含有抗肿瘤成分的甲苯磺胺及其用法的制作方法

专利名称：含有抗肿瘤成分的甲苯磺胺及其用法的制作方法
背景技术：
甲苯磺胺是一种高效的抗真菌制剂，可用于治疗受真菌感染的植物和动物(例如，人)。例如，授予Pugh的美国专利第No.3,340,148号中就披露了邻-甲苯磺胺作为一种治疗真菌性皮肤病的局部试剂非常有效。
授予吴(Wu)的美国专利第No.5,981,454号披露了一种含甲苯磺胺的组合物，其具有抗肿瘤和使肿瘤细胞坏死的活性。这项专利披露了在这种组合物中甲苯磺胺的最小有效含量为10％(重量)。本发明涉及有效的抗癌组合物，此前未曾有他人公开。
发明概述本发明涉及具有抗肿瘤活性的药物组合物。这种组合物含有小于10％(或小于9％、7％、3％或1％)(重量)的甲苯磺胺和药学上可接受的载体。载体可以是例如可注射的或可以口服的。甲苯磺胺的具体类型并不重要。磺胺结构可以位于间位、邻位或对位，氮原子可以被两个氢根基团所取代。该两个氢根基团之一或者全部都可以被C1-C6直链、支链或环状有机基团所取代。适宜的甲苯磺胺的例子包括对-甲苯磺胺、邻-甲苯磺胺、间-甲苯磺胺、N-乙基-邻-甲苯磺胺、N-乙基-对-甲苯磺胺和N-环己烷-对-甲苯磺胺。组合物可以包含两种或更多种甲苯磺胺。
药学上可接受的载体包括一种或多种附加成分。适宜的成分包括0-90％(w/w)的聚乙二醇、0-90％(w/w)的2-乙基-1，3-己二醇、0-90％(w/w)的丙二醇、0-50％(w/w)的癸二酸、0-25％(w/w)二甲基亚砜、0-50％(w/w)乙醇、蜂蜜、表面活性剂和乳化剂等。
本发明还包括制备具有抗肿瘤活性的药物组合物的方法。这种方法包括把甲苯磺胺和药学上可接受的载体混合，形成组合物。
另一方面，本发明还涉及到一种抑制患者体内肿瘤生长的方法。这种方法包括给患者使用这里描述的药物组合物，即甲苯磺胺的含量小于10％(重量)的组合物。给患者施用这种组合物抑制了肿瘤的生长。这种组合物可以给患者口服、血管推注、直接注射在肿瘤部位或者在肿瘤部位局部施用。
这里描述的药物组合物还可以用于使患有肿瘤的患者体内的肿瘤收缩，或者用于未患肿瘤或是没有检查出肿瘤的患者，预防肿瘤发生。


当你同时结合附图来阅读时，前面的概述以及后面对本发明优选实施例的详细描述会得到更好的理解。此发明不拘泥于附图中所列出的确切安排和手段。
图1，包括图1A和1B，是一组1号患者的狭窄食管腔的X射线影像。该影像是患者在食用钡餐时拍摄的影像，从影像中可以看出，患者食道的上部由于有一菜花状肿块而形成大约8-9厘米长的食管狭窄部分。1A和1B所示的影像是在开始给患者施用这里描述的含有甲苯磺胺的组合物之前拍摄的。
图2是1号患者在开始使用这里描述的含有对-甲苯磺胺的组合物43个月之后时拍摄的食道上部的X射线影像。这张影像是在患者食用钡餐时拍摄的影像，影像表明，患者先前被阻塞的食管变得平滑而正常了。
图3，包括图3A、3B和3C，是2号患者食道上部的三个不同角度的X射线影像影像。影像是在食用钡餐时拍下的影像，表明患者的食道有大约10厘米的长度变狭窄。这些影像是在患者使用含有甲苯磺胺的组合物之前拍摄的。
图4是2号患者在食道内安放了经食道的内腔支架大约一周之后拍的X射线影像。在食道中放置了经食道的内腔支架后，该患者立即开始使用含有甲苯磺胺的组合物。这张影像是在患者食用钡餐是拍摄的，从影像上看出，在放置了经食道的内腔支架之后，食道内含物可以顺利地通过食管，表明食物和这里描述的组合物可以施用于食道，包括施用于因癌症而收缩的部分。
图5，包括图5A和5B，是2号患者在使用了含有对-甲苯磺胺的组合物14个月之后拍摄的食道上部的X射线影像。这些影像是在患者进食钡餐时摄取的，表明钡餐可以平滑和正常地通过患者置有支架的食道。这张影像表明，食道通路的状态良好，食道肿瘤的生长被抑制，并且不再堵塞食道。在正常情况下，如果不进行这里所述的治疗，即使用含有对-甲苯磺胺的组合物，安放在食道中的支架会由于肿瘤的生长而受到挤压，并变得狭窄，而同时设有支架的通路也会严重受到阻塞。这张影像所示的结果表明含有对-甲苯磺胺的组合物可以抑制患者体内的癌生长。
发明详述发明人之一曾披露(即在美国专利第5,891,454号中)，甲苯磺胺是一种有效的抗肿瘤制剂，至少在特定的组合物中是如此。但是，以前认为可以用于制备有效的药物组合物的甲苯磺胺的最小含量是10％(重量)。在本发明中，发明者发现，有效的抗肿瘤组合物可以含有少于10％(重量)的甲苯磺胺。
抗肿瘤药物组合物本发明包括一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，其中抗肿瘤活性包括抑制肿瘤生长、促使肿瘤坏死，以及预防肿瘤的活性。该组合物中甲苯磺胺的浓度小于10％(重量)。该组合物中还包括药学上可接受的载体。在特定的实施例中，这种载体优选可注射(或可注入的)载体，或是可口服用药的(即，可吞服的、可咀嚼的或可食用的)载体。组合物中还可以含有其他成分，例如现有技术中已知的或本文公开中提及的。
甲苯磺胺的优点之一是，即使在大量服用或者给药浓度相对较高的情况下，它通常对非肿瘤细胞及组织是相对无害的。例如，当正常(非赘生)细胞暴露于对-甲苯磺胺时，它们几乎不会发生任何组织病理方面的变化。但是甲苯磺胺对于瘤细胞是具有高度毒性的，而且这些组合物的抗癌功效均与此毒性有关。
甲苯磺胺的化学结构式如下，其中硫原子与甲苯环之间的漂移键表示磺胺部分可以出现在间位、邻位和对位中的任一位置。其中R1和R2都可以是氢原子(-H)，或者是C1到C6呈直链、支链或者环状排列的结构。
甲苯磺胺是甲苯分子在邻位或对位被磺胺所取代而形成的。其中磺胺部分中的氮原子与一个低级烷基或者环烷基(即，C1到C6呈直链、支链或者环状排列的结构)相连接。甲苯磺胺的例子包括对-甲苯磺胺(即磺胺部分在对位而且R1和R2均为-H)、邻-甲苯磺胺、N-乙基-邻-甲苯磺胺(即R1是乙基基团，R2是-H)、N-乙基-对-甲苯磺胺和N-环己基-对-甲苯磺胺(即R1是环己基基团{-C6H11}，R2是-H)。其他有用的甲苯磺胺类化合物可以简单地通过使用本说明中描述的方法验证其功效，从而进行鉴定。
该药物组合物中可以含有多种甲苯磺胺。当组合物中包含多种甲苯磺胺时，各种甲苯磺胺的浓度的总和最好低于组合物的10％(以重量计)。
除了要求甲苯磺胺的总含量(按重量计算)低于组合物的10％之外，组合物中的甲苯磺胺的精确含量不是十分严格的。在特定的实施例中，组合物中甲苯磺胺的总含量可以小于10％、9％、8％、7％、5％、3％、1％、0.5％或者0.1％(以重量计算)。为了保证口服给药的药物组合物的味道可口，组合物中甲苯磺胺的含量是可以根据需要降低的。然而，在口服给药的药物组合物中，组合物中甲苯磺胺的含量应当保持在保证口服制剂口感的前提下能够达到的最高水平(低于10％)，以求达到组合物的最大功效。如果组合物是用来大剂量给药的(如以克或十克给药)，那么，因为给病人使用的组合物的量大，当然组合物中的甲苯磺胺的绝对浓度就更加不重要了。
该组合物的其他预期的成分包括例如，聚乙二醇、2-乙基-1，3-己二醇、丙二醇、癸二酸、二甲亚砜、乙醇、蜂蜜、表面活性剂(即，或者替换蜂蜜或者与蜂蜜一起添加)和乳化剂。合适的表面活性剂的例子包括蜂蜜、棕榈酸、藻酸丙二醇、单硬脂酸甘油脂和木糖醇酐单硬脂酸酯。合适的乳化剂的例子包括棕榈酸、TWEENTM表面活性剂(如TWEEN20TM)、卵磷脂以及其他已知的乳化剂。
本发明包括含有少于10％(重量)的苯磺胺作为其活性成分的药剂和药物组合物的制备及应用。该组合物可以仅包括具有合适的给药的形式的活性成分本身或者该组合物可以包含活性成分和一种或者一种以上的药学上可接受的载体、一种或更多的其他成分或者是它们的组合。向受治疗者施用这些组合物之一，对于抑制肿瘤生长、使肿瘤萎缩、防止肿瘤产生是有用的，就像本说明书中其他部分所描述的。该组合物中的有效成分可以生理学可接受的酯或盐的形式存在，例如与一种生理学可接受的阳离子或阴离子结合，这是本领域中所熟知的方法。
这里所使用的术语“药学上可以接受的载体”是指一种化学组合物，它可以与组合物中的活性成分结合，并且在结合之后可用于将活性成分施用到受治疗者体内。
这里所使用的术语“生理学上可以接受的”酯或盐表示活性成分的酯或盐的形式，该活性成分能够与组合物中的其他成分相容，而且对该组合物所施用的受治疗者无害。
这里所描述的药物组合物的剂型可以通过任何已知的方法或者随着今后药理学的发展而出现的新方法获得。总的来说，制备方法包括下列步骤将活性成分与载体或者一种或更多的其他辅助成分结合；之后，根据需要将产品以单一剂量或多剂量单位进行包装。
虽然这里对于药物组合物的描述主要是针对适合应用于人体的药物组合物，但是熟练技术人员可以理解，这样的组合物可适用于所有种类的动物。将适用于人类的药物组合物进行改进，从而使其适用于不同种类的动物的思路已被充分理解，任何一位普通的有经验的动物药理学家都可以仅通过普通的实验设计并进行上述改进。
可用于本发明的方法的药物组合物可以适合于口服、鼻腔给药、直肠给药、阴道给药、非肠道给药、表皮、肺内、鼻内、口腔内给药、眼部用药或者其他途径的用药的剂型被制备、包装并销售。其他的预期的剂型包括纳米颗粒、脂质体制剂、含有药物活性成分的再封红细胞，以及基于免疫学的剂型。
本发明的药物组合物可以以一个单位剂量、或多个单位剂量的形式制备、包装和批发销售。这里使用的“单位剂量”是含有预定量活性成分的药物组合物的分装量。活性成分的量一般等于给受治疗者服用的活性成分的量或者是这一剂量的比较方便的分数，比如这一剂量的一半或三分之一。
本发明的药物组合物中，活性成分、药学上可接受的载体及其它添加成分的相对含量，依治疗对象的身份、大小、状态，甚至这种混合物的给药途径不同而不同。例如混合物可以含0.1％到100％(w/w)的活性成分。本发明的药物组合物的单位剂量一般含有100毫克到10克的活性成分。
可以采用传统技术将本发明的药物组合物制成控释-或缓释剂型。
本发明的药物组合物适用于口服给药的剂型可以分装的固体剂量单位生产、包装、销售。固体剂量单位包括但不仅限于片剂、硬-或软胶囊、胶囊药剂(cachet)、片剂(troche)或锭剂，每种剂型都含有预定量的活性成分。其他适合口服给药的剂型包括但不限于粉剂或颗粒剂、水-或油状悬浮液、水-或油溶液或乳剂。
这里所说的“油状”液体是一种含有含碳的液体分子、并且极性比水小的液体。
含有活性成分的药片可以通过将活性成分可选择地与一种或多种附加成分共同压制或模制而成。压制片剂可以通过在适当的设备里，将自由流动形式(如粉剂或颗粒剂)的活性成分可选择地与一种或多种黏合剂、润滑剂、赋形剂、表面活型剂和崩解剂混合压制而成。模制片剂可以通过在合适的设备中，将由活性成分、药学上可接受的载体和至少足以湿润混合物的液体组成的混合物模塑而成。在片剂生产中使用的药学上可接受的赋形剂包括但不限于惰性的稀释剂、颗粒剂和崩解剂、黏合剂以及润滑剂。已知的崩解剂包括但不限于马铃薯淀粉和淀粉羟乙酸钠。已知的表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠。已知的稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、乳糖、微晶体纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和磷酸钠。已知的颗粒剂和崩解剂包括但不限于玉米淀粉和褐藻酸。已知的黏合剂包括但不限于凝胶、阿拉伯树胶、预凝胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。已知的润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、硅土和滑石。
片剂可以不包衣或采用已知的方法包衣，来达到在患者胃肠道延迟崩解的效果，从而可以提供活性成分的持续释放和吸收。例如，单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯可以用来制作包衣片剂。再比如可以采用美国专利4,256,108、4,160,452和4,265,874号中描述的方法包衣片剂，制成渗透控释片。片剂还可以含有甜味剂、调味剂、着色剂、防腐剂或它们的组合，以提供药学上美观和可口的制剂。
含有活性成分的硬胶囊可以采用生理学可降解的成分如明胶制成。这种硬胶囊除含有活性成分外，还含有附加成分，例如惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土。
含有活性成分的软胶囊可以采用可生理降解的成分如明胶制成。这种软胶囊含有可以与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油等油性介质混合的活性成分。
使用已知的技术，可以制成在病人的小肠或大肠、食道或胃中特异性释放口服给药的口服组合物。例如输送到包括结肠的胃肠系统的剂型包括基于如甲基丙烯酸共聚物(例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯)的肠衣体系。这种共聚物只有在pH大于和等于6时才是可溶的，以至于它只有在进入小肠后才开始溶解。这种聚合物剂型崩解的位置取决于小肠的传送速度和存在的聚合物的量。例如，使用一种较厚的聚合物包衣将药传送到近段结肠(Hardy等人，1987，食物和药物疗法(Aliment.Pharmacol.Therap.)1273-280)。也可以使用具有结肠位点特异性传输能力的聚合物，其中这种聚合物依赖大肠的菌群提供对聚合物包衣的酶促降解，从而释放药物。例如偶氮聚合物(美国专利第4,663,308号)、葡糖苷(Friend等人，1984，药物化学杂志(J.Med.Chem.)27261-268)以及各种天然和改性多糖(PCTGB 89/00581)都可以在这种剂型中使用。
如在美国专利4,777,049中描述的脉冲释放技术，也可以用来控制活性成分到达胃肠道的特定部位。这一系统允许药物在预定的时间输送，可以用来可选择地与附加成分一起输送活性制剂，这些附加成分能够改变局部微环境，以提高制剂的稳定性并促进直接针对结肠的吸收，而不依赖除了用于提供活的有机体内的释放而存在的水以外的外部条件。
适于口服给药的本发明药物组合物的液体剂型允许以液体形式或能够在使用前用水或其他合适的介质重新配制的干产品的形式制备、包装和销售。
液体悬浮液可以用常规方法制备，以获得活性成分在水性、粘性或油性介质中的悬浮液。水性介质包括，例如，水和等渗盐水。油性介质包括，例如，杏仁油、油性酯类、乙醇、植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、分馏的植物油和矿物油如液体石蜡。液体悬浮液可以进一步包括一种或多种其他的成分，这些成分包括但不仅限于悬浮介质、分散或湿润介质、乳化剂、缓和剂、防腐剂、缓冲剂、盐、调味剂、着色剂和甜味剂。油性悬浮液还可包括增稠剂。已知的悬浮剂包括但不仅限于山梨醇糖浆、氢化食用脂肪、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶、阿拉伯树胶和纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素。已知的分散剂或湿润剂包括但不仅限于天然产生的磷脂如卵磷脂，烯基氧化物分别和脂肪酸或长链脂肪醇，或部分由脂肪酸和己糖苷(如聚氧乙烯硬脂酸盐、十七烷乙烯氧化鲸蜡醇、聚氧乙烯山梨醇单油酸盐和聚氧乙烯山梨聚糖单油酸盐)衍生的酯类的缩合产物。已知的乳化剂包括但不仅限于卵磷脂和阿拉伯胶。已知的防腐剂包括但不仅限于甲基-、乙基-，或N-丙基-对-羟基苯甲酸脂、维生素C和山梨酸。已知的甜味剂包括例如甘油、丙二醇、山梨醇、蔗糖和糖精。已知的油性悬浮液增稠剂包括，例如蜂蜡、硬石蜡和鲸蜡醇。
活性成分在水或油溶剂中的液体溶液可以用与液体悬浮液大体相同的方式进行配制，主要的不同在于，前者活性成分是溶解而不是悬浮在溶剂中。本发明药物组合物的液体溶液可以包含如液体悬浮液中描述的每一种成分，而悬浮剂对于活性成分在悬浮液中的溶解起不到辅助作用。水溶剂包括，例如水和等渗盐水。油溶剂包括，例如杏仁油、油酯、乙醇、植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、分馏植物油和矿物油如液体石蜡。
本发明药物组合物的粉末状和颗粒状制剂可以用已知的方法配制，这些制剂可以直接用于受治疗者，例如通过加入一种水性或油性赋形剂被用来制成片剂，或装入胶囊，或制备水溶液或油性悬浮液或。每一种制剂都可以进一步包含一种或多种分散剂或湿润剂、一种悬浮剂和一种防腐剂。其它赋形剂，诸如填料和甜味剂、调味剂或着色剂，也可以包含在这些制剂中。
本发明的一种药物组合物也可以油包水或水包油乳剂的形式进行制备、包装或销售。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，矿物油如液体石蜡或这些物质的组合。这些组合物也可以进一步包含一种或多种乳化剂如天然树胶如阿拉伯树胶或黄蓍树胶、天然磷脂如大豆磷脂或卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖苷的结合物的酯类或部分酯类如山梨聚糖单油酸盐，和这些部分酯类与环氧乙烷的缩合产物如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸盐。这些乳化剂也可包含其他的成分，这些成分包括例如甜味剂或调味剂。
本发明的一种药物组合物可以适宜于直肠给药的制剂形式进行制备、包装或销售。这种组合物可以是如栓剂、留置灌肠制剂或一种供直肠或结肠冲洗的溶液的形式。
栓剂可以通过将活性成分与一种无刺激性的可药用的赋形剂结合进行制备，该种赋形剂在室温下一般是固体(如大约20℃)，而在受治疗者的直肠温度下是液体(如在健康人大约37℃)。适宜的可药用的赋形剂包括但不仅限于可可脂、聚乙二醇和各种甘油酯。栓剂也可进一步包含各种附加成分，这些成分包括但不仅限于抗氧化剂和防腐剂。
用于直肠或结肠冲洗的留置灌肠制剂或溶液可以通过将活性成分和一种可药用的液体载体结合进行制备。正如该领域中所熟知的，灌肠剂可以用或者被包装在一种与受治疗者的直肠解剖情况相适应的输送装置内进行使用。灌肠剂可以进一步包含其他各种成分，这些成分包括但不仅限于抗氧化剂和防腐剂。
本发明的一种药物组合物可以以适宜于阴道给药的制剂形式进行制备、包装或销售。该组合物可以是下述形式如栓剂、被浸渍或包覆的、可供插入阴道的材料比如卫生栓、灌洗剂或用于阴道冲洗的溶液。
用一种化学组合物浸渍或包覆一种材料的方法在本领域中是已知的，这些方法包括但不仅限于以下方法把一种化学组合物附着或结合在一个表面上；在物质合成的过程中，把一种化学组合物混入另一种物质的结构中(如用一种可生理降解的物质)和把一种水或油溶液或悬浮液吸收到一种吸收材料中，进行或不进行后续干燥。
用于阴道冲洗的灌洗剂或溶液可以通过将活性成分与一种可药用的液性载体结合进行制备。正如本领域所熟知的，灌洗剂可以用和被包装在一种与受治疗者的阴道解剖情况相适应的输送装置中进行使用。灌洗剂可以进一步包含其他各种成分，这些成分包括但不仅限于抗氧化剂、抗生素、抗真菌剂和防腐剂。
这里所使用的药物组合物的“非肠道给药”包括任何以通过受治疗者体内组织的天然孔隙或者组织内部孔隙给药为特征的给药途径和方式。因此，非肠道给药包括，但并不限于注射给药、外科切口给药、非外科创伤组织穿刺给药等诸如此类的方式。特别地，非肠道给药试图包括，但并不限于皮下给药、腹膜给药、静脉给药、动脉给药、肌肉给药，或者胸骨内注射与动静脉给药，以及通过肾透析技术给药。
适合非肠道给药的药物组合物的剂型包含与诸如无菌水或无菌等渗盐水等药学上可接受的载体结合的活性成分。这种制剂常以适用于药丸给药或连续给药的形态来制备、包装和销售。注射用剂型可以按照单位剂量形式制备、包装和销售，比如在安剖瓶中、在装有防腐剂的多剂量容器中，或者在用于自动注射或由医务人员注射的一次性器械中。非肠道给药的剂型包括各种悬浮液、溶液、溶于油或水中的乳剂、糊剂以及植入性缓释或可生物降解性剂型等等。这些剂型还可以进一步包含一种或多种附加成分，包括例如悬浮剂、稳定剂或分散剂等。在一个非肠道给药剂型的实施例中，在将再造组合物进行非肠道给药之前，药物活性成分是以干燥的形式(即粉末或者颗粒)提供，从而与合适的媒介物(比如无热原的无菌水)进行再造。
药物组合物能够以无菌注射用水液、油状悬浮液或者溶液的形态制备、包装或销售。这种悬浮液或者溶液可以按照已知技术配制，除了活性药物成分之外，还可以含有这里所述的诸如分散剂、加湿剂或者悬浮剂等附加成分。制备这种无菌注射剂型可以使用一种适于胃肠道外的无毒稀释剂和溶剂，例如水或者1，3-丁二醇等。其他可接受的稀释剂和溶剂还包括林格氏(Ringer’s)液、等渗氯化钠溶液以及不挥发油，如合成甘油单酯或甘油二酯。其它有用的非肠道给药的剂型包括在微脂体制剂中含有微晶形式的活性成分，或者是含有微晶形式的活性成分作为可生物降解的聚合物体系中的一个组分的剂型。用于缓释或者植入的组合物可以包含药学上可接受的聚合体或者疏水性物质，如乳剂、离子交换树脂、微溶性聚合物或者微溶性盐溶液。
适用于局部给药的剂型包括，但并不限于，流体或半流体制剂，如涂抹剂、洗液以及水包油或油包水乳液，如面霜、药膏或糊剂和喷剂、喷液。尽管药物活性成分的浓度可以高达其在该溶剂中的最大溶解度，但是局部给药的剂型可以含有1％到10％(w/w)的活性成分。局部给药的制剂中也可以进一步含有一种或多种这里所述的附加成分。
本发明的药物组合物能够以适合于经口腔实现肺部给药的形式制备、包装和销售。这种剂型含有直径大约在0.5到7纳米之间、优选1到6纳米的干燥颗粒，这些干燥颗粒中含有活性成分。干粉状形态使得这些组合物可以非常方便地通过器械来完成给药过程，这种器械上带有干粉贮存盒，通过推进剂的流动就可以直接将粉末喷散；或者还可以使用一种自动推进式溶剂/粉末喷散器，例如在密闭容器中把活性成分溶解或悬浮于低沸点推进剂中的装置。优选这些粉末所含有的颗粒中至少有总重量的98％的颗粒的直径大于0.5纳米，同时至少有总数目的95％的颗粒的直径小于7纳米。更优选至少有总重量的95％的颗粒的直径大于1纳米，且至少有总数目的90％的颗粒的直径小于6纳米。干粉组合物优选包括一种固态精细粉末稀释剂，比如蔗糖，而且能够方便地以单位剂量的形式被提供。
低沸点推进剂通常包括在大气压力下沸点低于65°F的液态推进物。一般来讲，在组合物中推进剂可以占到50-99.9％(w/w)，而活性成分可以占到0.1-10％(w/w)。推进剂中还可以包含附加成分，例如液态非离子表面活性剂、固态阴离子表面活性剂或者固体稀释剂等等(优选具有与含有活性成分的颗粒处于相同数量级的颗粒尺寸)。
为肺部给药配制的药物组合物也可以溶液或悬浮液的液滴(例如可吸入性弥雾)的形式来提供活性成分。这些剂型能够以含有活性成分的水剂或者稀释的酒精溶液或悬浮液的形式制备、包装和销售，可选择无菌形式，而且还能够使用各种喷雾器或雾化器方便地进行给药。这些剂型中还可以含有一种或多种附加成分，所述附加成分包括，但并不限于调味品比如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂；或者防腐剂如甲基水杨酸盐。通过这种给药途径提供的液滴的平均直径优选在大约0.1-200纳米之间。
上述用于肺部给药的剂型也同样适用于本发明药物组合物的鼻腔内给药。
另一种适合于鼻腔内给药的剂型是含有活性成分的粗糙粉末，颗粒平均大小为0.2-500微米。这种剂型的给药是通过吸气的方式实现的，即，从靠近鼻孔的装有粉末的容器中经鼻腔迅速吸入。
例如，适合鼻腔给药剂型含有从约低达0.1％(w/w)到高达100％(w/w)的活性成分，可以进一步含有一种或多种这里所述的附加成分。
本发明的药物组合物可以适合口腔给药的制剂形式制备、包装及销售。例如这些剂型可以是采用传统方法制成的片剂或锭剂的形式，这些剂型含有例如0.1％到10％(w/w)的活性成分，余量由口服可溶解或可降解的成分构成，也可以任选一种或多种此处提到的附加成分。可选择地，适合口腔给药的剂型可以包括含有活性成分的粉剂、气雾剂或雾化液，以及悬浊液。这些粉剂或气雾剂在分散时，优选形成约0.1-200纳米大小的平均颗粒或液滴大小，在粉剂和气雾剂中也可以含有一种或多种此处提到的附加成分。
本发明的药物组合物可以适合眼部给药的剂型制备、包装及销售。例如，这种剂型可以是在水或油性液体载体中含有如0.1-1.0％(w/w)的活性成分的溶液或悬浮液的滴眼液的形式。这种滴眼液中还可以含有缓冲剂、盐以及一种或多种此处提到的附加成分。其他可用于眼部给药的剂型还包括含有微晶形式的活性成分或在微脂体中含有活性成分的剂型。
这里所用的“附加成分”包括但并不限于下面提到的一种或多种赋形剂；表面活性剂；分散剂；惰性稀释剂；粒化剂和分解剂；粘合剂；润滑剂；甜味剂；调味剂；着色剂；防腐剂；生理可降解组合物如凝胶；水性载体和溶剂；油性载体和溶剂；悬浮剂；分散剂或润湿剂；乳化剂；缓和剂；缓冲剂；盐；增稠剂；填充剂；乳化剂；抗氧化剂；抗生素；抗真菌剂；稳定剂；可药用的聚合材料或疏水材料。本发明的药物组合物中所含的其它“附加成分”是本领域已知的，并在例如《雷明顿药剂学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》一书中给予描述，该书在1985年由位于美国宾州伊斯顿的马克(Mack)出版公司出版，作者为乔纳热(Genaro)等人，在这里通过引用此书将其并入本发明。
普通熟练的内科医生或肿瘤学家可以很容易地确定并开出有效剂量的该组合物，在受治疗者体内抑制肿瘤生长、诱导肿瘤收缩，或者是抑制或预防产生肿瘤，这是可以理解的。在这样的治疗过程中，内科医生或肿瘤学家会在治疗初期采用比较低的用药剂量，随后逐步增大用药剂量，直到出现合适的反应。显然，用于任何特定的受治疗者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所使用的特定组合物的活性、患者的年龄、体重、健康状况、性别、受治疗者的饮食、给药时间、给药方式、排泄速度、任何的药物组合以及任何发生肿瘤的阶段或严重性。
此发明的另一方面涉及一个由本发明的药物组合物及使用说明组成的药盒。这里所指的“使用说明”包括出版物、录像带、图表以及任何其它的表达媒介，它们用于传达含有不到10％(重量)的甲苯磺胺的药物组合物在人体内抑制肿瘤生长、诱导肿瘤收缩，或者是抑制或预防产生肿瘤的适用性。使用说明也会对本发明的药物组合物的适宜剂量进行描述。可以将使用说明附带在装有本发明的药物组合物的容器中，或者将使用说明和装有本发明药物组合物的容器一起运载。可选择地，使用说明也可以与容器分开运载，目的是让接受者配合使用使用说明和药物组合物。
本发明还包括一个由本发明的药物组合物以及将药物组合物传送至受治疗者的输送装置所组成的药盒。例如，这个输送装置可以是可挤压的喷雾瓶、有剂量刻度的喷雾瓶、气雾剂喷射器、喷雾器、干粉递送器、自推进式溶剂/粉剂分散器、注射器、注射针头、棉球或剂量测定容器。该药盒中也可以装有此处所述的使用说明。
在一个实施例中，该药物组合物包括表1中列出的组分。
表1

在另一实施例中，将该药物组合物配制为含有较少量(如，占产品重量的9.9％、6％、3％、1％、0.5％、0.1％或更少)的甲苯磺胺的可吸收食物或饮料。这些组合物对于在有肿瘤生成危险的人体内预防肿瘤形成是有用的。从未得过肿瘤的人和以前受到过肿瘤折磨的人(即为了防止同样类型肿瘤的复发或防止其它类型的肿瘤的形成)都可以使用这些产品。在一个实施例中，该产品是添加了甲苯磺胺的普通食品(例如茶或饼干)。另一个实施例中，该产品是液体、固体或半固体，并不属于常见食品，但已被配制用作肿瘤预防剂。对于那些吞咽有困难或难以保留固体食物的人，半固体或液体剂型是他们的首选。
抗肿瘤方法此发明包括在人体内抑制肿瘤生长、诱使肿瘤收缩以及防止肿瘤形成(即肿瘤发生)的方法。每种方法都涉及到给已经患有肿瘤或存在肿瘤发生危险的人使用含有甲苯磺胺的药物组合物。使用组合物的方法并不重要。例如，组合物可以通过口服、直肠、局部、非肠道、输注或肺部方式给药。对于特定的肿瘤类型，优选特定的给药途径。例如，对体腔内壁组织内患有肿瘤(比如上皮原发性的肺癌、食道癌及胃癌)的患者，向其体腔、优选体腔内壁给予粘滞性或吸附性组合物是优选的。在体温下，这种粘滞性组合物比水更加粘稠，且优选比正常情况下存在于体腔内壁组织层内的体液还要粘稠。吸附性组合物含有一种不易被正常体液从体腔内壁的组织层上冲刷下来的制剂。使用粘滞性或吸附性组合物的净结果是，甲苯磺胺停留在了肿瘤部位或潜在的肿瘤发生部位及其附近。在另一个实施例中，将药物组合物的可注射形式注射到肿瘤部位或其附近，或者是怀疑会发生肿瘤的身体部位或其附近。
具体实施例方式
该药物组合物的抗肿瘤活性已经在活体实验及限制性临床研究中得到了证实。从实验和试验中得到的结果证实，含有少于10％(重量)的甲苯磺胺的药物组合物具有显著的抗肿瘤活性。参考下面的实施例对这些实验和研究进行了描述。提供这些实施例的目的只是为了起到例证的作用，本发明并不局限于这些实施例，而是涵盖了作为所这里提供的教导的明显结果的所有变化。
实施例1含有甲苯磺胺的药物组合物的制备所有用于制备本实施例中所述组合物的化学成分都可以在市场上买到。药物组合物的制备基本上制备美国专利第5,891,454号实施例I中所描述的组合物，而后将该组合物用蜂蜜稀释五倍。稀释后的组分经充分混合后，装瓶并灭菌。
实施例2含有对-甲苯磺胺的药物组合物在活体内的抗肿瘤活性在这个实施例中，描述了证明药物组合物抑制活体肿瘤细胞生长的能力的实验。这些药物组合物中含有不同含量的对-甲苯磺胺。
将带有移植性肿瘤细胞的小鼠作为肿瘤生长的活体模型。将肝癌细胞植入第一组被选择的小鼠体内。将S-180肉瘤细胞植入第二组被选择的小鼠体内。所用小鼠的平均体重为20克。
按照实施例I中所述制备药物组合物，在含有生理盐水和5％(v/v)的吐温20TM的溶液中稀释，以分别形成含有10.8％、5.8％、4.1％(重量)的对-甲苯磺胺(PTS)的药物组合物。每天分别给每只小鼠注射0.2毫升的上述药物组合物中的一种，连续给药十天。作为对照组(下面表格中的“对照组1”)，每天给被选择的小鼠注射不含任何对-甲苯磺胺的生理盐水/吐温20TM溶液，连续给药十天。而后，重复为期10天的治疗，总共治疗20天。
在开始使用被选组合物二十天后，将小鼠人道地处死，测定肿瘤块的重量并与最初植入的肿瘤细胞的重量相比较。通过与对照组2的小鼠对比肿瘤在小鼠体内的生长情况，来评价药物对肿瘤生长的抑制作用。这些实验得到的结果如表2(与使用移植肝癌细胞的实验相对应)和表3(与使用移植S-180肉瘤细胞的实验相对应)中。使用标准统计方法计算P值。
表2

表3

实验结果证明，含有少于10％(重量)的甲苯磺胺的药物组合物显示出抑制肿瘤生长的活性，而且可以期望其具有诱导肿瘤收缩以及预防肿瘤的其他活性。
实施例3含有6％的对-甲苯磺胺的药物组合物的限制性人体临床试验本实施例中给出的人体临床数据证明，采用含有6％(重量)的对-甲苯磺胺(PTS)的药物组合物进行口服给药治疗，能够有效地抑制体内的食道癌。
按照实施例I中所述制备药物组合物，只不过患者所使用的组合物中的对-甲苯磺胺的浓度在稀释前为30％，而在糖浆中为6％(即用蜂蜜稀释五倍后)。建议患者慢慢吞咽糖浆，而且在半小时内不要再喝其他饮料。由于糖浆味苦，使用10-20毫升体积的注射器(无针头)提供该组合物，注射器可以直接将药物组合物输送到患者喉部，且尽可能减少患者舌部与糖浆的接触。每天两次给药，至少持续治疗两或三周，在有些情况下，每天给药的治疗持续数年。
对12名以上患有晚期食道癌的患者试验了这种治疗方法，治疗结果表明，此方法对接受治疗的75％的患者有效。食道癌患者经常发生吞咽困难。很多接受此药物组合物进行治疗的患者在开始重量的两周或三周内，吞咽困难的情况有所减轻。可以在化疗、放疗或两者同时进行期间或之后采用这种治疗方法，并且能够提高上述治疗手段的效果。采用甲苯磺胺给药的治疗还可以延长食管内架设的自扩金属支架的使用寿命。对患者采用含有甲苯磺胺质量百分比少于10％的药物组合物给药进行治疗可以取得疗效，下面两项病历研究也是支持这个结论的有力证据。
病例研究11号患者是一名62岁的患有晚期食道癌的女性，在治疗前已经抱怨发生吞咽困难大约一年。在使用对-甲苯磺胺(PTS)给药治疗的初期，患者1吞咽困难，只能进食半流质食物，并且被确诊为食管颈段上部的鳞状细胞癌。患者食用钡餐后的X光影像显示，其食管腔中有9厘米长的部分存在狭窄和不规则的情况(见图1)。
1号患者首先接受直接放射治疗，用总量约为6000拉德(rads)的射线对肿瘤部位进行治疗。1号患者出现严重的局部刺激反应，并且拒绝进一步的治疗。作为替代方案，用药物组合物对这名患者进行治疗，组合物的制备参照实施例I中所述，其中PTS含量占组合物的6％(重量)。患者每天进药两次，每次10毫升组合物(即每天约1克PTS)。两个星期后，局部症状消退，患者可以吞咽一些柔软的食物。经过大约一年半的治疗，剂量可降低至每天两次，每次5毫升(即每天约500毫克的PTS)。这时，患者已经能够吞咽半柔软食物，自称感觉非常健康，并且开始从事普通的家务劳动。大约两年以后，患者能够正常地吞咽食物，并且在患者食用钡餐时通过X光显像发现，患者的食道已经变得平滑和正常了(见图2)。此时，停止使用口服液体组合物，取而代之的使用一种含有PTS的软凝胶组合物进行治疗(即每天约500毫克的PTS)。大约一年后，认为不再需要这种治疗而终止。到目前为止，该患者已经又存活了五年以上，并且没有检测到有肿瘤复发的迹象。
对于晚期食道癌患者来说，这种治疗方法的功效是十分令人惊奇的。那些接受常规化疗和放疗的晚期食道癌患者，其5年存活率仅为20％(参照美国癌症学会提供的信息)。1号患者对于传统放射治疗的反应不佳，但是在使用这里所述的药物组合物后，症状几乎完全消退并且没有复发的现象。
病例研究22号患者是一名72岁的男性，该患者抱怨吞咽困难已经有两年以上的时间，并且只能艰难地摄入一些流质食物。该患者经诊断患有胸腔食道癌，肿瘤位于食道的中段，病变的食道部分大约有10厘米长(见图3)。
因为患者很虚弱，所以不能进行外科手术。由于患者根本不能够吞咽，因此为了给患者提供一条供吞咽的通路，在X-射线引导下为其安放一个经食道的自膨胀金属支架。安放该支架使得患者可以吞咽柔软的食物(见图4)。
在安装支架后，立即开始使用如实施例I所述制备的含有PTS的药物组合物(含有6.0％(重量))治疗患者，每天3次，每次6毫升(即每目总剂量约为1.2克)，持续治疗14个月以上。在此期间，患者在家中生活舒适，并且表现出不断改善的迹象(见图5)。患者的骨髓、肝和肾功能都没有因为治疗而受到负面影响。
本领域的熟练技术人员可以理解，在不脱离本发明的广义发明构思的情况下，可以变化实施例。因此，可以理解，本发明并不限于所公开的特定实施例，本发明试图涵盖在由后附权利要求所限定的本发明的精神和范围之内的改进。
权利要求
1.一种具有抗肿瘤活性的药物组合物，这种组合物中含有质量百分含量少于10％的甲苯磺胺和一种药学上可接受的载体，载体选自可注射的载体和可口服的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述的甲苯磺胺选自对-甲苯磺胺、邻-甲苯磺胺、间-甲苯磺胺、N-乙基-邻-甲苯磺胺、N-乙基-对-甲苯磺胺和N-环己基-对-甲苯磺胺。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，含有至少两种甲苯磺胺类物质。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中每种甲苯磺胺是独立地选自对-甲苯磺胺、邻-甲苯磺胺、间-甲苯磺胺、N-乙基-邻-甲苯磺胺、N-乙基-对-甲苯磺胺和N-环己基-对-甲苯磺胺。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，进一步含有另外一种成分，它选自聚乙二醇、2-乙基-1，3-己二醇、丙二醇、葵二酸、二甲亚砜、乙醇、蜂蜜、一种表面活性剂和一种乳化剂。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物含有质量百分含量至多90％的聚乙二醇。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物含有质量百分含量至多90％的2-乙基-1，3-己二醇。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物含有质量百分含量至多90％的丙二醇。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物含有质量百分含量至多50％的葵二酸。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物含有质量百分含量至多25％的二甲亚砜。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物含有质量百分含量至多50％的乙醇。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物含有对-甲苯磺胺。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物含有聚乙二醇。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述组合物进一步含有2-乙基-1，3-己二醇。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，含有对-甲苯磺酸、聚乙二醇、2-乙基-1，3-己二醇、丙二醇、二甲亚砜和乙醇。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，进一步含有蜂蜜。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，所含甲苯磺胺的质量百分含量少于约7％。
18.根据权利要求1所述的药物组合物，所含甲苯磺胺的质量百分含量少于约3％。
19.根据权利要求1所述的药物组合物，所含甲苯磺胺的质量百分含量少于约1％。
20.一种制备具有抗肿瘤活性药物组合物的方法，这种方法包括，将甲苯磺胺和一种药学上可接受的载体结合，形成组合物，其中所述载体选自可注射的载体和可口服的载体，且所述组合物中含有质量百分含量少于10％的甲苯磺胺。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述甲苯磺胺选自对-甲苯磺胺、邻-甲苯磺胺、N-乙基-邻-甲苯磺胺、间-甲苯磺胺、N-乙基-对-甲苯磺胺和N-环己基-对-甲苯磺胺。
22.甲苯磺胺在生产抑制患者的肿瘤生长的药物中的用途，其中所述药物中甲苯磺胺的质量百分含量少于10％。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述药物是用于患者口服。
24.根据权利要求22所述的用途，其中所述药物是用于患者血管输注。
25.根据权利要求22所述的用途，其中所述药物是用于患者肿瘤部位注射。
26.根据权利要求22所述的用途，其中所述药物是用于肿瘤部位的局部使用。
27.根据权利要求22所述的用途，其中所述甲苯磺胺选自对-甲苯磺胺、邻-甲苯磺胺、间-甲苯磺胺、N-乙基-邻-甲苯磺胺、N-乙基-对-甲苯磺胺和N-环己基-对-甲苯磺胺。
28.根据权利要求22所述的用途，其中所述药物通过吸入施用。
29.甲苯磺胺在制备一种能使患者的肿瘤萎缩的药物中的用途，其中所述药物中甲苯磺胺的质量百分含量少于10％。
30.根据权利要求29所述的用途，其中所述药物是用于患者口服。
31.根据权利要求29所述的用途，其中所述药物是用于患者的血管输注。
32.根据权利要求29所述的用途，其中所述药物是用于患者的肿瘤部位注射。
33.根据权利要求29所述的用途，其中所述药物是用于肿瘤部位的局部使用。
34.根据权利要求29所述的用途，其中所述甲苯磺胺选自对-甲苯磺胺、邻-甲苯磺胺、N-乙基-邻-甲苯磺胺、间-甲苯磺、N-乙基-对-甲苯磺胺和N-环己基-对-甲苯磺胺。
35.甲苯磺胺在制备一种使易于形成肿瘤的患者避免肿瘤发生的药物中的用途，其中所述药物中甲苯磺胺的质量百分含量少于10％。
36.根据权利要求35所述的用途，其中所述药物内甲苯磺胺的质量百分含量少于7％。
37.根据权利要求35所述的用途，其中所述药物是给患者口服的。
38.根据权利要求35所述的用途，其中所述甲苯磺胺选自对-甲苯磺胺、邻-甲苯磺胺、间-甲苯磺胺、N-乙基-邻-甲苯磺胺、N-乙基-对-甲苯磺胺和N-环己基-对-甲苯磺胺。
39.甲苯磺胺在生产一种使患者体内肿瘤萎缩的药物中的用途，其中所述药物中甲苯磺胺的质量百分含量少于10％。
40.甲苯磺胺在制备一种使易于形成肿瘤的患者避免肿瘤发生的药物中的用途，其中所述药物中甲苯磺胺的质量百分含量少于10％。
全文摘要
本发明涉及含有甲苯磺胺的具有抗肿瘤活性的组合物，其中甲苯磺胺的含量以前未曾被认为具有此功效。该组合物显示了抑制肿瘤生长、使肿瘤萎缩(即坏死)和防止肿瘤在人体内形成的功效。本发明还包含有制备和使用该组合物的方法。
文档编号A61K31/18GK1511032SQ02810639
公开日2004年7月7日 申请日期2002年4月16日 优先权日2001年4月16日
发明者约翰·吴, 罗克·C·S·希赫, 莱斯特·吴, 吴, C S 希赫, 约翰 吴 申请人:Pts国际公司, 罗克·C·S·希赫, 莱斯特·吴