专利名称：用于缓解癌症患者化疗导致的恶心和呕吐的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种喷鼻的止吐组合物，特别涉及一种方便给药并通过鼻腔粘膜迅速吸收以发挥止吐作用的喷鼻的止吐组合物。
背景技术：
在化疗中经常碰到的一些副作用，如恶心和呕吐，可能会导致患者脱水、严重的代谢失衡和营养不良。因而，患者有拒绝化疗本身的倾向。因此，预防抗癌药物导致的恶心和呕吐可能提高化疗的效果。为防止化疗导致的恶心和呕吐，可以使用1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)-甲基]-4-氧代咔唑二水盐酸盐(下面称作“盐酸恩丹西酮”)。
商品名为“Zofran”的盐酸恩丹西酮作为选择性的5-HT3受体拮抗剂一般通过口服和注射用药以抑制恶心和呕吐。
常规的口服吸收良好，可是却被肝脏(肝的一过性代谢)大量地代谢掉了，还需要在化疗前30分钟给药，且口服的抗癌药物容易通过呕吐排出。另外，静脉给药可对患者迅速发挥作用，但作用太快会产生不良反应。而且，它会引起局部疼痛，且处理不当时可能产生预料不到的事故。
韩国公开专利申请2001-14479号公开了一种解决上述问题的技术。该公开的申请提供了一种适于皮肤使用的包含盐酸恩丹西酮的组合物。因为该组合物含有亲水的有机溶剂、透皮增强剂和水，它可减轻副作用并保持止吐药物的有效血药浓度。
但是，该组合物有一缺点，即它不能很快发挥作用，因为组合物的活性成分是通过皮肤被吸收进入系统血液中的，要达到稳态水平一般要经过很长的一段滞后时间。因此，透皮释放配方必须以贴片的形式生产并粘附到皮肤上很长一段时间，这也会由于长时间的粘附对皮肤产生损害。另外，不能在需要时适时地应用止吐药物也是一个缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种在使用时发挥快速和有效的止吐作用的鼻腔释放的组合物。
本发明的另一个目的是提供一种能够简单和方便地使用的止吐组合物。
本发明还有另一个目的是提供一种能够防止所使用的止吐药物由于呕吐被排出的止吐组合物。
本发明还有另一个目的是提供一种没有如局部疼痛、皮疹等的副作用的止吐组合物。
本发明还有另一个目的是提供一种能够在溶液相中保持很长一段时间以便可通过喷雾鼻腔使用该有效成分的止吐组合物。
本发明的止吐组合物包含(1)2-8重量份的作为止吐药物的盐酸恩丹西酮；及(2)100重量份的用于鼻腔粘膜给药的基料，由下述组分组成(i)70-85％重量比的水、(ii)5-15％重量比的聚乙二醇(下文中称作“PEG”)、(iii)0.005-0.02％重量比的杀藻胺(下文中称作“BC”)及(iv)7-20％重量比的选自硫代丁基醚β-环糊精钠盐(下文中称作“SBCD”)、二甲基-β-环糊精(下文中称作“DMCD”)和2-羟丙基-β-环糊精(下文中称作“2HPβCD”)的一种增溶剂，上述基料总量为100％重量比。
发明的详细说明和具体实施方式
下面将对本发明进行详细说明。
由于鼻腔具有150-180cm2的相对高的表面积和2-4mm的相对薄的粘膜，它可相对快速地吸收大多数水性药物。鼻腔粘膜给药具有包括下列的一些主要优点(1)可降低药物剂量，因为药物吸收迅速且生物利用度高。
(2)药理作用显效快。
(3)可避免肝脏的一过性代谢。
(4)可避免在胃肠道中的代谢。
(5)可避免对胃肠道粘膜的刺激。
(6)用药过量的危险很小。
(7)因为是非侵入性的，被感染的危险很小。
(8)用药方便，且用药时不需要他人的帮助。
(9)患者依从性提高。
(10)鼻腔粘膜给药可能有益于常规用药。
(11)可降低感染性疾病发生的危险。
虽然鼻腔粘膜给药具有如此多的优点，但鼻腔内使用的配方要制备成溶液并要在较长期的储存过程中不出现沉淀，而当溶液相中活性成分的浓度较高时可容易获得较高的对鼻腔粘膜的透过率。但是，要同时满足上述两个要求是困难的。
本发明的发明人为解决上述难题进行了执着的研究，最后，他们发现盐酸恩丹西酮可被制备成较高的浓度且不生成任何沉淀。盐酸恩丹西酮在所提出的鼻腔粘膜给药配方中是稳定的，通过充分地选择和调整用作盐酸恩丹西酮的基料的鼻腔粘膜给药组合物中的活性剂及其用量，活性成分通过鼻腔粘膜的透过率得到显著的提高。
在本发明中使用的PEG保持鼻腔粘膜的表面湿润以促进活性成分透过鼻腔粘膜。PEG的用量优选占基料用量的5-15％重量比，当PEG用量低于5％重量比时，它不能充分湿润鼻腔粘膜，而当PEG用量超过15％重量比时，它不能提高鼻腔粘膜的湿润度，反而会降低组合物在储存中的物理稳定性和活性成分经鼻的透过率。另外，当它被喷鼻使用时，可能会产生沉淀，因而堵塞喷嘴的细孔。
在本发明中使用的BC是防止组合物被微生物污染的防腐剂，且其用量以基料重量计优选为0.005-0.02％重量比。当BC用量低于0.005％重量比时，其防腐活性降低，而当BC用量超过0.02％重量比时，它可能会产生对鼻腔粘膜的刺激。
在本发明中使用的增溶剂的例子包括SBCD、DMCD和2HPβCD。优选使用其中之一，用量以基料计为7-20％重量比。当增溶剂的用量低于7％重量比时，作为活性成分的盐酸恩丹西酮的水溶解度的增强作用不足，因而组合物容易产生沉淀，而当增溶剂的用量超过20％重量比时，活性成分经鼻的透过率降低。上述增溶剂中SBCD具有最佳的增溶效果。
按照本发明，作为水相载体的水的用量优选占基料的70-85％重量比。当水的用量低于70％重量比时，最后获得的组合物容易产生沉淀，而当水的用量超过85％重量比时，作为活性成分的盐酸恩丹西酮的溶解度由于增溶剂的量降低而下降，或者粘膜表面的润湿效果由于湿润剂的量降低而下降。按照本发明的鼻腔粘膜给药的组合物与口服或透皮用药的配方相反，必须长时间保持在室温或低温环境中的溶液相中。
以上述组合物的基料重量为100重量份计，被溶解的作为活性成分的盐酸恩丹西酮最高可达到8重量份，喷雾组合物溶液中活性成分的浓度越高，对鼻腔粘膜的透过率增加越高。但是，考虑到配方的长期储存的稳定性，优选溶解不超过6重量份的活性成分。如果需要，可加入不超过2％重量比的可溶性的壳聚糖以增加组合物对鼻腔粘膜的粘附度。另外，组合物的pH值优选被调整到4.0-6.0的弱酸性以增加活性成分的化学稳定性和帮助防止微生物的生长。pH调节剂的例子包括盐酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等。
按照本发明的组合物通过对鼻腔粘膜的喷雾给药，且在鼻腔粘膜给药后的30分钟内迅速发挥其止吐作用。另外，由于鼻腔粘膜给药中活性成分的生物利用度比口服用药高，即使降低活性成分的剂量也可达到需要的效果。
实施例下面通过实施例和对照实施例对本发明进行更详细的说明，但实施例只是说明性的，因此不构成对本发明的范围的限制。
配方实施例
(喷鼻的止吐组合物的制备)10％重量比的PEG300、10％重量比的SBCD、0.01％重量比的BC和余额量的水经混合得到基料，4重量份的盐酸恩丹西酮被加入并溶解于100重量份所获得的基料中以产生喷鼻的止吐组合物。
实施例1(储存物理稳定性试验)将在上述配方实施例中获得的组合物的pH值调整到4.58的弱酸性以增加活性成分的化学稳定性和抗微生物的防腐性。该组合物被储存在保持4℃的冰箱中以观察沉淀的产生。30天后，仍未观察到任何沉淀。这一结果表明本发明的组合物可在室温下长期储存。
实施例2(活性成分的鼻腔内稳定性试验)从兔子(体重3.0kg，新西兰白色雌兔)切下的新鲜鼻腔粘膜被装在温度恒定在37℃的Valia-Chien渗透系统上，各供给和接受半池分别注入3.5mL的生理盐水，保持恒温4小时，同时用一星头磁力棒搅拌，然后将从半池获得的两种提取液混合并作为鼻腔粘膜提取液使用。
盐酸恩丹西酮(200μg/mL)被添加到所获得的鼻腔粘膜提取液中，然后将温度保持在37℃4小时，同时缓慢地摇动以证实盐酸恩丹西酮在鼻腔中的生化或酶稳定性。结果如下述表1所示。
表1
注“*”表示3次数据的平均值(标准差)表1中的结果显示盐酸恩丹西酮在鼻腔粘膜提取液中4小时几乎没有分解，这表明盐酸恩丹西酮在使用和吸收的部位，即鼻腔粘膜，是稳定的。
实施例3(活性成分透过试验)检测盐酸恩丹西酮经过兔子(体重3.0kg，新西兰白色雌兔)的鼻腔、十二指肠、结肠和直肠粘膜的透过率，结果列于下述表2中。如表2所示，盐酸恩丹西酮透过鼻腔粘膜非常快，十分钟的透过率达到了30.4μg/cm2，而在三十分钟时鼻腔粘膜的透过率分别为十二指肠、结肠和直肠粘膜的透过率的7.2、7.5和15.8倍。
表2
注“*”表示3次数据的平均值(标准差)。
“**”表示未检测。
实施例4(透过增强剂的效率试验)作为透过增强剂，各1％重量比的癸酸钠、SGC(甘胆酸钠)、GAA(甘草酸铵)、脱氧胆酸钠、月桂酰肌氨酸及各0.1％重量比的EDTA和EDTA二钠被加入喷鼻的止吐组合物中以增强活性成分的透过。但是，除了1％重量比的SGC和0.1％重量比的EDTA二钠混合物外，透过增强剂在组合物中不溶。而且如表3中所示，含透过增强剂的组合物的活性成分的透过率反而比不含透过增强剂的组合物(MV)低，这表明本发明的组合物即使不加透过增强剂也具有高的鼻腔透过率。
表3
注“*”表示3次数据的平均值(标准差)。
“**”MV＝配方实施例中获得的止吐组合物。
实施例5(活性成分的生物利用度的比较)
24只大白鼠(体重250-300g，Sprangue-Dawley雄性大鼠)被分成3组，即各6、11和7只大鼠。对各组大鼠进行鼻腔、静脉和口服用药后，比较不同给药途径的生物利用度。
盐酸恩丹西酮被分别溶解于配方实施例中获得的组合物中以进行鼻腔粘膜给药，溶解于0.9％的生理盐水中以进行静脉注射，及溶解于纯水中口服，然后各以2mg/kg的溶液给药。在预定的时间间隔采集血样以分析血清中盐酸恩丹西酮的浓度，从分析结果计算生物利用度参数。其结果列于下述表4中。
盐酸恩丹西酮通过鼻腔途径被迅速吸收，盐酸恩丹西酮的血浆浓度峰值(Cmax)为49.4±18.7(ng/mL)，达峰时间(Tmax)为9.4分钟。与此相反，口服给药的透过率达到的最高Cmax为29.7±10.6(ng/mL)，鼻腔粘膜给药是口服的1.7倍，口服给药的Tmax为11.8分钟。鼻腔粘膜给药的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-2hr)为53.2±9.5ng·hr/mL，口服给药的为24.9±12.6ng·hr/mL，而静脉注射的为51.1±7.4ng.hr/mL。因此，鼻腔粘膜给药的AUC0-2hr是口服的2.1倍，和静脉给药几乎相同。
表4
注“*”表示3次数据的平均值(标准差)。
“**”表示不能检测该数据。
实施例6按配方实施例中的相同程序进行，只是使用DMCD代替SBCD以获得止吐组合物。对所获得的组合物进行储存的物理稳定性、透过率、化学稳定性等的试验，其结果与上述使用SBCD的实施例相似。
实施例7按配方实施例中的相同程序进行，只是使用2HPβCD代替SBCD以获得止吐组合物。对所获得的组合物进行储存的物理稳定性、透过率、化学稳定性等的试验，其结果与上述使用SBCD的实施例相似。但是，作为活性成分的盐酸恩丹西酮的溶解度与使用SBCD时相比低3％重量比左右。
对照实施例1按配方实施例中的相同程序进行，只是使用的SBCD的量降低到5％重量比以获得鼻腔粘膜给药的止吐组合物。对所获得的组合物进行如实施例1中同样的储存稳定性试验，但7天后开始出现沉淀。
对照实施例2按配方实施例中的相同程序进行，只是SBCD的量增加到25％重量比以获得鼻腔粘膜给药的止吐组合物。对所获得的组合物进行如实施例5中同样的比较活性成分的生物利用度的试验，结果，盐酸恩丹西酮经鼻腔粘膜的吸收比实施例5慢，在9.8分钟内达到峰值血浆浓度(Cmax)36.2±10.7(ng/mL)。因此，可确定由于SBCD捕获作为活性成分的盐酸恩丹西酮当SBCD用量过量时药物的吸收受到阻碍。
本发明的效果按照本发明的止吐组合物适用于鼻腔粘膜给药，且可迅速地在对人体用药后的30分钟内发挥其止吐作用。另外，因为作为活性成分的盐酸恩丹西酮鼻腔粘膜给药的生物利用度显著提高，即使给予相对小量的活性成分也可达到需要的效果。此外，按照本发明的止吐组合物可完全避免活性成分从胃部排出及如局部疼痛、皮疹等的不良影响。
权利要求
1.喷鼻的止吐组合物，包含(1)2-8重量份的盐酸恩丹西酮(ondansetron hydrochloride)作为止吐剂；及(2)100重量份的用于鼻腔粘膜给药的基料，由下述组分组成(i)70-85％重量比的水、(ii)5-15％重量比的聚乙二醇、(iii)0.005-0.02％重量比的杀藻胺及(iv)7-20％重量比的选自硫代丁基醚β-环糊精钠盐、二甲基-β-环糊精和2-羟丙基-β-环糊精的一种增溶剂，上述基料总量为100％重量比。
2.如权利要求1所述的喷鼻的止吐组合物，其特征在于进一步添加不超过2％重量比的壳聚糖以增加该组合物对鼻腔粘膜的粘附度。
3.如权利要求1所述的喷鼻的止吐组合物，其特征在于通过添加pH调节剂将pH值保持在4.0-6.0。
4.如权利要求1所述的喷鼻的止吐组合物，其特征在于鼻腔粘膜给药用一个喷雾器通过一细喷嘴进行。
5.如权利要求3所述的喷鼻的止吐组合物，其特征在于pH调节剂为盐酸、磷酸、柠檬酸或酒石酸。
全文摘要
本发明涉及一种喷鼻的止吐组合物，包含(1)2－8重量份的盐酸恩丹西酮作为止吐剂；及(2)100重量份的用于鼻腔粘膜给药的基料，由下述组分组成(i)70－85％重量比的水、(ii)5－15％重量比的聚乙二醇、(iii)0.005－0.02％重量比的杀藻胺及(iv)7－20％重量比的选自硫代丁基醚β－环糊精钠盐、二甲基－β－环糊精和羟丙基－β－环糊精的一种增溶剂，上述基料总量为100％重量比。按照本发明的止吐组合物适用于鼻腔粘膜给药，且可迅速地在对人体用药后的30分钟内发挥其止吐作用。另外，因为作为活性成分的盐酸恩丹西酮(ondansetron hydrochloride)鼻腔粘膜给药的生物利用度显著提高，即使给予相对小量的活性成分也可达到需要的效果。
文档编号A61K9/72GK1579394SQ0315008
公开日2005年2月16日 申请日期2003年7月31日 优先权日2003年7月31日
发明者鱼津, 全仁九, 金昌焕 申请人:安国药品株式会社