专利名称：小柴胡泡腾剂的制备方法及其质量控制方法
技术领域：
本发明涉及小柴胡泡腾片和泡腾颗粒的制备方法及其质量控制方法。
背景技术：
小柴胡汤处方来源于《伤寒论》，由柴胡、姜半夏、黄芩、党参、甘草、生姜、大枣组成，具有解表散热、疏肝和胃功效，主要用于治疗外感邪犯少阳，是和解少阳的代表方，其功能为和解少阳，主治少阳病，症见寒热往来，胸胁苦满，心烦喜呕，默默不欲饮食，口苦、咽干、目眩，舌苔薄白，脉眩；妇人伤寒、热入血室以及疟疾、黄疸等杂病见少阳证者。小柴胡汤在现代临床应用广泛，通过加减可治疗多种疾病，疗效颇佳。
小柴胡汤现有剂型为颗粒剂，每次服用量10-20g，每日3次。服用剂量较大，溶解缓慢，口味不佳，影响了其临床使用。因此，需要在原处方不变的前提下，改变剂型和制备方法，制成适宜的剂型，达到迅速溶解、减小剂量和改善口味的目的，从而可以进一步方便病人-尤其是儿童患者服用，提高病人服药的依顺性，有利于被更多的患者接受，更广泛地用于临床，发挥疗效。
发明内容
本发明的目的就是提供小柴胡泡腾片剂及颗粒剂的制备方法，制备出小柴胡泡腾片剂及颗粒剂。泡腾剂的特点是整洁美观，便于携带；与颗粒剂相比，使用凉开水即可在短时间内制成澄明的药物液体制剂，服用方便，吸收好，药物的生物利用度高；挥发油可更好地发挥疗效。PV塑管包装，可防护药物不受湿气和空气中氧气、光线的作用，从而提高其稳定性。既满足了本品的功能主治及工艺的需求，又能提高本品的生物利用度和稳定性，为临床所需要，因此选择泡腾片剂及泡腾颗粒剂剂型具有其科学性。此外还能使药物迅速溶解、减小剂量和改善口味，提高病人服药的依顺性，使药物能被更多的患者接受。
本发明还提供了不仅限于小柴胡泡腾片及泡腾颗粒的，适于所有小柴胡方制剂的质量控制方法，以更好地反映和控制制剂的内在质量，有效地进行质量监督和检测。
一.制备方法原料重量配比柴胡8 姜半夏3 黄芩3 党参3甘草3 生姜3大枣3以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水10-15倍，煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量；姜半夏、生姜按渗透渡法提取，用5-8倍量60-80％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集漉液，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，共同浓缩至相对密度为1.32～1.35(75-80℃)的清膏，喷雾干燥，得浸膏粉。
泡腾片剂处方提取物浸膏粉25-35％柠檬酸 20-30％碳酸氢钠10-20％乳糖15-20％余量为硬酯酸镁及其他片剂辅料制法1.取60％浸膏粉，加柠檬酸、乳糖混匀，制粒，颗粒在40℃以下干燥。
2.取其余40％浸膏粉，加碳酸氢钠混匀，制粒，颗粒在40℃以下干燥。
3.将上述两部分颗粒与硬酯酸镁及其他辅料混匀，压片，包装。
小柴胡泡腾片每片2.8克，每次服用2片，每日3次。
泡腾颗粒剂处方提取物浸膏粉25-35％柠檬酸 20-30％碳酸氢钠10-20％乳糖15-20％硬酯酸镁及其他 余量泡腾颗粒剂制备方法提取物浸膏粉与辅料混合均匀，过100目筛，干压制粒，包装，每袋5g，每日3次，每次1袋。
制备工艺技术条件的研究(一)浓缩与干燥工艺研究原小柴胡颗粒剂工艺为清膏直接加辅料制粒，干燥即得。改剂型时需要将浸膏先干燥后才能成型，故安排了不同干燥方法试验。
方法(1)喷雾干燥法按处方称取饮片600g，按提取工艺提取，提取液浓缩至相对密度1.32～1.35(75-80℃)，喷雾干燥(进口温度175℃，出口温度75-85℃)成干粉。测定干粉得率。
(2)减压干燥法按处方称取饮片1800g，按提取工艺提取，提取液浓缩至相对密度1.32～1.35(75-80℃)，减压干燥(65℃)至干。测定干粉得率。
试验结果见表2表2 不同干燥方法的比较试验干浸膏得率编号 干燥方法 干浸膏性状(％)浅黄色粉末，姜香1 喷雾干燥 17.8气较浓深棕色粉末，2 减压干燥 23.5姜香气较弱由表2结果可知，喷雾干燥法制得的药粉颜色浅，保存生姜中挥发性成分较多，但得率有所减少(主要是由于试验批量较小，损失较大，大生产时可以避免)。与减压干燥法相比，制成的制剂溶解性更好，溶液呈浅黄色，泡沫洁白，有利于病人服用。故选择喷雾干燥法作为干燥方法。
(二)制剂成型工艺研究制粒方法的选择本品含有酸、碱类泡腾剂，不宜湿法制粒，故采用干法制粒方法。
二.小柴胡汤制剂的质量控制方法本方法针对小柴胡汤处方而设定，所以适用于小柴胡汤制成的所有剂型，包括液体和固体剂型。(1)取产品适量，用乙醚提取，将乙醚提取后的残余物挥干乙醚，加3％吡啶甲醇溶液适量提取，得提取液，蒸干溶剂，残渣加水10ml使溶解，通过已处理好的大孔吸附树脂(D101，内径1.5cm，长9cm)柱，用0.5mol/L氢氧化钠溶液100ml洗脱，弃去碱液，用水洗至中性，再用乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取柴胡对照药材1g，用甲醇适量提取，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为对照药材溶液。再取柴胡皂苷A，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品、对照药材及对照品溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，点成条状，以氯仿—甲醇—水(7∶3∶1)的下层溶液为展开剂，取出，晾干，喷以2％对二甲氨基苯甲醛的40％硫酸溶液，60℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点。
(2)取产品适量，用甲醇提取，得提取液，将溶剂蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材粉末适量(60目)，用乙醚提取，弃去乙醚提取液，将乙醚提取后的残余物挥干乙醚，再加入甲醇适量提取，得提取液，将溶剂蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品、对照药材溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯—甲酸—冰醋酸—水(15∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的黄色斑点。
(3)取产品适量，用甲醇提取，将溶剂蒸干，残渣加水适量使溶解，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，低温挥干乙醚，残渣加入氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取生姜对照药材5g，置乳钵中捣碎，置圆底烧瓶中，加入乙醚40ml提取，得提取液，将溶剂蒸干，残渣加入氯仿1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液6μl、对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷—乙酸乙酯—甲酸(8.5∶1.5∶0.2)为展开剂，展开9cm，取出，晾干，在紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应位置上，显相同颜色的亮荧光斑点。照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇—水—磷酸(47∶53∶0.2)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取黄芩苷对照品适量，置25ml量瓶中，加入甲醇溶解，并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置10ml量瓶中，用70％甲醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含黄芩苷20μg-30μg)。
供试品溶液的制备 取产品适量，用70％甲醇定量提取，并用微孔滤膜(0.5μm)滤过，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
定性鉴别和含量测定中所述的提取包括萃取、回流、超声提取。
三.实施例实施例1 制备小柴胡汤浸膏粉原料柴胡240g 姜半夏90g 黄芩90g 党参90g甘草90g 生姜90g大枣90g以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水12倍，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。姜半夏、生姜渗漉提取，用6倍量70％乙醇作溶剂，浸渍24小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集漉液约900ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至相对密度为1.32～1.35(75-80℃)的清膏，喷雾干燥，得浸膏粉。
实施例2 制备泡腾颗粒剂实施例1制备的浸膏粉 300g柠檬酸 250g碳酸氢钠 150g乳糖 200g硬酯酸镁 10g浸膏粉加辅料混匀，干压制粒，得泡腾颗粒剂，每袋装5克。
实施例3 制备泡腾片剂实施例1制备的浸膏粉 300g柠檬酸 250g碳酸氢钠 150g乳糖 200g硬酯酸镁 10g取60％浸膏粉，加柠檬酸、乳糖混匀，制粒，颗粒在40℃以下干燥；取其余40％浸膏粉，加碳酸氢钠混匀，制粒，颗粒在40℃以下干燥；将上述两部分颗粒与硬酯酸镁混匀，压片，包装。
实施例4 小柴胡泡腾颗粒剂的定性鉴别(1)取实施例2制备的产品研细，称取5g，加乙醚40ml，回流30分钟，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加3％比啶甲醇溶液40ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，通过已处理好的大孔吸附树脂(D101，内径1.5cm，长9cm)柱，用0.5mol/L氢氧化钠溶液100ml洗脱，弃去碱液，用水洗至中性，再用乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液。另取柴胡对照药材1g，加甲醇20ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为对照药材溶液。再取柴胡皂苷A，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品、对照药材及对照品溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，点成条状，以氯仿—甲醇—水(7∶3∶1)的下层溶液为展开剂，取出，晾干，喷以2％对二甲氨基苯甲醛的40％硫酸溶液，60℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点。
(2)取实施例2制备的产品研细，称取2g，加甲醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液。另取甘草对照药材粉末1g(60目)，加入乙醚40ml，回流1小时，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，再加入甲醇20ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品、对照药材溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯—甲酸—冰醋酸—水(15∶1∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的黄色斑点。
(3)取实施例2制备的产品研细，称取5g，加入甲醇40ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，低温挥干乙醚，残渣加入氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液。另取生姜对照药材5g，置乳钵中捣碎，置圆底烧瓶中，加入乙醚40ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加入氯仿1ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液6μl、对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷—乙酸乙酯—甲酸(8.5∶1.5∶0.2)为展开剂，展开9cm，取出，晾干，在紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应位置上，显相同颜色的亮荧光斑点。
实施例5 小柴胡泡腾颗粒剂中黄芩苷的含量测定照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VID)测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇—水—磷酸(47∶53∶0.2)为流动相；检测波长为280nm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备 精密称取黄芩苷对照品2mg，置25ml量瓶中，加入甲醇溶解，并稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml，置10ml量瓶中，用70％甲醇稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含黄芩苷24μg)。
供试品溶液的制备 取实施例2制备的产品研细，取0.12g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％甲醇25ml，密塞，称定重量，超声处理(功率100W，频率40KHz)20分钟，放冷，再称定重量，用70％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过。精密量取续滤液4ml，置10ml量瓶中，稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜(0.5μm)滤过，即得。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每袋含黄芩以黄芩苷(C21H18O11)计，不得少于40mg。
权利要求
1.柴胡泡腾颗粒剂的制备方法，其特征在于按以下步骤进行按以下重量配比取原料柴胡8、姜半夏3、黄芩3、党参3、甘草3、生姜3、大枣3，以上七味，柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水10-15倍，煎煮2-3次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量；姜半夏、生姜用60-80％乙醇作溶剂渗漉提取，收集漉液，回收乙醇，所得提取液与上述浓缩液合并，共同浓缩成清膏，干燥，得浸膏粉；按以下配比制备泡腾颗粒剂提取物浸膏粉 25-35％柠檬酸20-30％碳酸氢钠 10-20％乳糖 15-20％硬酯酸镁及其他余量提取物浸膏粉与辅料混合均匀，干压制粒，即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于按以下步骤进行柴胡、黄芩、党参、甘草及大枣加水12倍，煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，姜半夏、生姜用6倍量70％乙醇作溶剂渗漉提取，先浸渍24小时后，以每分钟1-3ml的速度缓缓渗漉，收集漉液约900ml，回收乙醇，与上述浓缩液合并，浓缩至75-80℃测定相对密度为1.32～1.35的清膏，喷雾干燥，浸膏粉加辅料，混匀，干压制粒，得泡腾颗粒剂。
3.小柴胡泡腾片剂的制备方法，其特征在于按权利要求1或2所述原料配比和步骤制备得到浸膏粉，提取物浸膏粉 25-35％柠檬酸20-30％碳酸氢钠 10-20％乳糖 15-20％硬酯酸镁及其他余量取60％浸膏粉，加柠檬酸、乳糖混匀，制粒，颗粒在40℃以下干燥；取其余40％浸膏粉，加碳酸氢钠混匀，制粒，颗粒在40℃以下干燥；将上述两部分颗粒与硬酯酸镁及其他辅料混匀，压片，包装。
4.以小柴胡汤为原料的产品的定性鉴别方法，包括以下各方法中的一至多种(1)取产品适量，用乙醚提取，将乙醚提取后的残余物挥干乙醚，加3％吡啶甲醇溶液适量提取，得提取液，蒸干溶剂，残渣加水使溶解，通过已处理好的大孔吸附树脂柱，树脂柱的填料为D101，用0.5mol/L氢氧化钠溶液100ml洗脱，弃去碱液，用水洗至中性，再用乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取柴胡对照药材，用甲醇适量提取，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为对照药材溶液；再取柴胡皂苷A，加甲醇制成对照品溶液；吸取供试品、对照药材及对照品溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为7∶3∶1的氯仿-甲醇-水的下层溶液为展开剂，取出，晾干，喷以2％对二甲氨基苯甲醛的40％硫酸溶液，60℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点；(2)取产品适量，用甲醇提取，得提取液，将溶剂蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液，另取甘草对照药材粉末适量，用乙醚提取，弃去乙醚提取液，将乙醚提取后的残余物挥干乙醚，再加入甲醇适量提取，得提取液，将溶剂蒸干，残渣加甲醇适量使溶解，作为对照药材溶液；吸取供试品、对照药材溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为15∶1∶1∶2的醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水的混合溶剂为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的黄色斑点；(3)取产品适量，用甲醇提取，将溶剂蒸干，残渣加水适量使溶解，用乙醚提取，将所得乙醚提取液低温挥干乙醚，残渣加入氯仿使溶解，作为供试品溶液；另取生姜对照药材，用乙醚提取，得提取液，将溶剂蒸干，残渣加入氯仿使溶解，作为对照药材溶液；吸取供试品溶液、对照药材溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为8.5∶1.5∶0.2的正己烷-乙酸乙酯-甲酸的混合溶剂为展开剂展开，取出，晾干，在紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应位置上，显相同颜色的亮荧光斑点。
5.以高效液相色谱法测定以小柴胡汤为原料的产品中黄芩甙含量的方法，其特征在于用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸混合溶剂为流动相；检测波长为280nm；理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000；对照品溶液为黄芩苷的70％甲醇溶液；供试品溶液的制备取产品适量，用70％甲醇定量提取，并用0.5μm的微孔滤膜滤过，即得；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各适量，注入液相色谱仪，测定，即得。
6.小柴胡泡腾颗粒剂或泡腾片剂的定性鉴别方法，包括以下各方法中的一至多种(1)取产品适量研细，加乙醚40ml提取，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，加3％吡啶甲醇溶液提取，滤过，滤液蒸干，残渣加水10ml使溶解，通过已处理好的D101大孔吸附树脂柱，用0.5mol/L氢氧化钠溶液100ml洗脱，弃去碱液，用水洗至中性，再用乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，作为供试品溶液；另取柴胡对照药材1g，加甲醇20ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为对照药材溶液；再取柴胡皂苷A，制成甲醇溶液，作为对照品溶液；吸取供试品、对照药材及对照品溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为7∶3∶1的氯仿-甲醇-水的下层溶液为展开剂，取出，晾干，喷以2％对二甲氨基苯甲醛的40％硫酸溶液，60℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的红色斑点；(2)取产品适量研细，加甲醇20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液；另取甘草对照药材粉末1g，加入乙醚40ml，回流1小时，滤过，弃去乙醚液，药渣挥干乙醚，再加入甲醇20ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为对照药材溶液；吸取供试品、对照药材溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为15∶1∶1∶2的醋酸乙酯-甲酸-冰醋酸-水混合溶剂为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应位置上，显相同颜色的黄色斑点；(3)取产品适量研细，加入甲醇40ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，低温挥干乙醚，残渣加入氯仿1ml使溶解，作为供试品溶液；另取生姜对照药材5g，加入乙醚40ml，回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加入氯仿1ml使溶解，作为对照药材溶液；吸取供试品溶液6μl、对照药材溶液2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比为8.5∶1.5∶0.2正己烷-乙酸乙酯-甲酸的混合溶剂为展开剂，展开，取出，晾干，在紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应位置上，显相同颜色的亮荧光斑点。
7.以高效液相色谱法测定小柴胡泡腾颗粒剂或泡腾片剂中黄芩甙含量的方法，其特征在于用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积比为47∶53∶0.2的甲醇-水-磷酸混合溶剂为流动相；检测波长为280nm；理论板数按黄芩苷峰计算应不低于3000；对照品溶液为每1ml含黄芩苷20μg-30μg的70％甲醇溶液；供试品溶液的制备取产品适量，用70％甲醇定量提取，并用0.5μm的微孔滤膜滤过，即得；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各适量，注入液相色谱仪，测定，即得。
8.权利要求4、5所述提取包括萃取、回流和超声波提取。
全文摘要
本申请涉及小柴胡泡腾颗粒剂及泡腾片剂的制备方法，泡腾制剂可以迅速溶解、减小剂量和改善口味，从而可以进一步方便病人－尤其是儿童患者服用，提高病人服药的依顺性，扩大产品的临床应用。本申请还涉及小柴胡制剂的定性鉴别和含量测定方法，有助于更好地反映和控制制剂的内在质量，有效地进行质量监督和检测。
文档编号A61P31/00GK1552408SQ03137028
公开日2004年12月8日 申请日期2003年5月29日 优先权日2003年5月29日
发明者林德良 申请人:北京汉典中西药研究开发中心