专利名称：神经性厌食症(an)和贪食症的治疗的制作方法
神经性厌食症(AN)是一种严重的疾病，其特别是在青春期少女和年轻的妇女中发生，但是其也可以在任何年龄段的男性和女性中发生。害怕体重增加，以及病理性需要进行减体重。患者通常具有体象障碍，这意味着他们总感觉他们要比他们真实情况更重和更肥胖。
AN正变得越来越普遍。AN患者常常强烈地主张进行体重控制，并且他们可能去说服其他人也去进行体重控制。现在有许多“PRO-ANA”网址，其提倡AN并且非常详细地描述促进体重减轻的方法。当然，这些包括，严格的限定饮食，欺骗别人关于吃多少的方法，使用利尿药以促进水分流失，使用轻泻药进行腹泻，以及使用催吐药以及其它方法促进呕吐。在基本的AN综合症的变体中，一些个体吃得相对正常，或者甚至大量狂吃，然后采取呕吐以及其它极端的方法除去食物。这种AN变体被称为贪食症。
虽然存在无数的不同理论，但是AN的根本原因仍然是未知的。还没有发现始终成功的治疗方法。对现有治疗法的最新详细前瞻性研究发现，所用的治疗法类型和任何长期结果之间没有关系(DI Ben-Tovim等Outcome inpatients with eating disordersAfive-year study.Lancet，2001；3571254-7)。这就意味着没有治疗法是有效的，可能还意味着治疗法所依据的大部分理论是错误的。
那些对AN了解不多的人常常低估它的严重性。事实上，所有患者中的多数从未完全地恢复，并且具有某种形式的终身进食障碍，其严重地破坏他们的生命。约20％的患者将导致死亡，到目前为止，在任何相对常见的影响年轻妇女的疾病中，AN死亡率最高，并且其表面上以一种相对良性的方式开始，需要限定饮食。
因此，迫切需要新的疗法。本发明人要求保护一种新的疗法，使用二十碳五烯酸(EPA)或它的一种衍生物用于治疗AN或相关的疾病例如贪食症。EPA是一种高度不饱和的必需脂肪酸，发现其在精神病和神经障碍中有用(EP 1148873以及EP 0956013)。但是，根据申请人的了解，它从来没有被推荐用于AN或贪食症的疗法。的确，由于当AN用精神病药物时获得的不令人满意的结果，在现有技术的基础上，没有理由相信AN可能对EPA作出反应。
本发明提供了一种治疗神经性厌食症、贪食症及相关临床综合症的方法，包括给药于患者能被身体吸收的任何合适形式的二十碳五烯酸(EPA)。所述患者可能是表现出具有一种AN或相关综合症的症状的人，或者被认为具有患AN或相关综合症危险的人。本发明还提供可能被身体吸收的任何合适形式的二十碳五烯酸(EPA)在制备用于治疗神经性厌食症、贪食症和相关临床综合症的药物中的用途。
二十碳五烯酸(EPA)可以以许多不同的形式给药。在此使用的缩写“EPA”是指酸或其衍生物，其在本发明所使用的制剂中使用。因此，本发明所使用的EPA的形式包括游离酸，盐例如钠盐、钾盐、锂盐或任何其它合适的盐，单-、二-或三酸甘油酯，各种磷脂，酰胺，酯，包括乙基酯、甲基酯或其它酯，以及生物学相容的并且由标准的分析方法证明的能提高患者血液中EPA水平的任何其它衍生物。可以组合使用。优选的是三酸甘油酯或乙酯，乙酯是特别优选的。
EPA可以合成，但是很困难，因为它有三十二种异构体，它们中仅有一种包括顺式构型的所有双键，这种异构体是生物学活性的。因此，它通常从天然含EPA来源中制得，这些天然的含EPA的来源包括微藻以及其它微生物，来自鱼、贝虾类以及海洋哺乳动物的各种不同的海洋油类，并且越来越多地来自一般改性的微生物或高等植物。来自这些来源任一的EPA可以在本发明中使用。这些提供了酸及其衍生物的来源。
EPA可以以天然油类的形式使用，或者优选以部分纯化或全部纯化的萃取物或半合成衍生物的形式使用，优选含有大于70％的纯化合物(游离酸和/或它的衍生物)，更优选含有大于90％或大于95％的纯化合物。特别适合使用纯的三EPA-甘油酯或纯的EPA乙酯。越来越明显地，EPA与细胞中的高度特异性位点结合，该结合可能被其它脂肪酸干扰，因此其它脂肪酸可以干扰EPA本身的活性(DF Horrobin，Progr Drug Res，2002)。因此，当最终药物剂型总共含有小于10％并且每个小于3％的可能干扰EPA作用的其它脂肪酸时，将获得最佳的治疗效果。优选地，所述的最终剂型应含有总共小于5％并且每个小于2％的可能干扰EPA作用的其它脂肪酸。在本文中非常关注的脂肪酸是有关的脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)。其它在此考虑的脂肪酸是亚油酸(LA)和花生四烯酸(AA)。优选地，EPA含有总共小于10％并且每个小于3％的二十二碳六烯酸、亚油酸和花生四烯酸。更优选地，EPA含有总共小于5％并且每个小于2％的二十二碳六烯酸和亚油酸。还优选在EPA中的花生四烯酸小于2％。可以使用含1％或更少的DHA、LA或AA的EPA制剂。做为选择，可以使用DHA基本上不存在的EPA制剂。此外，所述的制剂可以基本上不含LA或AA，或者基本上不含LA和AA。
在AN和有关病症的治疗中，每天所使用的EPA的总剂量可以在50mg-20g每天的范围内，但是通常在100mg-5g/天的范围之内，特别是在300mg-3g/天的范围之内。
通常的给药途径在于胶囊或微胶囊或由本领域熟练技术人员制得的其它合适形式的药物剂型。其它合适的形式，特别是对于AN患者，是1.口服给药的任何形式的液体或乳剂或有关的剂型。
2.通过肌内或静脉内途径肠胃外给药的任何形式的制剂，可能需要忽视AN患者的食物恐怖症。
3.向专门的保健食品中加入合适剂量的专门用来治疗AN患者的EPA，特别是口服给药或通过肠管饲法给药的流质食品。还可以将EPA加入到营养增补剂，通过静脉内给药AN或有关疾病的患者。
实施例实施例1一个15岁的患者，有14个月的限定饮食和进食困难病史。这些疾病是从限制饮食和过量运动并且滥用轻泻剂开始的。在第一次看到她的前两个月，她已经停止吃所有的固体食物。当第一次看见她时，她的体重仍然在正常范围内，对于1.63m的身高，她的体重为55kg。但是，自从她停止吃固体食物后，她的体重减轻了8kg，并且已经停止了月经，开始在她的身体上长出细的绒毛状“柔毛”，这种症状在AN患者中是常见的。
她用家庭疗法、心理疗法和饮食建议的标准AN方案进行治疗。但是这些没有效果，在接下来的两个月中，她的体重减轻了约10kg，因此必须住院治疗。此时，她非常痛苦，不能或者不愿保持对话。尽管她已经消瘦，但是她仍然关注肥胖，并且希望减掉更多的体重。她的心率非常缓慢，血糖低，为饥饿的征兆。在征得她父母的同意下，强制性得通过鼻胃进食，对她进行紧急治疗。这种治疗进行两周后，她的体重增加了2kg，并且通过口开始吃少量的食物。在这个时候，她的家人不顾医师的忠告，将她从医院中接出来。
在接下来的十天内，她的体重再次减轻了5kg，减轻到42kg。她的医生认为她有生命危险，命令她强制住院进行治疗。开始时，用1g/天的二十五碳五烯酸乙酯(E-EPA)对她进行治疗。这改变了她对治疗的反应。在接下来的几周内，她开始正常地吃东西，在12周内，她的体重恢复到57kg。她的情绪和认知功能得到了改善，并且她变得爱交流了。她不再受排斥其它任何事物的体重和食物困扰，，现在她变得对她的生活和她的未来的所有方面都有兴趣。她丢掉了她的歪曲的体象感觉，并且对她的外貌变得自信了。12周后，她出院了，她的体重稳定在正常的约62-65kg之间。她参加了她喜欢的暑期工作，并且取得了成功，并且还参加了大学课程。随时间的变化总结于下表1中。
表1.用EPA乙酯治疗的AN患者的体质改变。Morgan-Russell(MR)结果标度是一种评价AN患者体质的公知标度。总标度(MR-O)是针对整个图片而说，而亚标度是针对问题如食物摄入(MR-A)、精神状态(MR-C)和整个社会-经济-健康状态(MR-E)。整个标度及其亚标度全部都分为0-12等级，其中0表示严重的问题，而12表示完全正常。
事件WtkgMR-OMR-AMr-CMR-E患病前 63 12.0 12.0 12.0 12.0第一次看医生55 1.92.7 4.0 1.0第一次住院 45 1.92.7 4.0 0.0第一次出院 47 1.00.0 4.0 0.0第二次住院 42 1.20.0 4.0 1.0第二次出院，给药EPA 57 12.0 12.0 8.0 9.0出院后3个月 63 12.0 12.0 12.0 11.0实施例2七名患者使用EPA治疗它们的疾病。
图1-5总结了此研究的结果。最初的3个月，给药参加者1g/天的EPA乙酯(E-EPA)。E-EPA由Laxdale有限公司提供，EPA纯度在95％以上。3个月后，如果患者和家人希望继续治疗，那么继续给药该剂量，并且在一些情况中，将剂量增加至大于1g/天。所有患者在本地区卫生所接受标准疗法，包括完整的精神和身体评估，身体参数的定期监测。每月监测一次的参数包括患者的重量和身高。使用体重4身高软件(基于1990年英国的参考数据，由儿童发育基金会提供)计算BMI和平均体重和身高(ABW)。使用下列标准心理量度EDI-2、BDI-2、CGAS、CGI-S、Morgan-Russell和患者的Likert标度(包括问题，普通的和改善)。
图1表示在治疗前后参加者的平均体重百分比；图2表示在治疗期间根据CGI-S(严重程度的临床综合印象量表)临床严重程度等级的变化。
图3表示在治疗期间综合功能(C-GAS)的变化。
图4表示治疗期间BDI-2(贝克氏抑郁症调查表)的变化图5表示治疗期间EDI-2(进食障碍调查表)的变化1号患者1号患者开始EPA乙酯治疗的年龄为15.6岁。她有18个月的限制性厌食病史，其在性虐待和凌辱的背景下发生。存在多囊性卵巢综合症(POS)、肥胖症和抑郁症的家族病史。在她患病的最近四个月期间，她的病情迅速恶化，体重减轻了约1/3(发病前的BMI在24以上)。她有继发性闭经、差的循环和柔毛。血液测试显示低血糖，白细胞减少和异常的LFTs。在她住院时，她的BMI是16.9(ABW 83.6％)。她的精神状态被严重损害，她几乎不能接近，她非常焦虑并且有严重的体象扭曲。开始鼻饲营养数周后，她开始接受1gEPA乙酯(E-EPA)(纯度95％以上的EPA)。此外，她还接受Forceval2胶囊/天和Solvazinc，以矫正微量营养素缺乏。她在精神上是如此的不好，以至于不能完成基本的心理测验。3周后停止鼻饲营养，因为她不顾医嘱，过早地出院了。她继续迅速减体重，因为不可能在自愿的基础上保证治疗，最终根据心理健康法第3部分的规定，将她扣押。之后，她在一个普通的青春期心理健康单位继续接受治疗，口服营养并进行环境疗法。她不愿意参加个别心理治疗，再次尝试家庭疗法失败。然而，父母和患者都愿意继续E-EPA治疗。治疗2个月后，情况得到了显著的改善，包括改善了食欲、情绪、自尊，并且对她的未来感兴趣了，心理测验的结果也正常了。她长了粉刺，后来发现这是POS的结果。患者完成三个月的E-EPA治疗，但是之后决定停止治疗，因为她担心体重会不断增加(BMI 22.8，ABW 111％)。她回到了大学中，完成E-EPA治疗后的约三个月，她的机能水平要比发病前高。但是，约6个月后，她的情绪恶化，她经受了显著的情绪波动。1年后随访，她的体重约为她发病前的体重；她的厌食症没有复发，并且没有形成善饥症状，尽管在她的生活中存在显著的心理社会应激物。她在性生活上是活跃的，并且她的月经周期也恢复了。
2号患者2号患者是一个患有两年限制性饮食、过量运动和原发性闭经的14.5岁女孩。她患有低自尊和低情绪。存在抑郁症的家族病史。在患厌食症前，没有出现明显的突发事件。因为一起医疗紧急，她被送入儿科加护病房，并且由于低血糖和心血管性虚脱，需要住院恢复。此时，她的BMI是14.4，ABW76.3％。她表现出高水平的精神病理学症状，包括严重的体象扭曲，非常害怕食物，即使丢掉她的性命也希望进一步减肥，以及强迫症。初始血液测试表明胆固醇、胆红素和氨基转移酶的水平有点增加，锌和硒的水平降低。尽管补充给药，但是此患者的锌水平仍然很低。在征得她父母同意后，对她进行鼻饲营养(NG)，直到她的身体参数稳定为止，她的BMI达到16.1(ABW84.4％)。当她进行鼻饲营养时，开始进行E-EPA治疗。给药1g/天超过95％纯度的EPA。从儿科病房出院后，她的父母仅仅同意在一个青春期心理健康单位进行日间医院治疗。他们拒绝家庭疗法，但是她接受个别心理治疗，这种个别心理治疗基于动机原理和心理教育原理。由于她的抑郁和强迫症状仍旧很普遍，因此使用抗抑郁药治疗，但是她的父母还是不同意这一点。三个月后，她获得局部改善(ABW 86.34％，她的心理测验得到很小的改善)。她的父母过早地让她出院，但是在此外的三个月中保持体重。6个月后，她停止了E-EPA治疗，这引起体重(最低ABW 73％)和精神病理学两方面都显著下降。她的父母拒绝再次住院，但是同意重新开始E-EPA治疗和锌治疗。之后得到了显著的改善。在治疗的后期，E-EPA剂量增加到2g/天。1年后随访，她的BMI是17.74(ABW88.3％)，她的社会心理功能改善了许多，社交生活也得到了改善，但是没有男朋友。她仍旧闭经。
3号患者这个13.3岁的女病人处于青春期，患有三年的限制性饮食、原发性闭经、生长停滞和性发育延迟。她是青春期前的。患者否认体象扭曲，存在明显的情感问题和低落的情绪。进行Food Avoidance Emotional Diagnosis(其相当于非典型的神经性厌食症)。在治疗安排的时候，她的BMI是13.3(ABW74.4％)。尽管她的体重低，但是她身体是稳定的，她在青春期心理健康单位接受5-天/周的住院治疗。她接受口服再摄食、环境疗法、心理教育和支援性咨询。她具有低的铁蛋白和低的叶酸水平，其被矫正。她不参加心理疗法，由于交通不变，家庭不参加家庭疗法。她接受1g/天的超过95％纯度的E-EPA治疗，接受E-EPA治疗三个月，她长高了3厘米，她的BMI变为15.5(ABW81％)，她开始了青春期。她的精神状态得到了明显改善，她变得愉快和积极了。她对食物没有异常的偏见，能够吃各种高热量的食物。令人遗憾地是，她从青春期单位出来后，她的父母并没有定期进行随访，她对E-EPA的顺应性下降了。在6个月的时候，她的体重和出院时的体重相同，并没有进一步增加。6个月后随访，她没有再出现。
4号患者这是一个生长在一个威胁和家庭问题的环境中，具有6个月限制性饮食和快速体重减轻的14.5岁女性。她已经有三个月的闭经病史。她不能吃东西。在做身体检查时，她的BMI是14.8(ABW74.7％)。她有心搏徐缓、低血压症和差的外周循环。她极其瘦弱，皮肤干燥并且便秘。精神状态测验显示低的情绪，严重的体象扭曲、对体重和身材存在偏见，并且对食物具有强迫行为。在儿科病房中她进行NG进食，接受Solvazinc以纠正缺锌病。她从儿科医院出院，数周后(ABW 83.9％)，她的家庭只同意最低的心理健康辅导。但是，她愿意继续接受1g/天的超过95％纯度的E-EPA的治疗，E-EPA总共给药6个月。两个月后，她的情绪得到明显改善，心理测验中进步明显。她重新开始了积极的社交生活，对男朋友变得有兴趣了。她的体重稳定在约85.5％ABW。但是，当她停止用E-EPA(80％ABW)后，她的体重在三个月内恶化了。到1年结束的时候，她的月经周期没有恢复。
5号患者5号患者是自愿参见本研究的。她是一位22岁的药理学毕业生，有7年神经性厌食症史，并且带有善饥症。存在抑郁症的家族史病。由于缺乏当地医疗服务，尽管她的最低BMI约14.15，但是她之前没有住院。给药她不同于本发明人来源的E-EPA，保持联系并告知影响。她有继发性闭经，但是性是积极的。她有低的自尊，差的脉冲控制以及明显的带有恐慌攻击的同病焦虑。由于她没有进行当地医疗服务，除心理教育训练课外，她没有接受心理治疗。在起始1g/天E-EPA治疗前，她的BMI是17.15(ABW77％)。三个月后，她的体重(BMI 20，ABW90％)、饮食习惯和情绪得到明显改善，但是她的焦虑没有得到改善。将E-EPA的剂量增加到4g/天，这有助于帮助她克服恐慌攻击。她在性生活上是积极的并且是幸福的，进行了6月的随访。
6号患者他是一位17岁的男性，有9年的限制饮食病史，并且对体重和体形存在偏见。他对食物变得非常强迫，这引起家庭值得注意的争论并影响了他的社交生活。在第一次见面时，他的BMI是17.57(ABW87％)。他的身高在0.01百分点上，表明严重的生长停滞(不存在生长激素缺乏)并且性发育延迟。有一点青春期的迹象，他没有胡须，他的声音不破碎，并且有比他年龄更小儿童的外貌。他有低血压症、轻度的心搏徐缓和差的外周循环。他缺乏性欲。患者和家庭希望进行门诊治疗，由于他的日程表(他经常要从这个地区出去几个星期)他只接收心理教育和饮食咨询。在用1g/天纯度超过95％EPA治疗的最初4-6周内，他的病情得到了明显改善。在三个月结束的时候，他的BMI是19.1(ABW93.6％)，他长高了3厘米，彻底解决了他的厌食症状，并且恢复了性欲。在6个月随访的时候，唯一剩下的症状是轻度的焦虑。
7号患者这是一个13.5岁的女病人，有18个月的限制饮食和过量运动史，生长和发育延迟。她处在青春期前。有厌食症和抑郁症的家族病史，并且有严重的家庭问题。她的情绪低落，对体重和身材带有偏见，并且体象扭曲。由于她的身体是稳定的，她在青春期心理健康单位接受5-天/周的住院治疗。她接受口服再摄食、环境疗法、家庭疗法和个体治疗。在开始1d/天纯度超过95％的E-EPA治疗前，她的BMI是14.8(ABW78.21)，在用E-EPA治疗的三个月结束时，她的BMI是16.21(ABW 84.5％)。在这三个月期间，她长高了1.5厘米。在约6周的时候，她有一个情感低迷时期。这是对父母分居、即将发生的离婚和搬家的反应。这名患者之后没有随访消息。
使用E-EPA时，患者的病情没有恶化，这是值得注意的。相反，延迟6个月参加本研究的患者在这个时候病情得到恶化。在实施例2所述的七名患者当中，四名患者得到了部分改善，三名完全康复。那些发育迟缓的患者在E-EPA治疗期间发育得到了明显的提高。假使大多数患者不愿参加神经性厌食症的标准疗法，包括个体疗法和家庭疗法，那么恢复治疗和坚持治疗也是好的。
这些治疗的明显反应表明，提供了一种治疗AN和有关饮食和呕吐疾病的新的和出乎意外的方法。因此，本发明涉及任何合适剂型的EPA在治疗这些疾病中的用途。由于AN患者常常患有普遍的微量营养缺乏症，因此EPA适于与微量营养补充剂一起结合使用，它们或者单独使用或者在相同的剂型中使用。补充剂的例子是锌补充剂，例如SolvazincTM和ForcevalTM。EPA的合适剂型包括药物单位剂型，营养增补剂和保健食品，包括通过鼻胃管或其它肠或肠胃外途径给药的食物。
权利要求
1.一种治疗神经性厌食症、贪食症及相关临床综合症的方法，包括给药能被身体吸收的任何合适形式的二十碳五烯酸(EPA)。
2.能被身体吸收的任何合适形式的二十碳五烯酸(EPA)在制备用于治疗神经性厌食症、贪食症和相关临床综合症的药物中的用途。
3.根据权利要求1的方法或根据权利要求2的用途，其中EPA来自含天然EPA的油。
4.根据权利要求1的方法或根据权利要求2的用途，其中EPA是游离酸，合适的盐，单-、二-或三酸甘油酯，磷脂，酰胺，酯或任何其它生物学相容的衍生物的形式。
5.根据权利要求1的方法或根据权利要求2的用途，其中EPA是三酸甘油酯或乙酯的形式。
6.根据权利要求1、2、4或5的方法或用途，其中EPA纯度大于70％，优选大于90％，更优选大于95％。
7.根据权利要求6的方法或用途，其中EPA含有总共小于10％并且每个小于3％的二十二碳六烯酸、亚油酸和花生四烯酸。
8.根据权利要求6的方法或用途，其中EPA含有总共小于5％并且每个小于2％的二十二碳六烯酸和亚油酸。
9.根据权利要求7或8的方法或用途，其中EPA是乙酯的形式。
10.根据前面权利要求任一项的方法或用途，其中EPA以合适的药物剂型口服给药，并且给药的剂量在50mg至20g/天之间，优选在100mg至5g/天之间，更优选在300mg至3g/天之间。
11.根据前面权利要求任一项的方法或用途，其中EPA以合适的药物剂型用于肠胃外、肌内或静脉内给药。
12.根据权利要求1-10任一项的方法或用途，其中将EPA加入到用于患有AN或有关疾病患者的营养增补剂中，这样的增补剂通过口服给药，或者通过肠管或静脉内给药。
全文摘要
二十碳五烯酸(EPA)被用来治疗神经性厌食症、贪食症和有关临床综合症的治疗。
文档编号A61P25/00GK1694694SQ03825169
公开日2005年11月9日 申请日期2003年9月16日 优先权日2002年9月16日
发明者戴维·F·霍罗宾, 阿格尼丝·艾顿 申请人:拉克斯戴尔有限公司