专利名称：用于制备软胶囊壁的肠溶组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及肠溶制剂，更特别地，本发明涉及用凝胶物质制备的肠溶固体剂型，所述凝胶物质包含成膜、水溶性聚合物，酸不溶性聚合物和，选择性地，其他成分如增塑剂、着色剂和调味剂。本发明进一步提供了一种无需包衣制备肠溶制剂的直接方法。
背景技术：
肠溶剂型的制备和使用对技术人员来说是熟知的。在一些参考书，例如，在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版公司，Easton，PA(1990)中，解释并综述了此类剂型。用于保护剂型的内容物不受胃环境的影响或者保护胃组织不接触肠溶剂型中含有的刺激性物质，肠溶剂型是理想的。肠溶剂型更进一步的应用是防止由于如蒜或鱼油等物质的消化而导致的持续、不可接受的口腔气味。肠溶剂型也被用于提供物质的缓慢或延迟释放。
为了满足肠溶或胃耐受性制剂的概要定义要求，这些制剂必须通过专门的概要试验。只有当肠溶剂型在指定量的时间内(通常是在37℃下0.1N盐酸中两小时)在胃酸性中不溶解或不分解时，才获得肠溶或胃耐受的特性。进一步地，肠溶剂型必须在模拟的肠环境中(例如，一定时间内在pH值约6.8的缓冲液中)释放它们的内容物。在国家和国际药典如美国药典中描述了详细的评价方法。
目前使用的肠溶剂型，如果不是全部，大部分是通过膜包衣方法进行生产的，该方法中将酸不溶性(肠溶的)聚合物的薄膜层累积在预先制备好的剂型的表面。用这种方法包衣的剂型主要是片剂和，在更小程度上，硬胶囊或软胶囊。肠溶包衣方法涉及将肠溶聚合物的水性或有机溶液或悬浮液喷洒到翻滚的或移动的片剂或胶囊上，伴随用热空气干燥。
由包衣制得的肠溶剂型遭受了不同的与方法相关的问题和缺陷，该问题和缺陷影响它们的表现或外观。例如，可能导致“橙皮”表面形成，也被称为表面粗糙，有斑点，或缺乏表面均一性。并且更严重地，可能发生包衣完整性失败，如包衣的破裂或剥落的情况。所有包衣都存在固有的问题，包括可能的包衣成分的不均匀分布，在多变量包衣过程下可容易发生上述问题。
所有肠溶剂型如片剂和胶囊都有肠溶包衣的前述问题。然而，由于软弹性胶囊壳的易损和热敏感的本性，在胶囊包衣过程中面临的问题甚至更严重。由于热敏感的壳组合物，硬胶囊和软胶囊都可容易地经历团聚和变形。此外，胶囊表面的光滑度和弹性使得在没有小心内包衣(subcoating)的步骤以改进包衣的外观时很难形成一个完整的粘附性肠溶包衣。软胶囊的肠溶包衣的还一个缺陷是胶囊明胶壳的正常光泽和透明外观的丧失。优雅、透明的明胶壳是软胶囊流行和接受的重要原因。除了通常由包衣导致的不理想表面结构改变以外，大多数被接受的水性肠溶聚合物制剂导致不透明的胶囊。
虽然尝试了不同的努力以改进肠溶软明胶胶囊经由包衣的制备，但包衣过程中固有的缺陷放大了对更好的制备肠溶软胶囊的方法的必要性，理想地是，不需要包衣。在美国专利Nos.4,518,433、4,816,259和5,330,759中一般地讨论或建议了肠溶包衣(内包衣和外包衣)和肠溶聚合物。但是，这些参考资料中没有一篇讲授或建议了本文所阐述的发明。
发明概述本发明的一方面是一种凝胶物质组合物，该组合物可被用于制备肠溶口服剂型例如片剂或胶囊，无需包衣。本发明的第二方面是一种填充的肠溶软胶囊，该胶囊不需要肠溶包衣或交联以获得其肠溶特征。根据本发明的这一方面，填充物质在属性上可以是亲水性的或疏水性的。填充物质还可以是液体、固体或它们的组合。本发明的第三方面是一种软胶囊肠溶壳组合物，该组合物含有成膜聚合物、酸不溶性聚合物和，选择性地，增塑剂、着色剂和/或其它常规被接受的药物添加剂。本发明的凝胶物质组合物避免了所述成膜聚合物的物理强度或粘性的显著损失。
本发明的第四方面是一种制备凝胶物质的方法，所述肠溶胶囊壳由该凝胶物质制备。根据本发明这一方面的方法，以允许酸不溶性聚合物溶解而不消极地影响成膜聚合物完整性、它的物理强度或它的粘性的水平使用碱。本发明的第五方面是一种制备填充的肠溶软胶囊的方法，该方法使用浇铸凝胶物质和旋转模包胶机，例如在美国专利5,146,730和5,459,983中被公开的那些，通过参考将该专利并入本文并且本申请的受让人共同拥有它们。本发明的第六方面是透明肠溶软胶囊的生产。本发明的第七方面是透明，还着色的，肠溶软胶囊的生产。本发明的第八方面是前述方面用于传送食物和药物的用途。
本发明的凝胶物质组合物进一步适用于不用常规包衣技术制备肠溶固体口服剂型如片剂、硬胶囊和软胶囊。用本发明制备肠溶片剂的优选方法是使用如在美国专利Nos.6,482,516和5,459,983和5,146,730中所述的包裹(enrobement)技术和旋转模，通过参考将所述专利全部完整并入本文。本发明的凝胶组合物也适用于使用本领域中已知的常规设备制造透明或不透明的硬胶囊。
因此，本发明涉及一种凝胶物质组合物，该组合物包含成膜、水溶性聚合物，酸不溶性聚合物，和，选择性地，至少一种增塑剂，任选的着色剂和水性溶剂。所述凝胶物质适用于不包衣制备肠溶软胶囊或硬胶囊，或肠溶片剂。
所述成膜、水溶性聚合物可以是蛋白质属性的，例如明胶。在一个实施方案中，明胶是从动物骨头或皮肤中提取的，并且具有大约100至大约250blooms。
在另一个实施方案中，所述成膜、水溶性聚合物可以是碳水化合物属性的例如羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素。所述酸不溶性聚合物也可以选自由丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、乙酸纤维素酯类如邻苯二甲酸酯、丁酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、和它们的盐组成的组。
本发明的壳组合物可以含有至少一种增塑剂，该增塑剂选自由山梨醇、丙三醇、聚乙二醇、具有3到6个碳原子的多元醇、柠檬酸、柠檬酸酯类如柠檬酸三乙酯、以及它们的组合组成的组。
使用的溶剂可以是水或碱的水溶液，所述碱例如氨、氢氧化钠、氢氧化钾、乙二胺、羟胺、三乙醇胺，或者上述相同物质的水醇(hydroalcoholic)溶液。所述碱可以被调节以致凝胶物质的最终pH小于或等于约9.0pH单位。在另一个实施方案中，所述碱被调节以致pH不超过8.5。在还一个实施方案中，所述碱被调节以致pH不超过8.0。所述碱可以是挥发性碱例如氨或乙二胺。
通常，注意到本发明组合物的特征在于与理想的加工处理，例如用于胶囊形成的旋转模加工相容的一致性。不希望受特定的理论束缚，似乎本发明的组合物通过在处理过程中避免过度的碱环境而避免了成膜、水溶性聚合物的过度降解。
本发明还涉及一种将壳组合物制成软胶囊的方法。此方法包括制备一种包含成膜、水溶性聚合物和酸不溶性聚合物的溶液并与合适的增塑剂混合以形成凝胶物质；使用热控制的鼓状物或表面将所述凝胶物质浇铸成膜或带；以及用旋转模技术制备软胶囊。所述膜或带的厚度为约0.015英寸至约0.050英寸。在一个实施方案中，厚度是约0.020英寸。
所述壳组合物的水分含量可以是约2％至约10％。水分含量也可以为约4％至约8％。特定实施方案中的水分含量是约8％。
本发明还涉及一种肠溶凝胶组合物，该组合物具有约20∶80至约45∶55的肠溶聚合物与成膜聚合物的比。
本发明还涉及一种肠溶凝胶组合物，该组合物具有所述聚合物重量的约10％至约50％的增塑剂与聚合物的比。在一个实施方案中，所述比例是约25％。
可将按本发明方法制备的胶囊用来包含含有聚乙二醇的亲水性填充溶液或悬浮液。可替代地，所述填充组合物可以是水性溶液或悬浮液，例如植物油或起酥油，或蜡，或它们的组合。
本发明提供了肠溶凝胶物质组合物，该组合物不需要交联以实现期望的肠溶特性。交联处理可引起潜在的毒性担心，并可导致一种不受控制的过程，该过程导致产品随时间易变质。进一步地，这种交联向制备过程添加了额外的步骤。
发明详述本发明公开了一种组合物、肠溶口服固体剂型，即片剂、硬胶囊和软胶囊的制备方法和应用，所述剂型不需要包衣或交联以具有肠溶特性。在溶剂的存在下，通过将成膜聚合物与酸不溶性聚合物混合并使材料增塑以形成均匀的混合物可制备本发明的凝胶物质。
在一个实施方案中，本发明提供了一种成膜物质内的酸不溶性聚合物，所述成膜物质在相对低浓度的酸不溶性聚合物(整个湿凝胶物质的约8％至约20％)和无需过量的碱下，使整个物质成为肠溶材料，因此避免了成膜聚合物的降解或变弱。在一个实施方案中，所述酸不溶性聚合物与成膜聚合物的比为大于约1∶4。
尽管大多数壳成分(大于50％)通常溶于酸，或可与酸混溶的事实，但通过浇铸最终凝胶物质制备的膜在酸，例如0.1M盐酸中不溶解或不分解。用所公开的组合物制备的肠溶膜在盐酸中基本上保持完整。进一步地，本发明的肠溶膜减少了小分子例如亚甲蓝在酸性环境中通过它们的迁移。在另一个实施方案中，最终凝胶物质提供了增加强度而基本上不损失膜弹性的膜。此外，按照本发明的浇铸膜能够在典型用于制造软凝胶胶囊的正常温度范围内(从约80°F至约105°F)被密封或者可被用于包绕或包裹片剂以使它们成为肠溶。还可以将所述凝胶物质围绕栓浇铸以形成两部分硬胶囊，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版公司出版，Easton，PA(1990)中所阐述的。
适用于本发明的成膜聚合物的实例可以是天然来源的，优选明胶，或是合成属性的，如羟丙基甲基纤维素。酸不溶性聚合物的实例是乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、乙酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、藻酸(algenic acid)盐例如藻酸钠或藻酸钾、虫胶、丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(粉末或30％水性分散体形式可在商品名EUDRAGIT(Rohm America Inc.，Piscataway，NJ)下获得，或30％分散体形式可在商品名EASTACRYLF获得(Eastman Chemical Company，Kingsport，TN)，以及藻酸钠。丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物是特别稳定的并且在一些实施方案中可被优选。在美国药典中详述了酸不溶性聚合物规格。
按照本发明的适用的增塑剂是丙三醇、山梨醇、聚乙二醇、柠檬酸、柠檬酸酯类、例如柠檬酸三乙酯、或者它们的组合。调节成膜聚合物与酸不溶性聚合物之间的组成比以致可将凝胶物质制成软胶囊。不被限于任何表现机制，发现可用占少至湿壳物质总含量的约8％，和高至整个湿壳物质的约30％的酸不溶性聚合物制备肠溶胶囊。酸不溶性聚合物/成膜聚合物的重量比范围为约25％至约50％。该范围可为约30％至约40％。
在本发明方法方面的一个实施方案中，肠溶凝胶物质可通过将酸不溶性聚合物粉末溶于碱，例如氨、氢氧化钠、或氢氧化钾的水溶液中、或液态胺如三乙醇胺或乙二胺中进行制备。调节碱的量以得到凝胶物质的最终pH值小于或等于约9.0pH单位。在一个实施方案中，最终pH不超过8.5。优选挥发性碱例如氨和乙二胺。然后可以在热控制的容器中用增塑剂润湿成膜物质并与酸不溶性聚合物混合以制备最终的均匀混合物并且可用真空脱气。碱浓缩不需要额外的步骤诸如加热或用酸中和以中和所述凝胶物质或胶囊成品。
在本发明方法方面的另一个实施方案中，所述肠溶凝胶可使用通过添加碱性物质如氨、氢氧化钠、或氢氧化钾或将导致酸不溶性聚合物溶解的其它碱，例如三乙醇胺或乙二胺或它们的组合而预先制备好的酸不溶性聚合物的水性分散体进行制备。然后可将增塑剂湿润的、成膜聚合物与所述酸不溶性聚合物的溶液混合。在本发明方法方面的第三个实施方案中，可将呈上述碱的盐形式的酸不溶性聚合物直接溶解于水或与增塑剂湿润的、成膜聚合物混合。
本发明的肠溶组合物，包含成膜聚合物(例如，明胶或合成的聚合物)和至少一种肠溶的、酸不溶性聚合物，可被用于包含填充物，该填充物为液体、半固体或固体。
实施例实施例1 肠溶凝胶物质按照下面的配方制备了凝胶物质。将酸不溶性聚合物，EUDRAGITL100溶于水-碱载体中，然后添加柠檬酸三乙酯。将成膜聚合物，明胶[石灰骨(lime bone)，150布卢姆(bloom)]与增塑剂，丙三醇混合，并添加到上述肠溶聚合物溶液中，混合2小时并在60℃下放置过夜。
明胶 36.00％EUDRAGITL100 9.00％丙三醇 18.00％柠檬酸三乙酯 0.90％氢氧化铵(30％w/v)2.40％水 33.70％实施例2 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例1的凝胶物质浇铸成厚度为0.03”的带。利用此带使用7.5椭圆形(oval)模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶解/崩解测试。
实施例3 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例1的凝胶物质浇铸成厚度为0.03”的带。利用此带使用12椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶解/崩解分析。
实施例4 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例1的凝胶物质浇铸成厚度为0.03”的带。利用此带使用20椭圆形(oblong)模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶解/崩解分析。
实施例5 具有基于油的含有二膦酸酯的填充物的肠溶软胶囊阿仑膦酸钠1.54％氢化大豆油7.45％大豆油83.55％在65℃下将氢化大豆油与大豆油一起熔化并向该混合物中，添加阿仑膦酸钠以及用均化器以1000rpm混合5分钟。
在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例1的凝胶物质浇铸成厚度为0.03”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行上面提到的填充物的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例6 具有亲水性填充物的肠溶软胶囊阿仑膦酸钠 1.26％聚乙二醇(3350) 4.94％聚乙二醇(400) 93.80％在55℃下将聚乙二醇与聚乙二醇(400)一起熔化并向此混合物中，添加阿仑膦酸钠以及用均化器以1000rpm混合5分钟。
在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例1的凝胶物质浇铸成厚度为0.03”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行上面提到的填充物的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例7 具有亲水性/疏水性填充物的肠溶软胶囊阿仑膦酸钠1.26％水10.00％氢化大豆油7.47％植物起酥油7.47％大豆油73.50％将阿仑膦酸钠溶于水(部分1)。在65℃下将氢化大豆油和植物起酥油与大豆油一起熔化(部分2)。混合部分1和部分2并以10,000psi使其5次通过MICROFLUIDIZER。
在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例1的凝胶物质浇铸成厚度为0.03”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行上面提到的阿仑酸盐填充物的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例8 肠溶凝胶物质按照下面的配方制备了凝胶物质。将酸不溶性聚合物，EUDRAGITL100溶于水-碱载体中，然后添加柠檬酸三乙酯。将成膜聚合物，明胶(石灰骨，150布卢姆)与增塑剂，丙三醇混合。以及添加到上述肠溶聚合物溶液中，混合2小时并在60℃下放置过夜。
明胶 36.00％EUDRAGITL100 9.00％丙三醇18.00％柠檬酸三乙酯 0.90％氢氧化钠 2.80％水33.30％实施例9 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例6的凝胶物质浇铸成厚度为0.03”的带。利用此带使用12椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例10 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例6的凝胶物质浇铸成厚度为0.025”的带。利用此带使用12椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例11 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例6的凝胶物质浇铸成厚度为0.020”的带。利用此带使用12椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例12 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例6的凝胶物质浇铸成厚度为0.015”的带。利用此带使用12椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照先行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例13 肠溶凝胶物质按照下面的配方制备了凝胶物质。将酸不溶性聚合物，EUDRAGITL100溶于水-碱载体中，然后添加柠檬酸三乙酯。将成膜聚合物，明胶(石灰骨，150布卢姆)与增塑剂，丙三醇混合。以及添加到上述肠溶聚合物溶液中，混合2小时并在60℃下放置过夜。
明胶 31.50％EUDRAGITL100 13.50％丙三醇17.55％柠檬酸三乙酯 1.35％
氢氧化铵(30％w/v) 3.60％水32.50％实施例14 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例13的凝胶物质浇铸成厚度为0.050”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例15 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例13的凝胶物质浇铸成厚度为0.045”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例16 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例13的凝胶物质浇铸成厚度为0.040”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例17 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例13的凝胶物质浇铸成厚度为0.035”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例18 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例13的凝胶物质浇铸成厚度为0.030”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例19 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例13的凝胶物质浇铸成厚度为0.025”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例20 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例13的凝胶物质浇铸成厚度为0.020”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例21 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例13的凝胶物质浇铸成厚度为0.015”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例22 具有基于油的含有大蒜的填充物的肠溶软胶囊使用螺旋桨混合器以200rpm将大蒜提取物与大豆油混合。
大蒜提取物0.32％大豆油99.68％在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例13的凝胶物质浇铸成厚度为0.03”的带。利用此带使用7.5椭圆形模具进行上面提到的大蒜填充物的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例23 具有基于油的含有奥美拉唑的填充物的肠溶软胶囊在40℃下将维生素E TPGS和CREMOPHOR RH40与中链甘油三酯一起熔化。向上述混合物中添加奥美拉唑并充分混合。
奥美拉唑 7.40％中链甘油三酯 63.00％维生素E TPGS 7.40％Cremophor RH4022.20％在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例13的凝胶物质浇铸成厚度为0.03”的带。利用此带使用3椭圆形模进行上面提到的奥美拉唑填充物的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶出度/崩解分析。
实施例24 肠溶凝胶物质按照下面的配方制备了凝胶物质。将酸不溶性聚合物，EUDRAGITL100溶于水-碱载体中，然后添加柠檬酸三乙酯。将成膜聚合物，明胶(石灰骨，150布卢姆)与增塑剂，丙三醇混合。以及添加到上述肠溶聚合物溶液中，混合2小时并在60℃下放置过夜。
明胶 27.00％EUDRAGITL100 18.00％丙三醇17.10％柠檬酸三乙酯 1.80％氢氧化铵(30％w/v) 4.80％水31.30％实施例25 具有基于油的填充物的肠溶软胶囊在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例24的凝胶物质浇铸成厚度为0.030”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行中链甘油三酯油的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶解/崩解分析。
实施例26 含有比沙可啶的亲水性肠溶软胶囊向聚乙二醇(400)中添加醋酸并充分混合。向聚乙二醇/醋酸混合物中添加比沙可啶并用螺旋桨混合器在60℃下混合30分钟(直至完全溶解)。
比沙可啶 1.40％醋酸 1.00％聚乙二醇(400) 97.60％在冷的鼓状物上(10℃至13℃)将实施例23的凝胶物质浇铸成厚度为0.03”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行上面提到的比沙可啶填充物的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶解/崩解分析。
实施例27 含有比沙可啶的疏水性肠溶软胶囊在65℃下将植物起酥油、氢化植物油和蜂蜡与大豆油一起熔化。向此蜡混合物中，添加比沙可啶并用螺旋桨混合器混合以及将得到的混合物冷却至室温。
比沙可啶1.40％植物起酥油 10.00％氢化大豆油 2.50％蜂蜡2.50％大豆油 83.60％在冷的鼓状物上(10至13℃)将实施例24的凝胶物质浇铸成厚度为0.03”的带。利用此带使用7.5椭圆形模进行上面提到的比沙可啶填充物的包胶。干燥得到的胶囊并按照现行USP的要求进行溶解/崩解分析。
实施例28 使用透析腔的亚甲蓝渗透研究将亚甲蓝(水溶性染料)溶解于被放置在所述腔的一侧的0.1N HCl中并在用按照实施例1的肠溶凝胶物质隔开的另一侧仅放置0.1N HCl。将这一装置放入震动的37℃水浴中，以10、20、30、45、60、90和120分钟的周期性时间间隔一直到两小时取样。
一直到60分钟，没有观察到显著的亚甲蓝释放。60分钟后，所述释放小于10％。
实施例29 具有不同的明胶与聚合物的比和不同的带厚度的凝胶物质制造了基于实施例24制备的凝胶物质，其中按重量计肠溶聚合物和明胶占45％，具有1∶19(5％)、1∶9(10％)和1∶5.7(15％)的聚合物与明胶重量比。将得到的凝胶物质浇铸成膜并采用USP崩解和溶解仪器鉴定肠溶特性5％、10％和15％的聚合物膜失败了肠溶崩解试验。
这些试验提示，5％和10％的聚合物浓度二者都可能不足以抵御酸性pH(肠溶特性)，尽管20％通过了溶出，但实在崩解太弱。因此20％聚合物可能是EUDRAGIT聚合物获得可接受肠溶特性的最低有效水平。
制备了明胶与聚合物比例为80∶20的凝胶物质以在中试凝胶反应器中校验可行性。用两种不同的速度例如3.0和3.5 RPM，以不同的带厚度如0.015”、0.025”和0.030”使得到的凝胶物质胶囊化。
采用EUDRAGIT制剂，具有氢氧化铵的80∶20的组合物通过了肠溶试验。在40℃/75％RH下的3个月稳定性后，80∶20的组合物具有边缘质量。尝试了具有0.035”、0.040”、0.045”和0.050”带厚度的70∶30的氢氧化铵制剂，0.035”带厚度的胶囊，显示无溶胀并在SGF中保持完整在SIF中它们在25分钟内溶解。0.040”带厚度的胶囊显示无溶胀并在SGF中保持完整在SIF中它们在在30至60分钟之间溶解。如表1中所示还采用了相同配方的更薄的带。
表1样品参数和测试总结
实施例30 含有乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)并使用氢氧化铵作为碱增溶剂的肠溶凝胶物质按照下面的配方制备了凝胶物质。将酸不溶性聚合物，(CAP)溶解于水-碱载体中，然后添加柠檬酸三乙酯。将成膜聚合物，明胶(石灰骨，150布卢姆)与增塑剂，丙三醇混合，并且添加到上述肠溶聚合物溶液中，混合2小时并在60℃下放置过夜。
作为30％W/V分散体的乙酸邻苯二甲酸纤维素CPD-30------------------------------------------13.30％明胶--------------------------------------------31.50％柠檬酸三乙酯------------------------------------1.35％丙三醇------------------------------------------17.55％氢氧化铵----------------------------------------1.48％水----------------------------------------------34.82％实施例31 含有乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)并使用氢氧化钠作为碱增溶剂的肠溶凝胶物质按照下面的配方制备了凝胶物质。将酸不溶性聚合物，CAP溶解于水-碱载体中，然后添加柠檬酸三乙酯。将成膜聚合物，明胶(石灰骨，150布卢姆)与增塑剂，丙三醇混合，并且添加到上述肠溶聚合物溶液中，混合2小时并在60℃下放置过夜。
作为30％W/V分散体的乙酸邻苯二甲酸纤维素CPD-30---------------------------------------13.18％明胶-----------------------------------------31.50％柠檬酸三乙酯---------------------------------1.35％丙三醇---------------------------------------17.55％氢氧化钠-------------------------------------1.60％水-------------------------------------------34.82％实施例32 具有虫胶的肠溶凝胶按照下面的配方制备了凝胶物质。将酸不溶性聚合物虫胶溶解于水-碱载体中，然后添加柠檬酸三乙酯。将成膜聚合物，明胶(石灰骨，150布卢姆s)与增塑剂，丙三醇混合，并且添加到上述肠溶聚合物溶液中，混合2小时并在60℃下放置过夜。
氨化虫胶(25％W/V溶液)---------------------36.00％明胶--------------------------------------36.00％丙三醇------------------------------------18.00％柠檬酸三乙酯------------------------------0.90％水----------------------------------------9.10％实施例33 肠溶阿司匹林的制备按照美国专利Nos.5,459,983、5,146,730和6,482,516中所述的方法，使用实施例24的肠溶凝胶物质和旋转模机器制备了肠溶阿司匹林片剂。
权利要求
1.一种凝胶物质组合物，该组合物包含a)成膜、水溶性聚合物，b)酸不溶性聚合物；和c)水性溶剂；和，选择性地，d)至少一种增塑剂；和，选择性地，e)着色剂。
2.权利要求1的凝胶物质组合物，其中所述成膜、水溶性聚合物是蛋白质性的。
3.权利要求2的凝胶物质组合物，其中所述蛋白质性的成膜、水溶性聚合物是明胶。
4.权利要求3的凝胶物质组合物，其中明胶是从动物骨或皮肤中提取的，并且具有约100至约250布卢姆。
5.权利要求1的凝胶物质组合物，其中所述成膜、水溶性聚合物是碳水化合物。
6.权利要求5的凝胶物质组合物，其中所述碳水化合物选自由羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素组成的组。
7.权利要求1的凝胶物质组合物，其中所述成膜、水溶性聚合物选自由丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、乙酸纤维素酯类如邻苯二甲酸酯、丁酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、和它们的盐组成的组。
8.权利要求1的凝胶物质组合物，该组合物还包含至少一种增塑剂，该增塑剂选自由山梨醇、丙三醇、聚乙二醇、具有3到6个碳原子的多元醇、柠檬酸、柠檬酸酯类、柠檬酸三乙酯、和它们的组合组成的组。
9.权利要求1的凝胶物质组合物，其中所述水性溶剂是水。
10.权利要求1的凝胶物质组合物，其中所述水性溶剂是碱性水溶液。
11.权利要求1的凝胶物质组合物，其中所述碱性水溶液包含选自由氨、氢氧化钠、氢氧化钾、乙二胺，羟胺和三乙醇胺组成的组的碱。
12.权利要求1的凝胶物质组合物，其中所述碱性水溶液包含挥发性碱。
13.权利要求12的凝胶物质组合物，其中所述挥发性碱选自由氨和乙二胺组成的组。
14.权利要求11的凝胶物质组合物，其中所述水溶液是水醇溶液。
15.权利要求10的凝胶物质组合物，其中所述凝胶物质的最终pH小于或等于约9.0pH单位。
16.权利要求10的凝胶物质组合物，其中所述凝胶物质的最终pH小于或等于约8.5。
17.一种凝胶物质组合物，该组合物包含a)成膜、水溶性聚合物，b)酸不溶性聚合物；和c)水性溶剂；其中所述凝胶物质组合物的水分含量是约2％至约10％。
18.权利要求20的凝胶物质组合物，其中所述水分含量是约4％至约8％。
19.权利要求20的凝胶物质组合物，其中所述水分含量为约8％。
20.一种凝胶物质组合物，该组合物包含a)成膜、水溶性聚合物，b)酸不溶性聚合物；和c)水性溶剂；其中所述酸不溶性聚合物与成膜聚合物的重量比为约20∶80至约45∶55。
21.一种凝胶物质组合物，该组合物包含a)成膜、水溶性聚合物，b)酸不溶性聚合物；c)水性溶剂；和d)增塑剂，其中所述增塑剂与成膜、水溶性聚合物的重量比为约1∶9至约1∶1。
22.权利要求24的凝胶物质组合物，其中所述增塑剂与成膜、水溶性聚合物的重量比为约1∶3。
23.一种肠溶软胶囊壳组合物，该组合物包含a)成膜、水溶性聚合物，b)酸不溶性聚合物；和c)水性溶剂；其中所述凝胶物质组合物的水分含量为约2％至约10％，并且所述酸不溶性聚合物与成膜聚合物的重量比为约20∶80至约45∶55。
24.一种将壳组合物制成软胶囊的方法，该方法包括a)制备包含成膜、水溶性聚合物和酸不溶性聚合物的溶液并且与合适的增塑剂混合以形成凝胶物质；b)使用热控制的鼓状物或表面将所述凝胶物质浇铸成膜或带；和c)使用旋转模技术形成软胶囊。
25.权利要求17的方法，其中所述膜或带的厚度为约0.015英寸至约0.050英寸。
26.权利要求17的方法，其中所述膜或带的厚度为约0.020英寸。
全文摘要
提供了一种凝胶物质，该凝胶物质适用于不包衣制备肠溶软胶囊或硬胶囊，或肠溶片剂。
文档编号A61K31/00GK1688294SQ03823557
公开日2005年10月26日 申请日期2003年6月27日 优先权日2002年10月1日
发明者E·M·哈桑, A·A·法特米, N·齐达姆巴拉姆 申请人:旗帜药物胶囊公司