专利名称：他汀类药物新剂型的制作方法
技术领域：
本发明涉及他汀类药物的新剂型，是一种用适量他汀类药物加载体制成的干混悬剂。
血脂异常是指血中胆固醇和甘油三酯含量过高，易导致心脑血管疾病。通过对他汀类药物进行的10年以上研究表明，他汀类药物可以通过降低血清胆固醇水平而有效地防治心脑血管疾病。他汀类药物作用机制为能竞争性抑制HMG-CoA还原酶(该酶是胆固醇生物合成过程中的限速酶)，导致肝细胞内胆固醇含量减低，因而刺激肝细胞表面LDL受体表达增加，促进LDL(低密度脂蛋白)和LDL前体从循环中清除。他汀类药物可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100和减少富含甘油三酯脂蛋白的合成与分泌。人体70％的胆固醇是由自身合成的，“他汀”通过阻断体内胆固醇的合成来降低血中胆固醇水平，因此被誉为革命性的发现。十多年来，几个举世瞩目的国际大规模冠心病防治试验的完成，证实他汀类药物可以降低冠心病的发病率和死亡率，而且能使已经形成的动脉粥样硬化斑块发展减缓，甚至减退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念。“他汀类药物”使可能导致急性心肌梗死、恶化加重心绞痛或猝死的不稳定性动脉粥样硬化斑块稳定化，不同程度地减少这些冠脉搏综合征所导致的严重后果。“他汀”不仅降低冠心病死亡率，也显著减少脑卒中，降低总死亡率。“他汀”的出现使人类有了预防冠心病的可靠有效药物。
全球每年1000万人死于心血管病，此数字2005年将翻倍。我国卫生部公布的资料表明，北京地区冠心病死亡率1973年为21.7/10万，1986年增高至62.0/10万，几乎增加了2倍。至今又有14年过去了，该数字仍在持续增加，居高不下。高脂血症往往会导致动脉粥样硬化、冠心病等许多心脑血管疾病，还常常伴随糖尿病、脂肪肝、肾病综合征等。随着我国经济发展及人民生活水平的提高，冠心病将成为新一世纪危害我国广大人民健康与生命的头号杀手，成为我国居民死亡原因的主要因素。
自1987年全球第一个他汀类药物洛伐他汀获美国FDA批准上市以来，他汀类新药不断被推出。2000年，调脂药的全年销售额达159亿美元，成为全球第二大治疗药物类别，其中他汀类药物的全球销售额达到120多亿美元，是调脂药的主力军。我国上市的他汀类药物品种有罗华宁(洛伐他汀片)、美降脂、美降之(洛伐他汀片)；舒降之(辛伐他汀片)，京必舒新(辛伐他汀片)，普伐他汀片(中美上海施贵宝制药有限公司生产)；阿托伐他汀、氟伐他汀有合成原料，但作为原料药及制剂还未见在我国生产上市。目前国内其它生产他汀类药物的厂家有上海延安、北大维信、浙江京新，浙江瑞邦，海南省海灵制药，西南合成制药，山东天达药业，常州华生制药，广东彼迪药业等。国内在研的他汀类药物其他剂型主要有呼和浩特市天行健医药新技术开发公司开发的辛伐他汀滴丸，浙江京新制药厂研制的辛伐他汀胶囊、南京普生健康技术开发有限公司研制的辛伐他汀咀嚼片等。广西金噪子制药厂开发的洛伐他汀胶囊已生产上市。
纵观国内外他汀类药物的剂型，目前上市的品种主要以片剂、胶囊剂为主，对吞咽困难的患者如老人、儿童及其它吞咽困难人群存在服用困难等不足，现有的其它剂型如滴丸剂等仍存在这些不足。由于他汀类药物易氧化，不宜制成颗粒物或粉末，根据他汀类药物在水中稳定性较差及不溶于水的特点，经过反复试验，我们意外发现采用新工艺将他汀类制成易于服用的颗粒物或粉末状干混悬剂有利于吞咽困难的患者服用，该制剂具有服方便、药物溶出度快等优点且质量稳定。此外，由于干混悬剂经过调味调气等辅料的使用，药物气味更佳，患者对新制剂更容易接受。因此，本发明的目的一是提供他汀类药物的一种新的优良制剂，目的二为提供他汀类药物干混悬剂的制备方法，目的三为提供一种辛伐他汀干混悬剂及其处方配方和制备方法。
本发明公开的他汀类药物主要为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀以及以他汀类药物为主的复方制剂。以他汀类药物为主的复方制剂主要为增加他汀类药物药效的化合物与他汀类主药组成的复合物，例如他汀类主药与烟酸组成的复方制剂，其药效优于单独应用他汀药物的疗效。他汀类药物剂量为5-80mg，例如洛伐他汀常用剂量分别为10mg，20mg，30mg，40mg，80mg；辛伐他汀常用剂量5mg，10mg，20mg，40mg，普伐他汀常用剂量10mg，20mg，30mg，40mg，阿托伐他汀常用剂量10mg，20mg，30mg，40mg，氟伐他汀常用剂量10mg，20mg，30mg，40mg。他汀药物原料来源可为合成、半合成、或从霉菌发酵液或从天然药物中提取精制而来。
本发明公开的干混悬剂符合2000版中国药典第二部附录收载的干混悬剂项下有关规定；其特点是药物与适宜的载体制成粉状物或颗粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服的液体制剂。上述干混悬剂载体主要包括稀释剂或分散剂、助悬剂、抗氧剂、鳌合剂、助流剂、矫味剂、矫色剂等。其中稀释剂或分散剂为蔗糖、乳糖、葡萄糖、糖醇、甘露醇、山犁醇、D-木糖、木糖醇、可压糖、麦芽糖、乳果糖、乳梨醇、水苏糖、预胶化淀粉、水溶性糊精、聚乙烯醇类以及各自的混合物等；稀释剂的用量一般为50-99％；上述助悬剂主要为羟丙基甲基纤维素、西黄耆胶、阿拉伯胶、羟乙基纤维素、卡波姆，卡波树脂、微粉硅胶、甲基纤维素、羟乙基淀粉钠，海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶，乙基羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、白陶土、田菁胶、他拉胶、印度胶、红藻胶、白陶土、角叉菜胶、红赛拉胶、罗望子胶、果胶、刺梧桐胶、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵、海藻酸钙、爱兰生、胶性二氧化硅、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、硅酸镁铝、淀粉甘醇酸钠、菌核葡聚糖、葡聚糖、硬脂酸铝、双硬脂酸铝、琼脂、普鲁兰、乙酰基普鲁兰、微生物藻酸盐、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、聚维酮、槐豆胶等，助悬剂的用量一般为0.1-20％；上述抗氧剂主要有亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、硫代硫酸钠、1-抗坏血酸、d-抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、硫代甘油、硫脲、巯基醋酸、抗坏血酸、棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、去甲双氢愈创木酸(NDGA)、没食子酸丙酯、α-生育酚、茶多酚、异维C钠等，常用剂量为0.001-1.0％；上述助流剂(润滑剂、抗粘剂)主要有精制氢化植物油、聚四氟乙烯、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、乙二酸、延胡索酸、微粉硅胶、白陶土、白土、碳酸镁、氢氧化镁复合物、轻质氧化镁、干燥氢氧化铝胶凝胶等，常用量为0-10％；上述芳香剂主要为丁香油、小豆蔻油、大茴香油、冬青油、肉豆蔻油、肉桂油、芫荽油、玫瑰油、苦橙油、迷迭香油、茴香油、柠檬油、桔子油、留兰香油、桉树油、蒿子油、薄荷油、薄荷素油、薰衣草油、丁酸、香叶醇、香茅醇、L-薄荷醇、丁子香酸、辛醛、肉桂醛等，其剂量为0-2％；此外干混悬剂也可加色素着色剂制成不同颜色的混悬剂，如虫胶色素、红曲色素、胭脂红、甜菜红、红花色素、栀子黄色素、姜黄和姜黄素、β-胡萝卜素(叶红素)、焦糖、叶绿素、斑蝥黄嘌呤、叶绿酸铁钠、叶绿酸铜钠、赤藓红、孟加拉玫红、丽春红、食用色素红色40号、食用色素红色106(酸性红)、苋菜红、偶氮玉红、日落黄、酒石黄、食用色素黄色5号、喹啉黄、亮兰FCF、专利蓝靛咽脂、坚牢绿FCF、亮绿、亮黑色BN等，常用量为0-0.5％。
蔗糖 954g制成1000袋。
制法取洛伐他汀与西黄耆胶、异维C钠、微粉硅胶混匀，再与蔗糖(60℃干燥4小时)混合粉碎，过65目筛，分装即得。
实施例2处方辛伐他汀 5g羟丙基甲基纤维素 10g茶多酚 1g十二烷基硫酸镁 40g桔子油 0.5g乳糖 943.5g制成1000袋。
制法取辛伐他汀、羟丙基甲基纤维素、茶多酚、硬脂酸镁研磨混匀，再喷入桔子油香精后与蔗糖(60℃干燥4小时)混合粉碎，过65目筛，分装即得。
实施例3处方普伐他汀 40g阿拉伯胶 10g叔丁基对羟基茴香醚 0.5g轻质氧化镁 50g大茴香油 0.1g葡萄糖 899.4g制成1000袋。
本发明干混悬剂制备方法可以是主药直接与载体采用适宜的方法混匀如采用机械研磨粉碎过筛等办法，混匀后分装即得；可以将主药用熔溶等办法处理后与载体混匀，过筛，分装即得；也可以是主药与载体混匀制粒后过筛分装即得。矫味剂，着色剂可采用适宜的溶剂如无水乙醇等溶解，喷雾至干悬剂中；考虑到他汀类药物易氧化，包装材料必须避光密封。有条件时，可充氮密封包装。以辛伐他汀为例其制备工艺如下取蔗糖，粉碎，过80目筛，50℃下烘箱干燥4小时，备用；按处方量称取辛伐他汀，加至已熔化的PEG-6000中，迅速搅拌使溶解，加备用蔗糖约400g搅拌均匀，冷却，粉碎，得药物混合物，备用；取羟丙甲纤维素，茶多酚，微粉硅胶混匀，等量递增与蔗糖粉混匀后与上述药物混合物，粉碎，混匀，分装，即得。本品性状为白色或类白色粉未，味甜。以辛伐他汀标准品作对照，供试品主峰与对照品主峰的HPLC色谱图保留时间一致。对供试品进行洛伐他汀及有关物质的检查，结果符合规定；对供试品进行沉降体积比、水份、装量差异及卫生学检查，结果均符合中国药典2000版二部附录干混悬剂项下有关规定。以辛伐他汀对照品溶液作对照，采用HPLC法对供试品进行含量测定，按外标一点法计算含量，结果含量为标示量的90％-110％，符合规定。参照中国药典2000版二部收载溶出度测定方法“浆法”及美国药典24版辛伐他汀片剂溶出度测定条件溶出介质为pH值为7.0的含0.5％十六烷基硫酸钠醇0.01M磷酸钠溶液，介质容积900ml，转速50rpm，温度37℃±℃，时间为30min，对进行供试品溶出度测定并原剂型辛伐他汀片的溶出度进行比较，结果本品干混悬剂溶出速度优于辛伐他汀片。
本发明干混悬剂与现有胶囊剂、片剂、滴丸剂等比较具有服用方便，药物溶出快等优点，有利于吞咽困难的人群服用。此外，由于干混悬剂经过矫味矫气等辅料的使用，药物气味更佳，患者对新制剂更容易接受。
以下为实现本发明的处方及工艺方法实施例1处方洛伐他汀 20g西黄耆胶 5g异维C钠 1g微粉硅胶 20g
制法取普伐他汀、阿拉伯胶、叔丁基对羟基茴香醚、轻质氧化镁混匀，得混合物1；大茴香油加乙醇2ml，溶解，加葡萄糖10g分散，并与混和物1混合，加剩余蔗糖至粉碎机中混匀，过65目筛，分装即得。
实施例4处方阿托伐他汀20g聚乙二烯6000 100g卡波姆10g1-抗坏血酸1g乙二酸5gD-木糖864g制成1000袋。
制法取阿伐他汀置熔溶的聚乙二醇中，搅拌均匀，冷却，与卡波姆、1-抗坏血酸、乙二酸、D-木糖(60℃干燥4小时)充分混匀，粉碎，过65目筛，分装即得。
实施例5处方辛伐他汀 20g聚乙二烯6000 150g聚丙烯酸 5g亚硫酸氢钠1g栀子黄0.5g乳梨醇823.5g制成1000袋。
制法取辛伐他汀于熔溶的聚乙二烯6000中，搅拌均匀，加亚硫酸氢钠1g，使混匀，冷却；与栀子黄、聚丙烯酸、乳梨醇混匀，粉碎，过65目筛，分装即得。
实施例6
处方洛伐他汀 40g烟酸 10聚乙二烯6000 50g海藻酸钠 10g硫脲 1g乙二酸 5g山犁醇 884g制成1000袋。
制法取洛伐他汀置熔溶的聚乙二醇中，搅拌均匀，冷却，与烟酸，海藻酸钠、硫脲、乙二酸、山犁醇(60℃干燥4小时)充分混匀，粉碎，过65目筛，分装即得。
权利要求
1.他汀类干混悬剂由适宜剂量的他汀类药物加载体组成。
2.根据权利要求1所述的他汀类药物是指一定剂量的洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀或以他汀类药物为主的复方制剂。
3.根据权利要求2所述的他汀类药物的剂量是5-80mg。
4.根据权利要求1所述的载体是稀释剂或分散剂、助悬剂、抗氧剂、鳌合剂、助流剂、矫味剂、矫色剂。
5.根据权利要求3所述的稀释剂或分散剂可为蔗糖、乳糖、葡萄糖、糖醇、甘露醇、山犁醇、D-木糖、木糖醇、可压糖、麦芽糖、乳果糖、乳梨醇、水苏糖、预胶化淀粉、水溶性糊精、聚乙烯醇类以及各自的混合物。
6.根据权利要求3所述的助悬剂可为羟丙基甲基纤维素、西黄耆胶、阿拉伯胶、羟乙基纤维素、卡波姆，卡波树脂、微粉硅胶、甲基纤维素、羟乙基淀粉钠、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、乙基羟乙基纤维素、甲壳素、甲壳糖、白陶土、田菁胶、他拉胶、印度胶、红藻胶、白陶土、角叉菜胶、红赛拉胶、罗望子胶、果胶、刺梧桐胶、海藻酸、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵、海藻酸钙、爱兰生、胶性二氧化硅、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、黄原胶、硅酸镁铝、淀粉甘醇酸钠、菌核葡聚糖、葡聚糖、硬脂酸铝、双硬脂酸铝、琼脂、普鲁兰、乙酰基普鲁兰、微生物藻酸盐、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯醇、聚乙烯甲基醚、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、聚维酮、槐豆胶等。
7.根据权利要求3所述的抗氧剂可为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、硫代硫酸钠、1-抗坏血酸、d-抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、盐酸半胱氨酸、硫代甘油、硫脲、巯基醋酸、抗坏血酸、棕榈酸酯、叔丁基对羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、去甲双氢愈创木酸(NDGA)、没食子酸丙酯、α-生育酚、茶多酚、异维C钠。
8.根据权利要求1、2和3所述的他汀类药物干混悬剂是指剂量为10mg、20mg、40mg的洛伐他汀干混悬剂。
9.根据权利要求1、2和3所述的他汀类药物干混悬剂是指剂量为5mg、10mg、20mg的辛伐他汀干混悬剂。
10.根据权利要求1、2和3所述的他汀类药物干混悬剂是指剂量为10mg、20mg、40mg的普伐他汀、阿托伐他汀或氟伐他汀干混悬剂。
全文摘要
本发明涉及他汀类药物的新剂型，是一种用他汀类药物加载体制成的干混悬剂。公开的他汀类药物为洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀以及以他汀类药物为主的复方制剂；公开的新制剂载体包括稀释剂或分散剂、助悬剂、抗氧剂、螯合剂、助流剂、矫味剂、矫色剂等；公开的制备方法是主药与载体采用适宜的方法混匀制成颗粒或制成粉末后过筛分装即得。经过分散、矫味等工艺，制剂具有服用方便、药物溶出度快等优点。
文档编号A61K31/366GK1498612SQ0214748
公开日2004年5月26日 申请日期2002年11月4日 优先权日2002年11月4日
发明者饶品昌 申请人:饶品昌