β-环糊精溶液中加入适当支持剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”或其任意两种或两种以上的混合物等，通过冷冻干燥而得。所述的“无菌粉针”是在亮菌甲素2-羟丙基β-环糊精溶液中加入适当支持剂(赋型剂)，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”等，通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得，pH值在2～8。所述的“输液”，是在亮菌甲素2-羟丙基β-环糊精溶液中加入一种或任何两种或两种以上的适量等渗调节物，如“氯化钠”、“葡萄糖”、“山梨醇”等。所述的“输液”其pH值在2～8。
本发明的优点是本发明可以有效地提高高菌甲素的水溶性，且稳定性得到提高，体外溶出速度得到了较大的提高，首次实现制备无吐温-80、无有机溶媒的高菌甲素注射剂，使注射剂更安全更稳定，使其大量用药成为可能。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步的阐明，但不仅局限于所列出的实施例。
实施例1亮菌甲素β-环糊精包合物的制备(1mol∶1mol)处方亮菌甲素 2.34g(10mmol)β-环糊精22.7g(20mmol)乙醇 适量蒸馏水 适量制备工艺称取处方量的β-环糊精与亮菌甲素，置于烧杯中，加入适量乙醇和水，加热、搅拌溶解后，冷却至室温，过滤，得溶液。所得溶液进行真空干燥，即得亮菌甲素β-环糊精包合物粉末。将该粉末进行X-衍射检查，亮菌甲素的晶体衍射峰消失，而未用β-环糊精包合的亮菌甲素及β-环糊精与亮菌甲素物理混合物的X-衍射图中，可见明显的晶体衍射峰。
实施例2亮菌甲素2-羟丙基β-环糊精包合物(1mol∶2mol)处方亮菌甲素 2.34g(10mmol)2-羟丙基β-环糊精 27.6g(20mmol)乙醇 适量蒸馏水适量制备工艺称取处方量的2-羟丙基β-环糊精用适量(约50ml)蒸馏水溶解；另取称取处方量的亮菌甲素，用适量乙醇溶解，搅拌下加入上述2-羟丙基β-环糊精水溶液，过滤，得溶液。所得溶液进行冷冻干燥，得一浅黄色粉末。将该粉末进行X-衍射检查，亮菌甲素的晶体衍射峰消失，而未用2-羟丙基β-环糊精包合的亮菌甲素及2-羟丙基β-环糊精与亮菌甲素物理混合物的X-衍射图中，可见明显的晶体衍射峰。
实施例3按3mol∶1mol的比例称取β-环糊精与亮菌甲素，置于烧杯中，余下操作同“实施例一”，干燥方法采用“喷雾干燥”法。X-衍射图表明已形成包合物。
实施例4按5mol∶1mol的比例称取2-羟丙基β-环糊精与亮菌甲素，置于烧杯中，余下操作同“实施例二”，干燥方法采用“喷雾干燥”法。X-衍射图表明已形成包合物。
实施例5按10mol∶1mol的比例称取β-环糊精与亮菌甲素，置于烧杯中，余下操作同“实施例一”，干燥方法采用“喷雾干燥”法。X-衍射图表明已形成包合物。
实施例6按10mol∶1mol的比例称取2-羟丙基β-环糊精与亮菌甲素，置于烧杯中，余下操作同“实施例二”，干燥方法采用“喷雾干燥”法。X-衍射图表明已形成包合物。
实施例7按3mol∶1mol的比例分别称取β-环糊精与亮菌甲素，分别置于烧杯中。β-环糊精中加入适量水，加热、搅拌溶解，得β-环糊精水溶液；另于亮菌甲素烧杯中加入适量水，加入碳酸氢钠调pH至5～9，得亮菌甲素溶液。将亮菌甲素溶液加入到β-环糊精水溶液中，搅拌，冷却，并用稀盐酸调pH至2～4，过滤，除去不溶物，得亮菌甲素β-环糊精水溶液。将所得溶液进行喷雾干燥，即得包合物粉末。将该粉末进行X-衍射检查，亮菌甲素的晶体衍射峰消失，而未用β-环糊精包合的亮菌甲素及β-环糊精与亮菌甲素物理混合物的X-衍射图中，可见明显的晶体衍射峰。
实施例8按3mol∶1mol的比例分别称取2-羟丙基β-环糊精与亮菌甲素，置于烧杯中，余下操作同“实施例七”，干燥方法采用“喷雾干燥”法。X-衍射图表明已形成包合物。
实施例9将实施例三所得亮菌甲素粉末与可压性淀粉按1∶10(重量比)，加入10％羧甲基淀粉钠或交联PVP，同时混入1％的硬脂酸镁、滑石粉，混匀，按直压法进行压片(5mg/片)。所得片剂进行体外溶出，溶出介质(总体积为650ml)组成13.5ml稀盐酸和30％乙醇水溶液，本片剂的63.2％体外溶出量所需时间为0.57分钟。
实施例10将实施例四所得亮菌甲素粉末溶于蒸馏水中，加入适量甜菊甙和苯甲酸钠，制成5mg/10ml的溶液，流通蒸汽灭菌30分钟，即得亮菌甲素口服液。
实施例11将实施例五所得亮菌甲素粉末直接装硬胶囊，即得亮菌甲素硬胶囊剂(10mg/粒)。
实施例12将实施例四所得亮菌甲素粉末溶于注射用水中，加入适量甘露醇和0.1％活性炭，搅拌10分钟除热原后，过滤除炭，最后用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支1ml，进行冷冻干燥，得亮菌甲素冻干粉针(每支1mg)。
实施例13将实施例四所得亮菌甲素粉末溶于注射用水中，加入适量乳糖(7％)和0.1％活性炭，搅拌20分钟除热原后，过滤除炭，最后用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支2ml，进行冷冻干燥，得亮菌甲素冻干粉针(每支5mg)。
实施例14低分子右旋糖苷用注射用水加热溶解后，加入0.5％活性炭搅拌15分钟，过滤除炭，所得溶液中加入实施例四所得亮菌甲素粉末，溶解，加入0.1％活性炭，搅拌20分钟除热原后，过滤除炭，最后用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支2ml，进行冷冻干燥，得亮菌甲素冻干粉针(每支2mg)。
实施例15将实施例四所得亮菌甲素粉末溶于注射用水中，加入0.1％活性炭，搅拌10分钟除热原后，过滤除炭，最后用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装，每支1ml(含亮菌甲素1mg)，流通蒸汽灭菌30分钟，得亮菌甲素注射液(每支1mg)。
实施例16将实施例六所得亮菌甲素粉末溶于注射用水中，加入注射用葡萄糖和0.3％活性炭，搅拌15分钟除热原后，过滤除炭，最后用0.22um微孔滤膜过滤，用注射用水调整溶液中药物浓度为0.1mg/ml、葡萄糖浓度为5％或10％，所得溶液分装于输液瓶中，每支100ml(含亮菌甲素10mg)，110℃灭菌30分钟，得亮菌甲素葡萄糖注射液。
实施例17按5mol∶1mol的比例称取2-羟丙基β-环糊精与亮菌甲素，加入注射用水，以0.01mol的氢氧化钠溶液调整溶液的pH值至5～7，加入注射用氯化钠和0.1％活性炭，搅拌15分钟除热原后，过滤除炭，最后用0.22um微孔滤膜过滤，用注射用水调整溶液中药物浓度为0.02mg/ml、氯化钠浓度为0.8％～1.0％，所得溶液分装于输液瓶中，每支100ml(含亮菌甲素2mg)，110℃灭菌30分钟，得亮菌甲素氯化钠注射液。
权利要求
1.提高亮菌甲素水溶性的组方及其制剂，其特征在于选择β-环糊精及2-羟丙基β-环糊精制备“亮菌甲素β-环糊精包合物”或通过加入“β-环糊精、羟丙基β-环糊精”来提高亮菌甲素在水中的溶解度，由此而制成高效的口服制剂和低毒的注射剂。
2.根据权利要求1所述的提高亮菌甲素水溶性的组方及其制剂，其特征在于所用的“ β-环糊精”、“2-羟丙基β-环糊精”与亮菌甲素的比例为1mol～10mol∶1mol。
3.根据权利要求1所述的提高亮菌甲素水溶性的组方及其制剂，其特征在于所述的口服制剂包括分散片、速溶片、普通片、咀嚼片、泡腾片、口服液、胶囊剂等。
4.根据权利要求3所述的提高亮菌甲素水溶性的组方及其制剂，其特征在于所述的分散片由“交联PVP”、“羧甲基淀粉钠”、“低取代羟丙(乙)基纤维素”、“微晶纤维素”、“可压性淀粉”等组成。
5.根据权利要求1所述的提高亮菌甲素水溶性的组方及其制剂，其特征在于所述的注射剂包括“注射液”、“冻干粉针”、“无菌粉针”、“输液”。
6.根据权利要求5所述的提高亮菌甲素水溶性的组方及其制剂，其特征在于所述的“注射液”，其特征是亮菌甲素2-羟丙基β-环糊精注射液的pH值在2～8。
7.根据权利要求5所述的提高亮菌甲素水溶性的组方及其制剂，其特征在于所述的“冻干粉针”是在亮菌甲素2-羟丙基β-环糊精溶液中加入适当支持剂，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”或其任意两种或两种以上的混合物等，通过冷冻干燥而得。
8.根据权利要求5所述的提高亮菌甲素水溶性的组方及其制剂，其特征在于所述的“无菌粉针”是在亮菌甲素2-羟丙基β-环糊精溶液中加入适当支持剂(赋型剂)，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”等，通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得，pH值在2～8。
9.根据权利要求5所述的提高亮菌甲素水溶性的组方及其制剂，其特征在于所述的“输液”，是在亮菌甲素2-羟丙基β-环糊精溶液中加入一种或任何两种或两种以上的适量等渗调节物，如“氯化钠”、“葡萄糖”、“山梨醇”等。
10.根据权利要求9所述的提高亮菌甲素水溶性的组方及其制剂，其特征在于所述的“输液”其pH值在2～8。
全文摘要
本发明是提高亮菌甲素水溶性的组方及其制剂，它通过制备“亮菌甲素β－环糊精包合物”、“2－羟丙基β－环糊精包合物”或通过加入“β－环糊精、羟丙基β－环糊精”来提高亮菌甲素在水中的溶解度，采用本发明的组方，可制成高效的口服制剂和低毒的注射剂，所用的“β－环糊精”、“2－羟丙基β－环糊精”与亮菌甲素的比例为1mol～10mol∶1mol。首次实现制备无吐温－80、无有机溶媒的亮菌甲素注射剂，使注射剂更安全、更稳定，使其大量用药成为可能。
文档编号A61P31/00GK1415292SQ0214485
公开日2003年5月7日 申请日期2002年11月18日 优先权日2002年11月18日
发明者邓意辉 申请人:沈阳药科大学