专利名称：草乌甲素气雾剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有生物活性的草乌甲素气雾剂及其制备方法，属于医药药品。
背景技术：
草乌甲素是从毛莨科乌头属植物滇西都拉(Aconitum BulleyanumDiels)中分离的新的生物碱——滇西都拉碱甲(Bulleyaconitine A)。目前草乌甲素的制剂有注射液、片剂、口服液、软胶囊。最早开发的是注射液，临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、腰肌劳损、肩周炎、四肢扭伤、挫伤等，具有较好的疗效；亦可用于癌症、手术等产生的疼痛；对于带状疱疹等有一定的疗效。但是在生产该注射液时，由于草乌甲素具有不溶于水以及易分解的性质，只能使用乙醇或丙二醇等有机溶剂，这样在注射时给患者带来剧烈疼痛并造成注射部位红肿等，严重影响了该注射液的应用。公开号为CN 1107697 A，发明名称为‘草乌甲素口服片剂、胶囊剂’，以及专利号为ZL 98 1 06595.3，发明名称为‘草乌甲素软胶囊及其生产方法’。虽克服了上述不足，但却存在起效慢及口服时嘴麻等病人依从性差的缺陷，而且不能对四肢、劲部的扭伤或挫伤实施迅速止痛。因此，有必要对现有技术进行改进。
发明内容
本发明的目的在于提供一种质量稳定、能迅速止痛的高质量草乌甲素气雾剂及其制备方法。
本发明通过下列技术方案实现每ml含有草乌甲素0.01～0.8mg，制成医药上可以接受的气雾剂。
本发明还可用主药量的0.05～10％的薄荷脑或者樟脑小分子萜类和/或Azone、CD、DMSO、麝香酮、高级烃醇中的一种或几种作为医用促透剂。
本发明还可用主药量的0.002～5％的具有一定安神止痛作用的香豆素、香兰素中的一种或几种作为医用香料。
本发明通过下列方法制得1、在1万级条件下，将草乌甲素预先完全溶于10倍以下的醋酸乙酯中；2、加入所需要的促透剂，并注意使其完全溶解；3、根据需要加入香味剂，并注意使其完全溶解后，按普通气雾剂生产即可。
为了能清楚地说明本发明的目的，现将本发明的药理研究结果报告如下1、草乌甲素气雾剂的镇痛作用小鼠扭体法小鼠30只，随机分成3组，每组10只，小鼠背部两侧去毛约4cm2，连续在去毛部位给药两次，中间间隔30min，每次喷2下(～0.2mg)，给药1h后，给小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，记录5～15min小鼠扭体反应次数，计算并比较组间差异显著性，结果见下表组别 体重 剂量(mg/Kg)扭体次数抑制率空白组 20±1.1 等体积 33.8±4.50吗啡组 20±0.9 10 7.4±2.5190.5％试验组 20±1.2 ～0.2mg 18.6±3.42 46.94％结论草乌甲素气雾剂有明显抑制小鼠疼痛作用，与空白组比较有非常显著的差异。
2、草乌甲素气雾剂的抗炎作用用Whttle法，小鼠30只，随机分成3组，每组10只，小鼠背部两侧去毛约4cm2，连续在去毛部位给药两次，中间间隔30min，每次喷2下(～0.2mg)，给药1h后，小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰0.2ml/只后及时腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后处死小鼠，腹腔注射生理盐水5ml轻揉后抽取腹腔液，离心，上清液于620nm处测定光密度值，计算并比较组间差异显著性，结果见下表组别体重剂量(mg/Kg)光密度值抑制率空白组20±1.1等体积 0.28±0.05阿司匹林 20±1.3200 0.11±0.0360.9％试验组20±1.20.2 0.15±0.0558.8％结论草乌甲素气雾剂有明显抗炎作用，与空白组比较有非常显著的差异。
3、草乌甲素气雾剂的刺激性试验取健康家兔4只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分为两组，将背部两侧去毛约5×10cm2，一块脱毛区作正常皮肤试验，分为给药区和对照区。给药区给药1次(～0.1mg)，对照区喷一次空白溶媒。另一块脱毛区作损伤皮肤刺激性试验，给药前用针头脱毛区皮肤上划出“#”形擦伤，直径2cm，以刺伤表皮，不伤真皮，有轻度出血为度。用药方法和正常皮肤一样，另一侧作对照。给药区给药1次(～0.1mg)，对照区喷一次空白溶媒。给药24h后，分别记录1h、24h、48h、72h给药部位出现的红斑和出血的情况，按下表评分并评价刺激程度皮肤刺激反应评分标准
皮肤刺激强度评分标准平均分值 评 价0～0.49 无刺激性0.5～2.99 轻度刺激性3.0～5.99 中度刺激性6.0～8.0强烈刺激性草乌甲素气雾剂对正常皮肤刺激的平均反应值组别 动物数 积分中和 平均反应值1h 24h 48h 72h 1h 24h 48h 72h空白溶媒 4 43 0 0 10.75 0 0实验组 4 53 0 0 1.2 0.8 0 0结果从表中可以看出草乌甲素气雾剂对正常皮肤的刺激与空白无明显差异。
草乌甲素气雾剂对损伤皮肤刺激的平均反应值组别 动物数积分中和 平均反应值1h24h 48h 72h 1h 24h 48h 72h空白溶媒 4 4 3 0 0 10.75 00实验组 4 5 4 1 0 1.3 0.85 0.06 0结果从表中可以看出草乌甲素气雾剂对损伤皮肤的刺激与空白无明显差异。
由以上结果，可以得出本发明的优点在于1、稳定性好在常温下可放置2年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合要求；2、刺激性小用豚鼠做刺激性实验，刺激性为0级，证明无明显变化；消炎镇痛作用强本品和草乌甲素注射液在消炎镇痛方面的作用基本一致，但止痛作用迅速，可在1min之内。
实施例1配方草乌甲素 0.2gF1120000ml制备工艺在1万级的条件下，将草乌甲素先溶于10倍以下(2ml)的醋酸乙酯，并注意使其完全溶解。注意使其完全溶解，按普通气雾剂生产即可。分装成每瓶20ml的1000瓶实施例2配方草乌甲素 0.2gAzone 2mlF1220000ml制备工艺在1万级的条件下，将草乌甲素及Azone先溶于10倍以下(2ml)的醋酸乙酯，并注意使其完全溶解。注意使其完全溶解，按普通气雾剂生产即可。分装成每瓶20ml的1000瓶实施例3配方草乌甲素 0.2gAzone 2ml麝香酮 0.5ml香豆素 1gF11420000ml制备工艺在1万级的条件下，将草乌甲素及Azone、麝香酮、香豆素先溶于10倍以下(2ml)的醋酸乙酯，并注意使其完全溶解。注意使其完全溶解，按普通气雾剂生产即可。分装成每瓶20ml的1000瓶。
权利要求
1.一种草乌甲素气雾剂，其特征在于每ml含有草乌甲素0.01～0.8mg，制成医药上可以接受的气雾剂。
2.根据权利要求1所述的草乌甲素气雾剂，其特征在于用主药量的0.05～10％的薄荷脑或者樟脑小分子萜类和/或Azone、CD、DMSO、麝香酮、高级烃醇中的一种或几种作为医用促透剂。
3.根据权利要求1所述的草乌甲素气雾剂，其特征在于用主药量的0.002～5％的具有一定安神止痛作用的香豆素、香兰素中的一种或几种作为医用香料。
4.根据权利要求1所述的草乌甲素气雾剂的制备方法，其特征在于通过下列方法制得A、在1万级条件下，将草乌甲素预先完全溶于10倍以下的醋酸乙酯中；B、加入上述医用促透剂，并使其完全溶解；C、再加入上述香味剂，并使其完全溶解后，制成气雾剂即可。
全文摘要
本发明提供一种草乌甲素气雾剂及其制备方法。每ml含有草乌甲素0.01～0.8mg，制成医药上可以接受的气雾剂。并可用主药量的0.05～10％的薄荷脑或者樟脑等作为医用促透剂，还可用主药量的0.002～5％的香豆素、香兰素等作为医用香料。它具有稳定性好，常温下可放置4年，刺激性小，吸收起效快，消炎镇痛显著等特点。
文档编号A61P29/00GK1535683SQ0311766
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月9日 优先权日2003年4月9日
发明者赵勇, 赵 勇 申请人:昆明紫健生物技术有限公司