以奥里斯他汀(AURISTATIN)为主的抗体药物结合物与PI3K-AKT mTOR路径抑制剂之间的 ...的制作方法
【专利摘要】本发明涉及治疗癌症的方法，其包含向有需要的个体投与以奥里斯他汀(auristatin)为主的抗体药物结合物和PI3K-AKT-mTOR路径抑制剂。
【专利说明】以奥里斯他汀(AURISTATIN)为主的抗体药物结合物与P13K-AKT mTOR路径抑制剂之间的协同作用
[0001]相关串请案交叉参考
[0002]本申请案主张2010年10月22日申请的美国临时申请案第61/405，767号和2011年2月23日申请的美国临时申请案第61/445，785号的权益，所述案件中每一者的全部内容出于所有目的以引用方式并入本文中。
【技术领域】
[0003]本文提供医药 组合物和其在癌症治疗中的用途。特定来说，本文所述方法和组合物部分是基于以下发现，以奥里斯他汀(auristatin)为主的抗体药物结合物和PI3K-AKT-mT0R路径抑制剂协同作用以杀死肿瘤细胞和/或抑制肿瘤细胞增殖。
【背景技术】
【发明内容】
[0004]本发明尤其提供治疗癌症且尤其显示PI3K-AKT-mT0R路径上调的癌症的方法。在一个方面中，所述方法包含向有需要的个体投与治疗有效量的以奥里斯他汀为主的药物结合物和PI3K-AKT-mT0R路径抑制剂的步骤。在一些实施例中，投与以奥里斯他汀为主的药物结合物和PI3K-AKT-mT0R路径抑制剂在癌症治疗中提供协同作用。在一些实施例中，投与以奥里斯他汀为主的药物结合物和PI3K-AKT-mT0R路径抑制剂在杀死肿瘤细胞和/或抑制肿瘤细胞增殖中提供协同作用。
【专利附图】
【附图说明】
[0005]图1和IA显示磷酸化AKT、AKT、磷酸化S6、S6、磷酸化4E_BP1、4E_BP1、PTEN和B-肌动蛋白在所选癌细胞系中的水平。
[0006]图2显示在有效剂量50、有效剂量75和有效剂量90下计算的hlF6_mcF+替西罗莫司(temsirolimus)、hlF6_mcF+西罗莫司(sirolimus)、MMAE和替西罗莫司以及MMAE+西罗莫司在786-0 (RCC)细胞系中的组合指数(Cl)。
[0007]图3显示在有效剂量50、有效剂量75和有效剂量90下计算的hlF6_mcF+替西罗莫司、h I F6-mcF+西罗莫司、MMAE+替西罗莫司和MMAE+西罗莫司在Cak 1-1 (RCC)细胞系中的Cl。
[0008]图4显示在有效剂量50、有效剂量75和有效剂量90下计算的cAC10_vcMMAE+替西罗莫司在L540cy(T细胞样HL)细胞系中的Cl以及cAC10_vcMMAE+替西罗莫司和cAClO-vcMMAE+ 西罗莫司在 Karpas-299 (ALCL)细胞系中的 Cl。
[0009]图5显示，cAClO-vcMMAE与替西罗莫司在B样HL鼠类异种移植模型中协同延迟活体内肿瘤生长。
[0010]图6显不,cAClO-vcMMAE与依维莫司(everolimus)在B样HL鼠类异种移植模型中协同延迟活体内肿瘤生长。
[0011]图7显示在有效剂量50、有效剂量75和有效剂量90下计算的hBU12_mcF+替西罗莫司和hBU12-mcF+西罗莫司在HT(NHL)细胞系中的Cl。
[0012]图8显示在有效剂量50、有效剂量75和有效剂量90下计算的hlF6_mcF+BEZ235在 786-0(RCC)细胞系中的 Cl、hlF6-mcF+BEZ235 在 Cak1-1(RCC)细胞系中的 Cl、cAC10-vcMMAE+BEZ235 在 L540cy (HL)细胞系中的 Cl 和 hBU12_mcF+BEZ235 在 HT (NHL)细胞系中的Cl。
【具体实施方式】
[0013]定义和缩写
[0014]除非另有定义，否则本文所用所有技术和科学术语都具有与所述方法和组合物所属领域技术人员通常所理解相同的含义。除非另有说明，否则本文所用以下术语和词组具有赋予其的含义。
[0015]除非另有说明，否则术语“烷基”是指具有约I个到约20个碳原子(以及其中碳原子的范围和具体数目的所有组合和次组合)的饱和直链或具支链烃，且约I个到约8个碳原子是优选的。烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、3-甲基_2- 丁基、3_甲基-1-丁基、2_甲基-1-丁基、1-己基、2_己基、3_己基、2_甲基-2-戍基、
3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3, 3_ 二甲基_2_ 丁基。
[0016]无论是单独的或作为另一基团的一部分，烷基都可称作“经取代”。经取代烷基是经一个或一个以上基团、优选`地I到3个基团(和选自卤素的任何其它取代基)取代的烷基，所述基团包括(但不限于)_卤素、-0- (C1-C8烷基)、-0- (C2-C8烯基)、-0- (C2-C8块基)、-芳基、-C (0) R，、-OC (0) R，、-C (0) OR，、-C (0) NH2, -C (0) NHR，、-C (0) N (R，)2、-NHC (0)R’、-SR，、-SO3R,、-S(0)2R，、-S(0)R，、-OH、= O、-N3 > -NH2, -NH (R，)、_N(R，)2 和-CN，其中每一 R’独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基，且其中所述-0- (C1-C8 烷基)、-0- (C2-C8 烯基)、-0- (C2-C8 炔基)、_ 芳基、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基和-C2-C8炔基可任选地经一个或一个以上包括(但不限于)以下的基团进一步取代^C1-C8烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、_ 卤素、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0- (C2-C8 块基)、-芳基、-C (0) R”、-OC (0) R”、-C (0) OR”、-C (0) NH2、-C (0) NHR”、-C (0) N (R”)2、-NHC (0)R”、-SR”、-SO3R”、-S (0) 2R，，、-S (0) R”、-OH、-N3、-NH2、-NH (R”)、-N (R”)2 和 _CN，其中每一 R”独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基。
[0017]除非另有说明，否则术语“烯基”和“炔基”是指具有约2个到约20个碳原子(以及其中碳原子的范围和具体数目的所有组合和次组合)的直链和具支链碳链，且约2个到约8个碳原子是优选的。烯基链在链中具有至少一个双键，且炔基链在链中具有至少一个三键。烯基的实例包括(但不限于)乙烯或乙烯基、烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、_1_戍烯基、~2~戍烯基、-3-甲基-1- 丁烯基、-2-甲基-2- 丁烯基和-2, 3_ 二甲基-2-丁烯基。炔基的实例包括(但不限于)炔属基团(acetylenic)、炔丙基、乙炔基、丙炔基、-1- 丁炔基、-2- 丁炔基、-1-戍炔基、-2-戍炔基和-3-甲基-1- 丁炔基。[0018]如同烷基一般，烯基和炔基可经取代。“经取代”烯基或炔基是经一个或一个以上基团、优选地I到3个基团(和选自卤素的任何其它取代基)取代的烯基或炔基，所述基团包括(但不限于)_卤素、_0_(C1-C8烷基)、-0-(C2-C8烯基)、-0-(C2-C8块基)、-芳基、-C (0) R，、-OC (0) R，、-C (0) OR，、-C (0) NH2, -C (0) NHR，、-C (0) N (R，)2、-NHC (0)r，、-sr，、-so3r，、-s(o)2r，、-s(o)r，、-oh、= 0、-N3、-NH2、-NH(R，)、-N(R’)2 和-CN，其中每一 R’独立地选自-K1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基，且其中所述-0-(C1-C8烷基)、-0- (C2-C8 烯基)、-0- (C2-C8 炔基)、-芳基、-C1-C8 烷基、-C2-C8 烯基和-C2-C8 块基可任选地经一个或一个以上包括(但不限于)以下的取代基进一步取代^C1-C8烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、_ 卤素、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 块基)、-芳基、-C (0) R”、-OC (0) R”、-C (0) OR”、-C (0) NH2、-C (0) NHR”、-C (0) N (R”)2、-NHC (0)R”、-SR”、-SO3R”、-S (0) 2R，，、-S (0) R”、-OH、-N3、-NH2、-NH (R”)、-N (R”)2 和 _CN，其中每一 R”独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基。 [0019]除非另有说明，否则术语“亚烷基”是指饱和具支链或直链烃基，其具有约I个到约20个碳原子(以及其中碳原子的范围和具体数目的所有组合和次组合)且约I个到约8个碳原子是优选的，且具有两个通过从母体烷烃的相同碳原子或两个不同碳原子移除两个氢原子而得到的单价基团中心。典型亚烷基包括(但不限于)亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基、1，4-亚环己基和诸如此类。无论是单独的或作为另一基团的一部分，亚烷基可任选地经一个或一个以上基团、优选地I到3个基团(和选自卤素的任何其它取代基)取代，所述基团包括(但不限于)_ 卤素、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 炔基)、-芳基、-C(0)R，、-OC(O)R，、-C (0) OR，、-C (0) NH2、-C (0) NHR，、-C (0) N (R，)2、-NHC (0) R，、-SR，、-SO3R，、-S (0) 2R，、-S (0)R，、-OH、= O、-N3、-NH2, -NH(R，)、_N(R，)2 和-CN，其中每一 R’ 独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或_芳基，且其中所述-0- (C1-C8烷基)、-0- (C2-C8烯基)、-0-(C2-C8炔基)、-芳基、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基和-C2-C8炔基可任选地经一个或一个以上包括(但不限于)以下的取代基进一步取代^C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基、-卤素、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 炔基)、-芳基、-C(0)R，，、-OC(O)R，，、-C (O) or，，、-c (o)nh2、-c (o)nhr，，、-c (o)n(r”)2、-nhc (0) R”、-SR”、_S03R”、-S (O) 2r，，、-s (0)R”、-0H、-N3、-NH2、-NH(R”)、-N(R”)2 和-CN，其中每一 R”独立地选自-K1-C8 烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基。
[0020]除非另有说明，否则术语“亚烯基”是指含有至少一个碳-碳双键的任选地经取代的亚烷基。实例性亚烯基包括(例如)亚乙烯基(-CH = CH-)和亚丙烯基(-CH = CHCH2-)。
[0021]除非另有说明，否则术语“亚炔基”是指含有至少一个碳-碳三键的任选地经取代的亚烷基。实例性亚炔基包括(例如)亚乙炔基(-C ^ C-)、炔丙基(-CH2C ^ C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C = CH-)。
[0022]除非另有说明，否则术语“芳基”是指通过从母体芳香族环系统的单一碳原子移除一个氢原子而得到的具有6个到20个碳原子(以及其中碳原子的范围和具体数目的所有组合和次组合)的单价芳香族烃基。一些芳基在实例性结构中表示为“Ar”。典型芳基包括(但不限于)衍生自苯、经取代苯、苯基、萘、蒽、联苯和诸如此类的基团。
[0023]无论是单独的或作为另一基团的一部分，芳基可任选地经一个或一个以上、优选地I到5个或甚至I到2个基团取代，所述基团包括(但不限于)_卤素、-C1-C8烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-O-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 炔基)、-芳基、-C(0)R，、-OC (0)R，、-C(O) OR，、-C(O)NH2' -C(O) NHR，、_C(0)N(R，)2、-NHC(O)R，、-SR，、-SO3Rj、-S(0)2R，、-S(O)Rj、-OH、-NO2, -N3, -NH2, -NH(R，)、-N(R，)2 和 _CN，其中每一 R’独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基，且其中所述-C1-C8烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0-(C2-C8 炔基)和-芳基可任选地经一个或一个以上包括(但不限于)以下的取代基进一步取代^C1-C8烷基、-C2-C8 烯基、-C2-C8 炔基、_ 卤素、-0-(C1-C8 烷基)、-0-(C2-C8 烯基)、-0- (C2-C8 块基)、-芳基、-C (0) R”、-OC (0) R”、-C (0) OR”、-C (0) NH2、-C (0) NHR”、-C (0) N (R”)2、-NHC (0)R”、-SR”、-SO3R”、-S (0) 2R，，、-S (0) R”、-OH、-N3、-NH2、-NH (R”)、-N (R”)2 和 _CN，其中每一 R”独立地选自-H、-C1-C8烷基、-C2-C8烯基、-C2-C8炔基或-芳基。
[0024]除非另有说明，否则术语“亚芳基”是指任选地经取代的二价芳基(即，通过从母体芳香族环系统的相同碳原子或两个不同碳原子移除两个氢原子而得到)，且可如以下结构中所示呈邻位、间位或对位构型，其中以苯基作为实例性芳基:
[0025]
【权利要求】
1.一种治疗个体的癌症的方法，其包含向有需要的个体投与以奥里斯他汀(auristatin)为主的抗体药物结合物和PI3K-AKT_mT0R路径抑制剂。
2.一种治疗、杀死肿瘤细胞和/或抑制肿瘤细胞增殖的方法，其包含向有需要的个体投与以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物和PI3K-AKT-mT0R路径抑制剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述PI3K-AKT-mT0R路径抑制剂是mTOR抑制剂、PI3K抑制剂或AKT抑制剂。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述癌症的特征在于所述PI3K-AKT-mT0R路径的AKT的组成型活化。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症的特征在于存在磷酸化 AKT。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症的特征在于存在磷酸化S6核糖体结合蛋白和/或磷酸化elF4E结合蛋白I。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症是血液恶性病。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述血液恶性病是B细胞淋巴组织增生性病症。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述血液恶性病是T细胞淋巴组织增生性病症。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述血液恶性病是何杰金氏淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述血液恶性病是非何杰金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma)。
12.根据权利要求7所述的方法，其中所述血液恶性病是弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL。
13.根据权利要求7所述的方法，其中所述血液恶性病是套细胞淋巴瘤MCL。
14.根据权利要求7所述的方法，其中所述血液恶性病是退行性大细胞淋巴瘤。
15.根据权利要求7所述的方法，其中所述血液恶性病是滤泡性淋巴瘤。
16.根据权利要求7所述的方法，其中所述血液恶性病是白血病。
17.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述癌症是肾细胞癌。
19.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述PI3K-AKT-mT0R路径抑制剂是活性位点mTOR抑制剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述活性位点抑制剂是PI3K和mTORCl/2的双特异性抑制剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述PI3K和mTORCl/2的双特异性抑制剂是NVP-BEZ235,BGT226,XL765 或 SF1126。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述活性位点抑制剂是选择性mTOR抑制剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述选择性抑制剂相对于PIK激酶a、PIK激酶@、PIK激酶8和PIK激酶Y选择性地抑制mTORCl和mT0RC2。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述选择性mTOR抑制剂是Torinl、PP242、PP30、Ku-0063794、WAY-600、WAY-687、WAY-354 和 AZD8055。
25.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的方法，其中所述PI3K-AKT-mT0R路径抑制剂是非活性位点mTOR抑制剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述非活性位点抑制剂是雷帕霉素类似物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述雷帕霉素类似物是西罗莫司(SiiX)IimuS)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)或地憐莫司(deforolimus)(AP23573)。
28.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的方法，其中所述PI3K-AKT-mT0R路径抑制剂是PI3K抑制剂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述PI3K抑制剂是选择性PI3K抑制剂。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述PI3K抑制剂是BKM120、XL147、⑶C0941、GSK1059615、PX-866、CAL-101。
31.根据权利要求1到18中任一权利要求所述的方法，其中所述PI3K-AKT-mT0R路径抑制剂是AKT抑制剂。
32.根据权利要求31所述的方法,其中所述AKT抑制剂是哌立福新(perifosine)、MK2206、VQD-002、XL418 和 PX316。
33.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物具有下式:
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述奥里斯他汀具有下式:
1 O1 O、O O、O 或其医药上可接受的盐形式。
35.根据权利要求33所述的方法，其中所述奥里斯他汀具有下式:
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述连接体单元具有下式: H-Yy- 或其医药上可接受的盐形式，其中: -A-是延伸体单元； a是O或I ; 每一 -W-独立地为氨基酸单元； w独立地为介于O到12范围内的整数； -Y-是间隔体单元；且 y是0、1或2。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物具有下式:
38.根据权利要求36所述的方法，其中所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物具有下式:
OI °/ p 或其医药上可接受的盐形式。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物具有下式:
40.根据权利要求36所述的方法，其中所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物具有下式
41.根据权利要求36所述的方法，其中所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物具有下式:
42.根据权利要求36所述的方法，其中所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物具有下式:
43.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中将包含抗体药物结合物的组合物投与所述个体且所述组合物中每一抗体的平均药物分子数为约2到约6。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述组合物中所述每一抗体的平均药物分子数为约3到约5。
45.根据权利要求40到44中任一权利要求所述的方法，其中S来自半胱氨酸残基的硫原子。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述半胱氨酸残基是经还原链间硫醇的半胱氨酸残基。
47.根据前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症表达CD30抗原且所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物是抗CD30的以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述癌症是何杰金氏淋巴瘤。
49.根据权利要求47或48所述的方法，其中所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物是cAClO-vcE抗体药物结合物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述cAC10-vcE抗体药物结合物是布吐西单抗维多汀(brentuximab vedotin)。
51.根据权利要求1到46中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症表达CD70抗原且所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物是抗CD70的以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症是肾细胞癌。
53.根据权利要求51所述的方法，其中所述癌症是NHL。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述癌症是套细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
55.根据权利要求51到54所述的方法，其中所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物是 hlF6_mcF0
56.根据权利要求55 所述的方法，其中所述hlF6-mcF抗体药物结合物是SGN-75。
57.根据权利要求1到46中任一权利要求所述的方法，其中所述癌症表达CD19抗原且所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物是抗CD19的以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物。
58.根据权利要求57所述的方法，其中所述癌症是NHL。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述癌症是套细胞淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。
60.根据权利要求57所述的方法，其中所述癌症是慢性淋巴细胞性白血病或急性淋巴母细胞性白血病。
61.根据权利要求57到59所述的方法，其中所述以奥里斯他汀为主的抗体药物结合物是 hBU12-mcF。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述hBU12-mcF结合物是SGN-19A。
【文档编号】A61K39/00GK103561759SQ201180051054
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2011年10月20日 优先权日:2010年10月22日
【发明者】蒂莫西·S·路易斯, 舍-梁·劳, 朱莉·A·麦凯尔伦 申请人:西雅图遗传学公司