专利名称：草乌甲素粉针剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种具有生物活性的草乌甲素粉针剂及其制备方法，属于医药药品。
背景技术：
草乌甲素是从毛莨科乌头属植物滇西都拉(Aconitum BulleyanumDiels)中分离的新的生物碱——滇西都拉碱甲(Bulleyaconitine A)。目前草乌甲素的制剂有注射液、片剂、口服液、软胶囊。最早开发的是注射液，临床上用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、腰肌劳损、肩周炎、四肢扭伤、挫伤等，具有较好的疗效；亦可用于癌症、手术等产生的疼痛；对于带状疱疹等有一定的疗效。但是在生产该注射液时，由于草乌甲素具有不溶于水以及易分解的性质，故只能使用乙醇或丙二醇等有机溶剂，这样在注射时给患者带来剧烈疼痛并造成注射部位红肿等，严重影响了该注射液的应用。公开号为CN 1107697 A，发明名称为‘草乌甲素口服片剂、胶囊剂’，以及专利号为ZL 98 1 06595.3，发明名称为‘草乌甲素软胶囊及其生产方法’。虽克服了上述不足，但却存在起效慢及口服时嘴麻等病人依从性差的缺陷。
发明内容
本发明的目的是提供一种质量稳定、注射无疼痛、吸收快的高质量草乌甲素粉针剂。
本发明通过下列技术方案实现每支粉针剂含有草乌甲素0.1～0.8mg，并用药用针剂辅料中的一种或几种，制成医药上可以接受的注射用粉针剂。
所述的药用针剂辅料为甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氨基酸及其衍生物，NaCl、CaCl2、NaHPO4、NaH2PO4、KH2PO4、KHPO4，二甲基环糊精(DMCD)、羟丙基环糊精(HPCD)、聚乙二醇(PEG)等有机或无机物。
本发明通过下列制备方法制得1、在1万级的条件下，先将草乌甲素完全溶于1000倍以下的酸性溶液中；2、根据等渗等需要加入针用辅料，并使其完全溶解；3、滤液经过粗滤处理后，用0.2μm以下的滤膜过滤；4、精滤液快速冷至-40℃--30℃，逐步缓慢升温至35-40℃，得冻干粉针剂。
上述方法中的第4步骤还可用喷雾干燥法，即将精滤液送入喷雾干燥机喷干，控制进口温度为60-85℃，出口温度为90-140℃，得喷雾粉针剂。
为了能清楚地说明本发明的目的，现将本发明的药理研究结果报告如下1、草乌甲素粉针剂的镇痛作用小鼠扭体法小鼠30只，随机分成3组，每组10只，注射给药后20min，小鼠腹腔注射0.7％醋酸0.1ml/10g，记录5～15min小鼠扭体反应次数，计算并比较组间差异显著性，结果见下表组别 体重 剂量(mg/Kg) 扭体次数抑制率空白组20±1.1等体积30.8±8.00吗啡组20±0.9102.4±1.51 92.5％试验组20±1.20.2 14.6±5.4250.04％2、草乌甲素粉针剂的抗炎作用用Whttle法，小鼠30只，随机分成3组，每组10只，注射给药后20min，小鼠尾静脉注射0.5％伊文思兰0.2ml/只后及时腹腔注射0.7％醋酸0.2ml/10g，15min后处死小鼠，腹腔注射生理盐水5ml轻揉后抽取腹腔液，离心，上清液于620nm处测定光密度值，计算并比较组间差异显著性，结果见下表组别 体重 剂量(mg/Kg) 光密度值 抑制率空白组 20±1.1 等体积 0.28±0.05阿司匹林 20±1.3 200 0.12±0.0262.5％试验组 20±1.2 0.2 0.14±0.0460.4％3、草乌甲素粉针剂的刺激性试验取健康家兔4只，W2.0～2.2kg，雌雄各半，分为两组，分别在其左右腿股四头肌上注射草乌甲素粉针1ml，药后48h处死兔子，剖检股四头肌，纵向切开观察注射局部肌肉刺激反应，并按下表换算出相应的反应级。局部肌肉刺激反应级见下表反应级 刺激反应0无明显变化1轻度充血，其范围小于0.51.0cm2中度充血，其范围小于0.51.0cm3重度充血，伴有肌肉变性4出现坏死，有褐色变性5出现广泛性坏死结果草乌甲素粉针剂的刺激性为0～1级；而草乌甲素注射液为3～4级。
由以上结果，可以得出本发明的优点在于1、稳定性好在常温下草乌甲素粉针放置4年，产品稳定可靠，各项指标均合格，完全符合注射用的要求；而注射液(含有机溶剂)有效期仅为3年。
2、刺激性小用大白兔做刺激性实验，草乌甲素粉针的刺激性为0~1级，即无明显变化或轻度充血；而注射液为3~4级，即为重度充血、伴有肌肉变性或出现坏死、有褐色变性。
3、无疼痛用昆明种小白鼠做疼痛实验，注射草乌甲素粉针后，小白鼠一切正常，无疼痛症状；而用注射液后，小白鼠体毛竖起，身体蜷缩，约30％死亡。
4、消炎镇痛显著草乌甲素粉针和草乌甲素注射液在消炎镇痛方面的作用基本一致。
具体实施例方式
实施例1配方草乌甲素 0.2g甘露醇 100g制备工艺在1万级的条件下，将草乌甲素先溶于1000倍以下(～180ml)的0.001N HCl溶液，并注意使其完全溶解；加入注射用水稀释至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，调节等渗，补加注射用水至2000ml；过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-40℃，2～3小时，逐步缓慢升温至～40℃(约需10小时)。塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格、的成品，可制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素粉针成品。
实施例2配方草乌甲素 0.2g甘露醇 100g甘氨酸 5g制备工艺在1万级的条件下，将草乌甲素先溶于1000倍以下(～180ml)的0.0005N HCl甘氨酸溶液，并注意使其完全溶解；加入注射用水稀释至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，调节等渗，补加注射用水至2000ml；过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-35℃，2～3小时，逐步缓慢升温至～45℃(约需14小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格、的成品，可制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素粉针成品。
实施例3配方草乌甲素 0.2g甘露醇 100g葡萄糖 60g制备工艺在1万级的条件下，将草乌甲素先溶于1000倍以下(～180ml)PH4.5的葡萄糖溶液，并注意使其完全溶解；加入余下的葡萄糖溶液及注射用水稀释至1800ml，再加入甘露醇100g，并注意使其完全溶解，补加注射用水至2000ml；过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入分装机，按每支2ml分装，盖上带槽的盖子，送入冷冻真空干燥机，快速冷至～-45℃，2～3小时，逐步缓慢升温至～35℃(约需14小时)，塞紧盖子，取出制品，扎盖、包装、检验、合格、的成品，可制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素粉针成品。
实施例4配方草乌甲素 0.2g山梨醇 80gHPCD 5gNaH2PO41g制备工艺在1万级的条件下，将草乌甲素先溶于1000倍以下(～180ml)NaH2PO4溶液，并使其完全溶解加入注射用水稀释至1800ml，加入HPCD5g，使其完全溶解，再加入山梨醇80g使其完全溶解，补加注射用水至2000ml；过滤，滤液经过滤纸及0.4μm的滤膜粗滤等处理后，在100级的条件下，用0.2μm以下的滤膜过滤；精滤液送入喷雾干燥机喷干，控制进口温度为75℃，出口温度为115℃，得无菌草乌甲素粉，进行普通粉针分装(每支～86mg)，塞盖子，扎盖、包装、检验、合格、的成品，可制得1000支0.2mg之规格的草乌甲素粉针成品。
权利要求
1.一种草乌甲素粉针剂，其特征在于每支粉针剂含有草乌甲素0.1～0.8mg，并用药用针剂辅料中的一种或几种，制成医药上可以接受的注射用粉针剂。
2.根据权利要求1所述的草乌甲素粉针剂，其特征在于所述的药用针剂辅料为甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、氨基酸及其衍生物，或者NaCl、CaCl2、NaHPO4、NaH2PO4、KH2PO4、KHPO4，或者二甲基环糊精(DMCD)、羟丙基环糊精(HPCD)、聚乙二醇(PEG)。
3.根据权利要求1所述的草乌甲素粉针剂的制备方法，其特征在于它通过下列工艺步骤制得A、在1万级的条件下，先将草乌甲素完全溶于1000倍以下的酸性溶液中；B、根据等渗等需要加入针用辅料，并使其完全溶解；C、滤液经过粗滤处理后，用0.2μm以下的滤膜过滤；D、精滤液快速冷至-40℃--30℃，逐步缓慢升温至35-45℃，得冻干粉针剂。
4.根据权利要求3所述的草乌甲素粉针剂的制备方法，其特征在于所述方法中的第4步骤还可用喷雾干燥法，即将精滤液送入喷雾干燥机喷干，控制进口温度为60-85℃，出口温度为90-140℃，得喷雾粉针剂。
全文摘要
本发明涉及一种草乌甲素制剂及其制备方法。每支粉针剂含有草乌甲素0.1～0.8mg，并用药用针剂辅料中的一种或几种，制成医药上可以接受的注射用粉针剂。具有稳定性好，常温下可放置4年，刺激性小，吸收起效快，无疼痛症状，消炎镇痛显著等特点。
文档编号A61K9/14GK1535684SQ0311766
公开日2004年10月13日 申请日期2003年4月9日 优先权日2003年4月9日
发明者余娟, 余 娟 申请人:王锦, 王 锦