专利名称：治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物及其制备方法，尤其涉及治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的中药组合物及其制备方法。
背景技术：
目前，市场上治疗特发性血小板减少性紫癜的同类药，中药如人参归脾丸、乌鸡白凤丸、金匮肾气丸、知柏地黄丸等这些产品属于古代中医的中成药，不是直接针对治疗特发性血小板减少性紫癜的药物，也可以说目前没有本发明的同类药；对于西药的各种止血药，其疗效不确切，而西药激素如强的松、地塞木松等可维持暂时血小板上升，但反弹率极高，毒副作用大而多，依赖性极强。目前，尚无直接针对本病的特效药物。发明人正是针对这些缺点制成本发明。
发明内容
本发明的目的是提供治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物及其制备方法，尤其涉及治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的中药组合物及其制备方法，克服了现有药物不能标本兼治，不能有效治疗特发性血小板减少性紫癜血热妄行证、阴虚血热证等病症，根治率不高，存在不同程度的毒副作用的缺点。
本发明的目的是通过以下技术方案来完成的治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物，是由包括以下组分制成的制剂地锦草、三七、地黄、紫草、西洋参、白芍、续断、骨碎补、墨旱莲；所述组合物包括以下重量份组分地锦草60-90、三七30-60、地黄20-55、紫草15-45、西洋参15-45、白芍10-32、续断10-20、骨碎补10-20、墨旱莲30-60；
所述组合物优选以下重量份组分地锦草70-85、三七40-50、地黄27-45、紫草25-35、西洋参25-35、白芍15-29、续断12-18、骨碎补12-18、墨旱莲40-50；所述组合物尤其优选以下重量份组分地锦草75、三七45、地黄37.5g、紫草30、西洋参30、白芍22.5、续断15、墨旱莲45。
所述制剂还包括药学上可用辅料；所述药物组合物可制成为任何一种药剂学上所说的剂型；优选为颗粒剂、冲剂、口服液、胶囊剂、片剂。
本发明治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物的制备方法，包括以下步骤紫草提取；三七、西洋参提取冷藏；地锦草、墨旱莲、地黄、白芍、续断、骨碎补加水煎煮提取，并加入三七、西洋参液；所述紫草膏粉加入适量辅料，并与群药膏粉研配混匀，按制剂法制得。
所述方法还包括取紫草切碎，乙醇回流提取，药液滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩为清膏，干燥，粉碎制成紫草膏粉，备用。所述乙醇回流提取3次，每次加乙醇10倍量，各提取1小时；所述回收乙醇为减压回收，压力为1Pa-3Pa；所述浓缩为60℃-90℃浓缩至相对密度1.15-1.20的清膏；所述干燥为低温减压干燥，温度60℃--5℃，压力1Pa-3Pa；所述粉碎过20目细粉。
取三七、西洋参分别粉碎成粗粒，乙醇回流提取，药液滤过，合并滤液，回收乙醇冷藏备用。所述乙醇回流提取为60％乙醇回流提取3次，每次加醇量8倍量，各提取1.5小时；所述回收乙醇为减压回收乙醇，压力为1Pa-3Pa，回收至无醇味；所述冷藏温度为0-4℃。
地锦草、墨旱莲、地黄、白芍、续断、骨碎补，加水煎煮，药液滤过，合并滤液，浓缩，并加入三七、西洋参液，浓缩至清膏，干燥，干膏粉碎，制成群药膏粉；所述加水煎煮为3次，每次加水量为10倍，各提取1小时；所述滤液浓缩为减压浓缩，压力为1Pa-3Pa；所述浓缩清膏是在60℃-90℃浓缩为相对密度1.28-1.30的清膏；所述干燥为60℃-90℃减压干燥，压力为1Pa-3Pa；所述干膏粉碎过60目筛。
所述回收乙醇为减压回收，压力为1Pa-3Pa；所述紫草膏粉加入适量甜菊素及糊精，并与群药膏粉研配混匀，乙醇制粒，干燥，整粒，制成颗料，即得。所述甜菊素为4g-6g，并与群药膏粉研配混匀以等量递增加药混匀，50℃-90℃干燥。
本发明功能主治凉血止血，养阴清热，益气助肾。用于特发性血小板减少性紫癜血热妄行证、阴虚血热证，症见斑色鲜红或紫暗，发热烦渴，或五心烦热，潮热盗汗，尿赤便秘，或见鼻衄、齿衄、尿血、便血、月经过多等。
本发明的解决方案是基于祖国医学对治疗特发性血小板减少性紫癜血热妄行证、阴虚血热证疾病及调理人体机能机理的认识及治疗原则，参考现代药理研究成就，从祖国医药宝库中，筛选出的治疗各类型的哮喘、慢性支气管炎、肺气肿等病症的天然植物药，按中医理论之君臣佐使组方，取其精华，增加人体生物活性和机体免疫力。
根据中医药理论阐述本发明适应症的病因、病机、治法本病是多种原因所致的血液不循常道而溢于肌肤，临床表现是皮肤粘膜的出血为主要症状。
对于本病的病因病机及治法，历代医家论述颇多，古代医家将本病的病机主要概括为“火盛”和“气伤”两个方面，当代医家不断进行丰富和发展，认为主要病因是外感邪热，如《外科正宗.葡萄疫》“感受四时不正之气，郁于皮肤不散，结成大小青紫斑点，色若葡萄，发在遍体”。外感多为燥热之邪，外感之燥热或与胃中积热，同气相应，阳明积热日重。或因郁怒伤肝，肝胆火旺，火热之毒益甚，郁而不发，皆可以留于经脉，伤及血络，溢于肌肤而发肌衄。盖血犹地之水也，性本静，火扰则血动，火愈盛而血愈动，故血以火而妄行。所谓“火不郁不成斑”，初病多热毒炽盛，为实证，日久迁延不愈，而致阴虚，若阴虚日久，必损及阳，或脏腑气血亏虚，脾肾两虚，脾气虚不能统血，血不循经，溢于脉络之外，渗于皮肤之间。若肾阴不足则虚火内动，扰乱营血，离经妄行而出血。阳络伤则血外溢，阴络伤则血内溢，所以轻者紫斑出现于肌肤，重者并发内脏及颅内出血。
本药所主治的病证是特发性血小板减少性紫癜血热妄行证、阴虚血热证，多因外感邪热，热邪内盛，或气机郁结化火等，皆可致火甚血热，迫血妄行；劳倦过度及热病或久病可以耗伤阴精，阴虚火旺，虚火灼伤脉络，都可以导致血溢肌肤而发病。血热妄行证、阴虚血热证为虚实夹杂，治疗当凉血养阴清热。本药以凉血止血，养阴清热，益气助肾为法，适合于血热妄行证、阴虚血热证。
本发明以地锦草为君药，地锦草味苦性辛平，入肝、胃、大肠经。《本草汇言》曰“凉血散血，解毒止痢之药也……凡血病因热所使者用之合宜。”本品既能凉血止血，又可散阏，有止血而不留阏的特点，本品针对主症血热妄行所设，故为君药。本方以三七、地黄、紫草三药为臣药，三七性味甘微苦温，入肝、胃、大肠经，有止血而不留瘀，化瘀而不伤正的特点。《本草纲目》曰其“乃阳明、厥阴血分之药，故能治一切血病。”，《玉楸药解》曰其“和营止血，通脉行瘀，行瘀血而敛新血。”地黄，性味甘苦寒，入心、肝经。本品甘寒而质润，苦寒清热，入营分血分，为清热凉血，养阴生津之要药。《本草新编》曰“生地，凉头面之火，清肺肝之热，热血妄行，或吐血，或衄血，或下血，宜用为主。”并治热入营血，血热毒盛，发斑发疹等症。紫草，性味甘咸寒，入心、肝经。甘寒清热，咸能入血，有凉血活血、解毒透疹之功。《本草经疏》曰“紫草为凉血之要药。”《本草正义》“紫草，气味苦寒，而色紫入血，故清理血分之热。古以治脏腑之热结，后人则专治疮疡，而兼疗斑疹，皆凉血清热之正旨。”以上三味助君药凉血止血，故为本方之臣药。本方以西洋参、白芍、墨旱莲、续断、骨碎补五味为佐药。西洋参，性味甘微苦凉，入肺经，善于益肺气、养肺阴、清肺火，用于气阴两虚、肺胃津亏者。《本草从新》“补肺降火，生津液，除烦渴。”墨旱莲，性酸味寒，善凉血止血，又味甘能滋阴，故用于血热或者阴虚血热所致的多种出血病证。《本草正义》“入肾补阴而生毛发，又能入血为凉血止血之品。”白芍，味酸入肝，善养血敛阴，故常用于肝血亏虚证。又因其性微寒，故以血虚有热者用之为宜。《医学衷中参西录》“滋养阴血，退热除烦。”以上三味，益气养阴，凉血止血，佐助君臣凉血养阴之功，又有益气有助于摄血、生津之功能，故共为佐药。续断，性味苦而微温，入肝、肾经，故能补益肝肾，强筋骨。《南本草》“补肝，强筋骨，走经络……生新血，破瘀血。”骨碎补，性味甘苦温，入肝，肾经，有温补肾阳，强筋骨，益虚损之功。以上二味有助肾之功，培元固本，又佐制君臣诸药寒凉之弊，故共为佐药。
本发明配伍共收凉血止血、养阴清热、益气助肾功能。
本发明经药效学研究表明，本发明药物可以缩短出、凝血时间；降低毛细血管通透性；对环磷酰胺致小鼠出、凝血时间延长及PLT、WBC减少有明显抑制作用；对兔免疫性血小板减少有一定的保护作用；同时能调节T细胞亚群Th/Ts比例平衡。提示该药对于特发性血小板减少性紫癜的治疗有一定的药理基础。
经毒理研究表明，小鼠测不出LD50，故进行最大给药量测定。给小鼠ig2次/天的最大给药量为62.4g/kg，相当临床用量的243.6倍，本发明药物经大、中、小剂量组ig给药8周、16周和停药后2周检查结果，各组大鼠一般状态、血象值、血液生化值及脏器系数、病理检查与对照组比较，均无明显差异。凝血时间在用药中期和用药结束时，大、中剂量组比对照组缩短，停药后恢复正常。提示本发明药物ig给药16周，无明显毒性反应。
本发明具有以下效果和优点1、本发明纯中药制剂，药源丰富，服用方便。
2、针对性强、疗效确切，无毒副作用。
为证明本发明药物治疗特发性血小板减少性紫癫的效果，自1998年8月-1998年10月进行了30例临床试验。总结报告如下一、一般资料30例病例为门诊及住院病人，其中男性7人，女性23人；病情轻度者14人，中度者13人，重度者3人；阴虚血热24人，瘀血内阻6人；年龄在19-62岁之间，平均年龄43.2±13.1岁。
二、病例选择标准符合西医特发性血小板减少性紫癫诊断标准，参考1986年中华血液学会修订标准及符合中医辨证血热阴虚或瘀血内阻证者，可作为纳入对象，同时排除继发性血小板紫癫与需长期服用肾上腺皮质激素进行治疗不能停药，以及合并心脑血管、肝、肾、造血系统等严重原发性疾病、精神病、妊娠和哺乳期妇女。
三、观察方法与指标1、服药方法及疗程停用其它治疗特发性血小板减少性紫癫药物；服用本发明颗粒剂10克，每日3次，疗程一月。
2、观察指标(1)安全性观察治疗前后作血、尿、便常规化验及心、肝、肾功能检查。
(2)疗效性观察紫斑的数量及伴随症状、其它出血部位及量色、血小板计数，出凝血时间。
一、疗效评定标准1、临床缓解血小板恢复正常，无出血症状，持续三个月以上；持续二年以上无复发者为临床痊愈。
2、显效血小板升至50×109/L以上，或较原水平上升30×109/L以上，无或极少出血症状，持续三个月以上。
3、有效血小板有所上升，出血症状改善，持续二周以上。
4、无效血小板计数及出血症状无改善。
五、统计学方法采用成对七检验。
结果如下1、本发明临床总疗效30例患者中缓解11人，占36.6％；显效11人，占36.6％；有效6人，占20％；无效2人，占6.66％；总有效率93.3％。
2、治疗前后血R、Pt、BT、CT变化n治疗前 治疗后 t值 PPt 3053.47±18.97 94.57±33.72 30.43 ＜0.01BT 303.93±2.183.13±1.313.78＜0.01CT 303.23±1.412.57±0.732.76＜0.01RBC 303.91±0.524.22±0.474.59＜0.01WBC 304.87±1.125.87±1.553.80＜0.013、安全性指标检测30例患者治疗后复查血、尿、便常规化验及心、肝、肾功能检查、未发现毒副反应。
4、结论经初步临床观察，具有升高血小板数量，减少出、凝血时间，治疗特发性血小板减少性紫癫的功效，且安全可靠，无毒副作用。
具体病例如下1、患者余艳齐，男，25岁，司机。2002年2月4日来我院诊治自述2001年8月6日发热、鼻衄一日2-3次，碰后皮肤紫斑，舌红无苔，舌中有裂纹，脉细弦。血小板6.6万，骨穿刺检查，符合血小板减少性紫癜，诊断为特发性血小板减小性紫癜。服后本药物一个月血小板7.6万；服后二个月血小板8.7万；服后三个月血小板9.9万，症状完全消失；服后四个月血小板7.6万，恢复正常。
2、患者国奕，女，31岁，售货员。2002年8月12日来我院诊治自述99年3月16日在当地医院诊断为特发性血小板减少性紫癜。用激素强的松及中草药治疗效果不佳。来我院治疗时，月经过多，月经血有块状，腰腹痛甚，血小板3万，经本发明药药物服后一个月血小板5.3万；服后二个月血小板7.2万，血块及疼痛消失；服后三个月血小板11万，恢复正常。
3、患者翟新兰，女，25岁，会计。自述96年12月25日出现鼻衄，下肢密集红色小出血点，或青紫块，在南京铁路医院确诊为特发性血小板减少性紫癜，治疗不佳。2000年11月28日来我院诊治时血小板2.4万。经本发明凉血消斑颗粒药物治疗一个月，血小板升至6.7万，经三个月治疗血小板12.6万，恢复正常。
4、邓益章 男，14岁，学生。95年6月发病，下肢、面部皮下出血点。99年11月12日来我院就诊，下肢多处青紫块(皮下出血)血小板1.6万，舌红少苔，脉细数，诊断为特发性血小板减少性紫癜。经本发明凉血消斑颗粒药物治疗二个月，血小板9万，治疗4个月血小板14.3万，恢复正常。
5、慕志理，男，38岁，农民，自述1973年始足部血肿，血小板4.2万，当地确诊特发性血小板减少性紫癫，1996年12月25日来我院就诊，舌体多处紫黑块并有出血倾向，全身散在青紫块，血小板2.1万。服用本药物三个月，血小板升至8.3万，青紫块、舌体出血均消失。治疗四个月血小板12.3万，恢复正常。
具体实施例方式
实施例1本发明颗粒剂称取下述原料(克)地锦草720、三七430、地黄355g、紫草280、西洋参280、白芍205、续断120、墨旱莲430。
制备方法为取紫草切碎，乙醇回流提取3次，每次加乙醇10倍量，各提取1小时，药液滤过，合并滤液，减压回收乙醇，压力为2，65℃浓缩至相对密度1.16清膏，55℃减压干燥，压力为2，粉碎成细粉20目备用。
取三七、西洋参分别粉碎成3mm粗粒，以65％乙醇回流提取3次，每次加醇量8倍量，各提取1.5小时。药液滤过，合并滤液，减压，压力为2，回收乙醇至无醇味，冷藏0-2℃，备用。
地锦草、墨旱莲、地黄、白芍、续断、骨碎补，加水煎煮3次，每次加水量为10倍，各提取1小时，药液滤过，合并滤液，减压浓缩，压力为2，并加入三七、西洋参液，60℃浓缩至相对密度1.28的清膏，80℃减压干燥，压力为2，干膏粉碎过60目筛。
紫草膏粉再加入4g甜菊素及适量糊精，与上述群药膏粉用等量递增法研配混匀，乙醇制粒，50℃干燥，整粒，制成颗料1000g，分装即得。
实施例2本发明颗粒剂称取下述原料(克)地锦草880、三七580、地黄520、紫草420、西洋参420、白芍300、续断180、骨碎补180、墨旱莲580。
制备方法为同实施例1，不同在于所述紫草的提取为70℃浓缩至相对密度1.20清膏，20℃减压干燥，压力为1，粉碎成细粉15目备用。所述三七、西洋参提取后4℃冷藏。所述加入三七、西洋参液后，70℃浓缩至相对密度1.30的清膏，80℃减压干燥，压力为1，干膏粉碎过60目筛。所述甜菊素为6g甜菊素。
实施例3本发明片剂称取下述原料(克)地锦草620、三七320、地黄220、紫草170、西洋参170、白芍120、续断120、骨碎补120、墨旱莲320。
制备方法为同实施例1，不同在于紫草膏粉再加入4g甜菊素及100克糊精，与上述群药膏粉用等量递增法研配混匀，乙醇制粒，70℃干燥，制成干颗粒，再经14目筛整粒后，加入硬脂酸镁200g，充分混合均匀后压成1000片即可。
实施例4本发明胶囊剂称取下述原料(克)地锦草750、三七450、地黄375g、紫草300、西洋参300、白芍225、续断150、墨旱莲450。
同实施例1，不同在于紫草膏粉再加入4g甜菊素及100克糊精，与上述群药膏粉研配混匀，乙醇制粒，70℃干燥，制成干颗粒，再经14目筛整粒后，装胶囊1000粒，钴60灭菌30分钟，即得。
实施例5本发明溶液剂称取下述原料(克)所述组合物优选以下重量份组分地锦草850、三七500、地黄450、紫草350、西洋参350、白芍290、续断180、骨碎补180、墨旱莲500。
制备方法为制备方法为同实施例1，不同在于所述提取液不经浓缩和干燥，不加入糊精，混合后加入糖浆8g00，过120目筛过滤，过滤液经温火浓缩，浓缩液含水量为60％，灌封于10ml口服液瓶中，以120℃20分钟流通蒸汽灭菌，即得。
权利要求
1.治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物，是由包括以下组分制成的制剂地锦草、三七、地黄、紫草、西洋参、白芍、续断、骨碎补、墨旱莲。
2.根据权利要求1的治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物，所述组合物为以下重量份组分地锦草60-90、三七30-60、地黄20-55、紫草15-45、西洋参15-45、白芍10-32、续断10-20、骨碎补10-20、墨旱莲30-60。
3.根据权利要求1的治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物，所述组合物为以下重量份组分地锦草70-85、三七40-50、地黄27-45、紫草25-35、西洋参25-35、白芍15-29、续断12-18、骨碎补12-18、墨旱莲40-50。
4.根据权利要求1的治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物，所述组合物为以下重量份组分地锦草75、三七45、地黄37.5g、紫草30、西洋参30、白芍22.5、续断15、墨旱莲45。
5.根据权利要求1的治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物，所述制剂还包括药学上可用辅料。
6.根据权利要求1的治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物，所述制剂为任何一种药剂学上所说的剂型。
7.根据权利要求1的治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物，所述制剂为颗粒剂、冲剂、口服液、胶囊剂、片剂。
8.治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物的制备方法，包括以下步骤紫草提取；三七、西洋参提取冷藏；地锦草、墨旱莲、地黄、白芍、续断、骨碎补加水煎煮提取，并加入三七、西洋参液；所述紫草膏粉加入适量辅料，并与群药膏粉研配混匀，按制剂法制得。
9.根据根据权利要求8的治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物的制备方法，还包括以下步骤取紫草切碎，乙醇回流提取，药液滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩为清膏，干燥，粉碎制成紫草膏粉，备用；取三七、西洋参分别粉碎成粗粒，乙醇回流提取，药液滤过，合并滤液，回收乙醇冷藏备用。地锦草、墨旱莲、地黄、白芍、续断、骨碎补，加水煎煮，药液滤过，合并滤液，浓缩，并加入三七、西洋参液，浓缩至清膏，干燥，干膏粉碎，制成群药膏粉；所述紫草膏粉加入适量甜菊素及糊精，并与群药膏粉研配混匀，乙醇制粒，干燥，整粒，制成颗料，即得。
10.根据根据权利要求9的治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物的制备方法，所述紫草提取乙醇回流提取3次，每次加乙醇10倍量，各提取1小时；所述浓缩为相对密度1.15-1.20的清膏；所述干燥为低温减压干燥，温度60℃--5℃，压力为1Pa-3Pa；所述粉碎过20目细粉。所述三七、西洋参提取时，其乙醇回流提取为60％乙醇回流提取3次，每次加醇量8倍量，各提取1.5小时；所述冷藏温度为0-4℃。所述地锦草、墨旱莲、地黄、白芍、续断、骨碎补，加水煎煮为3次，每次加水量为10倍，各提取1小时；所述加入三七、西洋参液浓缩，浓缩清膏为相对密度1.28-1.30的清膏，60℃-90℃减压干燥，压力为1-3Pa，干膏粉碎过60目筛。所述甜菊素为4g-6g，并与群药膏粉研配混匀以等量递增加药混匀，50℃-90℃干燥。所述回收乙醇为减压回收乙醇，压力为1Pa-3Pa，回收至无醇味；
全文摘要
本发明涉及治疗特发性血小板减少性紫癜血热病的药物组合物及其制备方法，所述组合物包括以下组分制成的制剂地锦草、三七、地黄、紫草、西洋参、白芍、续断、骨碎补、墨旱莲；制备方法包括紫草提取；三七、西洋参提取冷藏；地锦草、墨旱莲、地黄、白芍、续断、骨碎补加水煎煮提取，并加入三七、西洋参液；所述紫草膏粉加入适量辅料，并与群药膏粉研配混匀，按制剂法制得。本发明疗效显著，无毒副作用。
文档编号A61P7/00GK1565571SQ0313708
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月18日 优先权日2003年6月18日
发明者兰金初 申请人:兰金初