专利名称：一种用于治疗aids及相关疾病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗AIDS及相关疾病的组合物，更具体而言，涉及一种包含至少一种所选植物的提取物的组合物。
背景技术：
回顾可知，表现为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的生病患者是在1981年夏天首次描述的[CDC-Pneumocystis pneumonia-Los Angeles.MMWR 1981，30250-2；CDC-Kaposi′s sarcoma and Pneumocystispneumonia among homosexual men-New York City and California.MMWR1981，30305-8]。用于全国性报道的AIDS病例定义于1982年9月首次在MMWR公开[CDC-Hepatitis B virus vaccine safetyreport of aninter-agency group MMWR 1982，31465-67；CDC-Update on acquiredimmune deficiency syndrome(AIDS)-United States.MMWR 1982，31507-14]。从那时起到现在对定义作了微小修订，就将列表中的疾病用作经历细胞免疫缺陷的指示[Jaffe HW，Bregman DJ，Selik RM.Acquired immune deficiency syndrome in the United Statesthefirst 1,000 cases.J Infect Dis 1983，148339-45；Jaffe HW，SelikRM.Acquired immune deficiency syndromeis disseminatedaspergillosis predictive of underlying cellular immunedeficienccy？，(Reply to letter)，J Infect Dis 1984，149829；Selik RM，Haverkos HW，Curran JW.Acquired immune deficiencysyndrome(AIDS)trends in the United States，1978-1982.Am J Med1984，76493-500；CDC，Updateacquired immunodeficiencysyndrome(AIDS)-United States.MMWR 1984，32688-91]。
自从1982年公开了定义，已经将人T-细胞嗜淋巴细胞病毒型III/淋巴结病-相关病毒认为是AIDS的原因。(HTLV-III/LAV)感染的临床表现可直接归因于该病毒感染或由于经历(HTLV-III/LAV)感染引起的免疫机能障碍的继发性病症的结果。表现的范围可包括无症状、非特异性表征和生病症状，自身免疫病和神经病，各种机会性感染，以及若干恶性肿瘤类型。在知晓病因前，已经定义了AIDS用于全国性报道且仅包括某些可靠反映严重免疫机能障碍存在的继发性病症。现有检测(HTLV-III/LAV)抗体的实验室试验可包括综合征中其它严重的病症，且进一步提高了报道病例所使用的定义的特异性。
目前AIDS病例的定义已经为疾病倾向提供了有用的数据，因为它是准确的、解释一致的且十分明确的。HTLV-III/LAV感染的其它表现与目前所报道的那些相比特异性较低且不太可能有相一致的全国性报道。与HTLV-III/LAV感染和无症状感染有关的轻度疾病在某些州和城市报道过，但没有在全国报道过。因为具有较低特异性或轻度HTLV-III/LAV感染表现的人对于传播病毒十分重要，因此评估这类人的数量是很有价值的。这些评估可通过流行病学研究或对特殊人群进行专门的检查而获得。
涉及AIDS病例定义的问题由Conference of State andTerritorial Epidemiologists(CSTE)在其年会上讨论，Madison，Wisconsin，1985年6月2-5日。CSTE批准了下列决议1.用于全国性报道的AIDS病例定义仍然仅包括HTLV-III/LAV感染的更严重表现；和2.Center For Disease Control(CDC)研究出了更广义的定义和用于诊断、治疗、和预防以及用于流行病学研究和专门检查的HTLV-III/LAV感染分类；和3.在用于全国性报道的AIDS病例定义中采纳下列表达a.在没有目前病例定义所要求的机会性疾病的情况下，如果患者相对于HTLV-III/LAV具有阳性血清学或病毒学试验，则下列疾病的任何一种均可表示AIDS1.通过培养、组织学、或抗原检测诊断的播散性组织胞浆菌病(不限于肺或淋巴结)；2.通过组织学或粪便显微镜检查诊断的引起慢性腹泻(超过1个月)的等孢子球虫病；3.通过显微镜检查或支气管粘膜上明显存在的特征性白斑(没有单独培养)诊断的支气管或肺念珠菌病；4.通过活组织检查诊断的高级病理学类型(扩散，未分化)和B-细胞未知的免疫学表型的非-何杰金氏淋巴瘤；5.诊断时，组织学证实的60岁或更年长患者中的卡波济氏肉瘤。
b.在没有目前病例定义所要求的机会性疾病的情况下，儿童(13岁以下)慢性淋巴间质性肺炎的组织学证实的诊断将被认为AIDS的指征，除非HTLV-III/LAV试验为阴性。
c.在诊断用作AIDS标志的机会性疾病后，诊断淋巴网恶性肿瘤超过3个月的患者将不再被排除在AIDS病例以外。
d.为了提高病例定义的特异性，如果患者的HTLV-III/LAV血清抗体试验结果呈阴性，没有其它类型的HTLV-III/LAV试验具有阳性结果，且没有较低数量的T-辅助淋巴细胞或较低的T-辅助细胞与T抑制淋巴细胞的比例，则它们被排除在AIDS病例之外。在没有试验结果的情况下，仍然包括满足定义中所有其它标准的患者。CDC将立即采纳有关AIDS病例定义的上述修订用于全国性报道。
病例定义的这种修订导致将CDC先前报道过的少于1％的病例再次分类。预期由于修订，可报道的其它新病例数较少。包括在修订定义下的病例与包括在旧定义下的病例是可区别的，从而为倾向的解释提供一致的基础。CDC还要研究除AIDS外HTLV-III/LAV感染疾病表现的草拟分类，将这些广泛分发用于评论，并公开结果。由Conference of Stateand Territorial Epidemiologists；AIDS Br.，Div of Viral Diseases，Center for Infectious Disease，CDC报道。
Han等人公开了一种制备治疗AIDS的、从来源于蓖麻子的无-脂肪淀粉与黄连根的混合物的提取物的方法[US Patent 5,928,645]。作者提出该提取物可有效治疗AIDS，但没有提供有关该物质对AIDS患者作用的临床数据。在继续工作中，Han等人使用化学发光测定法证实了他们的蓖麻子提取物的显著抗-氧化能力[Hong，E.K.，Kim，Y.K.Lee，W.C.，Shin，H.K.，and Kim，J.B.；Measurement of antioxidationactivity based on chemiluminescence reaction.In Bioluminescenceand Chemiluminescence(Status Report)，Eds.Szalay，A.A.，Kricka，L.J.，和Stanley，P.，John Wiley & Sons Ltd.London，England，pp.244-246，1993]。将蓖麻子提取物的抗氧化活性与叔-丁基羟基甲苯(BHT)，一种本发明技术领域的普通技术人员已知的有效抗氧化剂进行比较。因此，虽然没有给出临床数据，但作者还是提出了蓖麻子提取物具有抗-HIV作用。通过将蓖麻子提取物皮下注射到实验室动物中进行的研究显示出明显的小管坏死、肾小球性肾炎、和雄性和雌性小鼠肝脏的空泡形成，间质性肾炎是在雌性小鼠中证实的。在雄性和雌性大鼠中表现出类似的症状。通常可发现肝脏中的有丝分裂，且可时常观察到肝脏和脾脏的骨髓外血生成。与对照组相比，其它器官没有改变[美国专利US 5,928,645]。
Chen等人[美国专利US 6,077,512]公开了一种新的使用植物提取物治疗足部瘀血(black foot)的局部治疗方法。该提取物药剂包括由等量研磨过的粉末状且混合在一起的丁香、乳香、没药、fhizama天南星、半夏、乌头(根)或草乌(根)、和竹叶兰花(bamboo-leaved orchid)的块茎组成的基础部分，以及由等量研磨过的粉末状且混合在一起的冰片、粉末状大豆、硼砂、黄连根和/或黄柏、及乌贼针尾部(sepiaaculeata)组成的辅助部分。该药物是以这种方式使用的，即将粉末状基础部分混合并用茶水搅拌直到它变成膏状，在将约0.5cm厚的膏状基础部分敷在伤口或肿胀部分上之前，将干燥形式的辅助部分分散在由足部瘀血疾病引起的伤口或肿胀部分上。然后包扎伤口，每天更换药物一次或两次，直到伤口中长出新肉。之后，以干燥形式持续敷该药物，直到伤口完全愈合。由Chen等人教导的提取物药剂组合物对作为全身性疾病的AIDS本身没有任何影响。
发明概述本发明涉及一种用于治疗AIDS以及涉及AIDS的相关疾病的组合物。该组合物所含的药物是至少一个植物家族的提取物。
详述本发明涉及一种新的用于治疗AIDS，一种免疫缺陷或无免疫应答疾病，以及各种AIDS相关疾病，包括反复性和持续性发热、慢性腹泻、皮炎、全身性淋巴结病、持续咳嗽、全身性疼痛、肺结核、及经闭的提取物药剂。所述提取物是从夹竹桃科、番荔枝科、毒鼠子科、annoceae、cynocynaceae、萝藦科、使君子科、苋科、天南星科、莎草科、漆树科、紫葳科、木棉科、和番木瓜(caricacea)植物家族内的至少一种植物的树皮、叶、根和茎制备的。
选择适宜的植物。优选选择至少两种植物的混合物。适宜的植物是从包括(1)夹竹桃科、(2)番荔枝科、(3)毒鼠子科、(4)annoceae、(5)cynocynaceae、(6)萝藦科、(7)使君子科、(8)苋科、(9)天南星科、(10)莎草科、(11)漆树科、(12)紫葳科、(13)木棉科、(14)anarcardiaceae和番木瓜科植物家族在内的植物家族选择的。
这些植物是自然生长的热带草药并因此可在西非的热带稀树大草原、牧草地或树木稍繁茂的森林中种植。这些沙漠植物还可在世界的其它热带地区，包括亚洲、小亚细亚、南美洲，且可能在美国的西南部、西部和平原地区找到。来源于这些植物的活性药物包括，但不限于生物碱、糖苷、蛋白、脂肪、和糖的甘油酯、皂苷及若干衍生物。
所述植物本身并不用作必需药物，但这种所选植物的提取物可用作必需药物。来源于各植物的药物的提取方法包括下列(a)采集各植物的树皮、茎、叶和根，并将这些切成薄片和大块；(b)清洗并在可控温度条件，通常约15-68℃下干燥该薄片和大块约3天；(c)按比例混合来源于各植物的清洗且干燥过的原料，以配制各临床应用类型所需的混合物；
(d)将所得植物部分的混合物研磨成通常具有约100微米-约10,000微米粒度的粉末组合物；(e)在约76℃-约116℃的温度下，在约两份净化水中缓慢渗漉约1-约5小时后提取约1份所得粉末状混合物，并在适宜的容器中和室温条件，即约16℃-约33℃下冷却该混合物约1-2天；(f)在第二次渗漉过程中，在约76℃-约116℃的温度下，使用2份净化水缓慢渗漉约1-约5小时，从而再次提取所得混合物，并在适宜的容器中和室温条件，即约16℃-约33℃下冷却该混合物约1-2天；(g)在约76℃-约116℃的温度下，使用2份净化水缓慢渗漉约1-约5小时，从而第三次重复该提取过程，并在适宜的容器中和室温条件，即约16℃-约33℃下冷却该混合物约1-2天；(h)加入常规防腐系统，例如，甲酚、对羟基苯甲酸酯、对-chlormoetaxylenol、苯甲酸酯、醇，以维持混合植物提取物的抗菌防腐功效；(i)在适宜的容器中混合该提取物，并在适宜的压力和温度条件下反复过滤所得洗脱液，以得到纯的、干净的、防腐植物提取物用于人类使用；(j)通过不锈钢滤过器将所得提取物装在适宜的容器中用于分配；并(k)标记容器并提供这些用于贮藏(还可在低温/减压条件下进一步将所得浓缩液浓缩成粉末，例如通过盘式干燥、溶剂萃取、溶剂除去、或喷雾干燥，得到黄棕色无定形粉末，用作可注射的或固体产物，如片剂；或通过薄膜滤过器将所得产物过滤，然后低温干燥得到粉末；然后将所得混合提取物包装在适宜的密封系统中用于临床使用。
通常，对于所获得的各植物浓缩液而言，所得浓缩提取物包含下列化合物[见L.Watson和M.J.Dallwitz(1992)在前面]。The Familiesof Flowering PlantsDescriptions，Illustrations，Identification，and Information Retrieval.Version14thDecember 2000]。
给予患者前，通常通过与药理学相容的溶剂，例如乙醇或水混合而稀释提取物或提取物的混合物，从而得到治疗性溶液。通常，提取物或混合提取物在治疗性溶液中的用量或浓度为占溶液总重量的0.0001-10.0重量％。当然，提取物或提取物混合物以治疗有效量存在，即，通过常规的口服、鼻、气溶胶、局部、静脉内、腹膜等方式以治疗有效量给予提取物或提取物混合物的用量。
此处所用术语“用量”是指量或浓度，这要视上下文而定。构成治疗有效量的提取物用量根据各种因素，如提取物的效能、制剂的给药途径、和用于给予制剂的机械系统而改变。特定提取物或提取物混合物的治疗有效量可由本领域普通技术人员在考虑这种因素的前提下选择。通常，以100重量份治疗性溶液为基础，治疗有效量为约0.005重量份-2重量份，或如果是固体形式，例如，片剂或胶囊剂，治疗有效量占片剂或胶囊剂重量的0.001-10重量份。
就口服给药而言，可制备固体或液体单位剂量形式。为了制备固体组合物如片剂，可将提取物或提取物混合物与作为药物稀释剂或载体的常规成分，如滑石粉、硬脂酸镁、磷酸二钙、硅酸铝镁、硫酸钙、淀粉、乳糖、阿拉伯胶、甲基纤维素、以及功能上相似的物质混合成制剂。胶囊剂可通过将提取物或提取物混合物与惰性药物稀释剂混合，并将该混合物填充在适宜大小的硬明胶胶囊中而制备。软明胶胶囊可通过将提取物或提取物混合物的浆液与可接受的植物油、轻质液状凡士林或其它惰性油机械装入胶囊而制备。
可制备用于口服给药的液体单位剂量形式如糖浆剂、酏剂和混悬液。可将水溶性形式溶于含有糖、芳香调味剂和防腐剂的含水赋形剂中形成糖浆剂。酏剂是通过使用含有适宜甜味剂如糖和糖精，以及芳香调味剂的水醇(例如，乙醇)赋形剂而制备的。混悬液可借助于混悬剂如阿拉伯胶、黄芪胶、甲基纤维素等用含水赋形剂制备。
用于非肠道使用的适宜制剂对于普通从业者而言是显而易见的。通常，以约1-约100mg/ml的浓度在水溶液中制备治疗性提取物或提取物混合物。更优选，浓度为约10-约20mg/ml。所述制剂，其是无菌的，适用于各种非肠道途径，包括真皮内、关节内、肌内、血管内和皮下。
除治疗性提取物或提取物混合物外，所述组合物还可包括，根据所需制剂不同，药学可接受的无毒载体或稀释剂，其包括通常用于形成为动物或人类给药的药物组合物的赋形剂。选择稀释剂且不会不利地影响组合物的生物学活性。特别用于可注射制剂的这种稀释剂的例子是水、各种生理盐水溶液、林格氏溶液、葡萄糖溶液和Hank′s溶液。此外，所述药物组合物或制剂可包括添加剂如其它载体；助剂；或无毒、无治疗性、不会致免疫的稳定剂等。
此外，制剂中可包括赋形剂。例子包括助溶剂、表面活性剂、油、湿润剂、软化剂、防腐剂、稳定剂和抗氧化剂。可使用任何药理学可接受的缓冲液，例如，tris缓冲液或磷酸盐缓冲液。稀释剂、添加剂和赋形剂的有效量是就溶解性、生物学活性等而言，可有效获得药学可接受制剂的那些用量。
术语“单位剂量形式”是指适合用于人类受治疗者和动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算产生所需药物作用的预定量活性物质以及所需的药物稀释剂、载体或赋形剂。就用于人类和动物的活性物质而言，本发明单位剂量形式的详述由并根据(a)活性物质的独特性质和所要达到的特定作用及(b)化合物领域固有的限制规定。
单位剂量形式的例子是片剂、胶囊剂、丸剂、粉末状产品包、糯米纸囊剂、栓剂、颗粒剂、扁囊剂、一茶匙、滴剂、安瓿、小瓶、可计量喷出的气溶胶、上述任何一个分离倍数、以及此处所述的其它形式。
因此，本发明的制剂包括可用局部、口服或非肠道给药的常规、药物可接受的赋形剂配制的治疗提取物。制剂还可包括少量助剂如缓冲液和防腐剂，以维持等渗性、生理学和pH稳定性。制备、配制和给药的方法是本领域技术人员已知的。通常见Remington′s PharmaceuticalScience 15th版，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.(1980)。
包括许多生物聚合物(基于生物学的系统)中任何一种的缓慢或延迟-释放的递送系统、使用脂质体的系统、以及聚合递送系统，均可用于此处所述的提取物，从而提供持续或长期来源的治疗性化合物。这种缓释系统可应用于局部、眼睛、口服、和非肠道使用的制剂。
本发明治疗性提取物或提取物混合物的递送通常是作为溶液通过口服给药。然而，当需要时，还可使用例如真皮内、关节内、肌内或静脉内治疗。
正如前面所指出的，人们已经发现所得来源于单一植物或前述植物中任何一种的混合物的药物提取物不但可有效治疗AIDS，而且还可有效治疗涉及AIDS的相关疾病。这种相关疾病包括反复性和持续性发热、慢性腹泻、皮炎、全身性淋巴结病、持续性咳嗽、全身性疼痛、肺结核和经闭。
具体实施例方式
实施例I.以约10重量％治疗性溶液的量用上述获得的植物提取物混合物治疗约105名患AIDS的患者，结果在下面的表II中报告。
表II用于治疗AIDS相关疾病的植物提取物药剂的组合
II.HIV患者AIDS相关疾病的治疗用本发明的提取物混合溶液治疗呈现中度-晚期AIDS阶段，特别是具有虚弱疾病，包括持续发热、慢性腹泻、皮炎、全身性淋巴结病、持续咳嗽、全身性疼痛、肺结核及经闭的总共300名患者。所述混合物包括Anoceae(10-20重量％)、Anarcadiaceae(15-20重量％)、天南星科(15-20重量％)、木棉科(20重量％)、番木瓜科(15-20重量％)、和使君子科(3-10重量％)。然后用水稀释该混合物，得到约10重量％提取液。以3汤匙的剂量将该溶液给予各患者，每天3次。
该研究组所有治疗过的患者在下面表III给出的时间周期内均没有虚弱症状表III
权利要求
1.一种治疗AIDS和涉及AIDS的相关疾病的组合物，其包含选自下列植物家族中至少一个的提取物的药物(1)夹竹桃科(PleioscarpaBicarpellata)；(2)番荔枝科(Cleistopholis Patens)；(3)毒鼠子科(Dichapetehan Madagasca Riense)；(4)Annoceae(UvaristrumPierreanum)；(5)Cynocynaceae(旋花羊角拗)；(6)萝蘼科(GongronemaLatifolium)；(7)使君子科(Combretum Racemosum)；(8)夹竹桃科(干酪鸡骨常山)；(9)苋科(刺花莲子草)；(10)Aroceae(AnchomanesDiffermis)；(11)莎草科(Seleria Voivinil)；(12)漆树科(LanneaAcida)；(13)紫葳科(Kigelia Africana)；(14)木棉科(CeibaPentanota)；(15)Anarcardiaceae(Antrocaryon Micraster)；(16)木棉科(Bombax Bounopozense)；(17)Anarcardiaceae(Spondias Mombin)；(18)番木瓜科(番木瓜)；(19)前述提取物中任何一种的甘油酯；(20)前述提取物中任何一种的皂苷；(21)前述提取物中任何一种的生物碱；(22)前述提取物中任何一种的蛋白；(23)前述提取物中任何一种的脂肪；(24)前述提取物中任何一种的糖；和(25)前述物质的任何混合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述甘油酯选自(a)源自硬脂酸、油酸、月桂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、芥酸的脂肪酯；(b)源自硬脂酸十三酯、棕榈酸十六酯、硬脂酸十八酯、硬脂酸十六十八酯的脂肪醇酯；(c)源自单月桂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、单蓖麻油酸甘油酯的甘油酯；(d)源自脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯的脱水山梨糖醇酯；(e)甘油；(f)丙二醇；(g)聚乙二醇；(h)季戊四醇；和(i)选自(i)聚月桂酸/硬脂酸/油酸乙二醇酯、(ii)聚单/二硬脂酸乙二醇酯、(iii)单/二硬脂酸丙二醇酯、(iv)单/二/四油酸季戊四醇酯的congenser酯；(j)选自(i)三月桂酸酯/三油酸酯的三羟甲基丙烷酯；和(j)选自硬脂酸酯、油酸酯和蓖麻油酸酯的聚甘油酯。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述皂苷包括含具有一个或多个碳水化合物支链的甾族化合物(c-27)或三萜系化合物(c-30)皂苷母核的配糖化合物。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述生物碱选自有或没有杂环氮的真生物碱、原生物碱或假生物碱。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述杂环氮选自鸟氨酸、酪氨酸、色氨酸、4-氮茚或赖氨酸。
6.一种在患者需要时治疗其AIDS及其相关疾病的方法，包括用权利要求1所述的组合物治疗该患者。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述相关疾病选自R/P发热、慢性腹泻、皮炎、全身性淋巴结病、咳嗽、全身性疼痛、肺结核、经闭以及前述疾病的任何组合。
8.根据权利要求6所述的方法，其中通过选自口服、鼻、直肠的给药、注射、内部给药途径以及前述给药的组合将所述组合物给予患者。
9.一种在患者需要时治疗患者从而使无免疫应答恢复的方法，包括用权利要求1所述的组合物治疗患者。
全文摘要
本发明公开了一种治疗AIDS和涉及AIDS的相关疾病的组合物。该组合物包含选自下列植物家族中至少一个的提取物的药物(1)夹竹桃科(Pleioscarpa Bicarpellata)；(2)番荔枝科(Cleistopholis Patens)；(3)毒鼠子科(Dichapetehan Madagasca Riense)；(4)Annoceae(Uvaristrum Pierreanum)；(5)Cynocynaceae(旋花羊角拗)；(6)萝藦科(Gongronema Latifolium)；(7)使君子科(Combretum Racemosum)；(8)夹竹桃科(干酪鸡骨常山)；(9)苋科(刺花莲子草)；(10)Aroceae (Anchomanes Differmis)；(11)莎草科(Seleria Voivinil)；(12)漆树科(Lannea Acida)；(13)紫葳科(Kigelia Africana)；(14)木棉科(Ceiba Pentanota)；(15)Anarcardiaceae(Antrocaryon Micraster)；(16)木棉科(Bombax Bounopozense)；(17)Anarcardiaceae (Spondias Mombin)；(18)番木瓜科(番木瓜)；(19)前述提取物中任何一种的甘油酯；(20)前述提取物中任何一种的皂苷；(21)前述提取物中任何一种的生物碱；(22)前述提取物中任何一种的蛋白；(23)前述提取物中任何一种的脂肪；(24)前述提取物中任何一种的糖；和(25)前述任何一种的任何混合物。
文档编号A61KGK1688328SQ03823927
公开日2005年10月26日 申请日期2003年9月11日 优先权日2002年9月12日
发明者W·阿谢杜, F·阿谢杜, M·恩尼恩, M·N·杜杜, C·A·博阿滕, K·阿皮亚－库比, S·O·韦尔, D·博阿滕, K·安皮姆, W·奥乌苏, A·L·阿杰伊 申请人:威尔弗瑞德－莱米克斯公司