专利名称：用于调节IgE和抑制细胞增殖的苯基－吲哚化合物的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及对过敏原的IgE反应的小分子抑制剂，它们用于治疗变态反应和/或哮喘或IgE为病原的任何疾病。本发明还涉及为增殖抑制剂且由此用作抗癌药的小分子。本发明进一步涉及抑制细胞因子和白细胞的小分子。
相关领域的描述变态反应和哮喘据估计在美国有1千万人患有哮喘，大约占人口的5％。据估计在美国有关哮喘的支出超过了60亿美元。约25％患有哮喘的请求急救护理的患者需要住院治疗且对哮喘的最大的单纯直接医疗支出成为针对住院患者的医院服务(急救护理)，成本超过16亿美元。处方药物的成本在1985年至1990年间增加了54％，接近11亿美元(Kelly，《药物疗法》(Pharmacotherapy)1213S-21S(1997))。
根据国家非卧床医疗护理调查机构(National Ambulatory Medical CareSurvey)的调查，哮喘占全部非卧床护理访问的1％且该疾病持续成为儿童失学的重要原因。尽管对该病的过程和较好药物的了解有了增加，但是哮喘的发病率和死亡率在该国和全世界中持续升高(《美国健康和人体护理部》(U.S.Department of Health and Human Services)；1991，公开号91-3042)。因此，哮喘构成了显著的公众健康问题。
可以将伴随哮喘发作发生的病理生理过程分成两个主要阶段，它们均以支气管狭窄为标志，导致喘鸣、胸闷和呼吸困难。首先，早期哮喘反应由过敏原、刺激物或运动引起。过敏原交联结合在肥大细胞上的受体的免疫球蛋白E(IgE)分子，使它们释放大量预先形成的炎性介体，包括组胺。其它触发剂包括运动后气道组织中的渗透性改变或吸入干冷空气。其次，随后的晚期反应的特征在于活化的嗜酸性粒细胞和其它炎性细胞浸润入气道组织、上皮脱落(desquamonon)和气道内存在高粘性粘液。这种炎性反应导致的损害使气道″已接触过抗原″或致敏，使得需要少量触发剂就可引起随后的哮喘症状。
一些药物用于哮喘的治标疗法；然而，其功效明显是变化的。长期作为哮喘疗法的主要手段的短效β2-肾上腺素能激动剂，特布他林和沙丁胺醇在早期过程中主要起支气管扩张药的作用。较新的长效β2-肾上腺素能激动剂，沙美特罗和福莫特罗可以减少晚期支气管狭窄成分。然而，因为β2-激动剂不具有显著的抗炎活性，所以它们对支气管高反应性没有作用。
大量其它药物靶向早期或晚期哮喘反应的特定方面。例如，抗组胺药、如氯雷他定抑制早期组胺介导的炎性反应。某些较新的抗组胺药、诸如氮斯汀和酮替芬均具有抗炎和弱的支气管扩张作用，但它们目前尚未在哮喘治疗中具有任何确立的功效。磷酸二酯酶抑制剂、如茶碱/黄嘌呤可以减轻晚期的炎性反应，但尚没有这些化合物减轻支气管高反应性的证据。用于急性哮喘情况以抑制严重支气管狭窄的抗胆碱能药、如异丙托溴铵对早期或晚期炎症没有作用、对支气管高反应性没有作用且由此基本上在长期疗法中没有作用。
皮质类固醇药物，如布地奈德是最有效的抗炎药。炎性介体释放抑制剂、如色甘酸和奈多罗米通过稳定肥大细胞起作用且由此抑制对过敏原的晚期炎性反应。因此，色甘酸和奈多罗米以及皮质类固醇均通过将炎性损害对气道的致敏作用减至最低来减轻支气管高反应性。令人遗憾的是，这些抗炎药无法产生支气管扩张作用。
已经研发了几种抑制哮喘炎症的特定方面的新活性剂。例如，白三烯受体拮抗剂(ICI-204，219，安可来)特别抑制白三烯介导的作用。白三烯涉及气道炎症和支气管狭窄的产生。
因此，尽管目前可得到用于治疗哮喘的大量药物，但是这些化合物主要是治标的和/或存在明显的副作用。因此，非常需要靶向主要原因而非症状串联的新治疗手段。哮喘和变态反应对IgE-介导的结果共有通常的依赖性。实际上，已知过量IgE产生一般是变态反应且特别是变应性哮喘的主要原因(Duplantier和Cheng，Ann.Rep.Med.Chem.2973-81(1994))。因此，降低IgE水平的化合物可以有效治疗哮喘和变态反应的根本原因。
目前疗法中没有一种可消除过量循环的IgE。通过近来使用嵌合抗-IgE抗体CGP-51901和重组人源化单克隆抗体rhuMAB-E25的临床结果证实了降低血浆IgE可以减轻过敏反应这一推定。实际上，三个公司TanoxBiosystems，Inc.，Genentech Inc.和Novartis AG合作研发了通过中和过量IgE治疗变态反应和哮喘的人源化抗-IgE抗体(Bio World Today，2月26日，1997年，p.2)。Tanox已经成功地测试了抗-IgE抗体CGP-51901，它在155位患者中进行的II期试验中减轻了过敏性鼻炎鼻部症状的严重程度和期限(Scrip#2080，11月，24，1995，p.26)。Genentech近来公开了其人源化单克隆抗体rhuMAB-E25在536位患者II/III期试验中产生的阳性结果(BioWorldToday，11月，10，1998，p.1)。通过注射给予的抗体rhuMAB-E25(根据需要，每2-4周最高剂量300mg)与安慰剂相比使患者需要其它″缓解″药物(抗组胺药和减充血药)的天数减少了50％。近来，在Denver，Colorado的“国家犹太人医疗和研究中心”(National JewishMedical and Research Center)的Dr.Henry Milgrom等公布了rhuMAB-25在中度至重度哮喘患者中的临床结果(317位患者，12周，每2周进行一次静脉内注射)推定该药物″即将成为突破″(《新英格兰药物杂志》(NewEngland Journal of Medicine)，12月，23，1999)。Novartis PharmaceuticalsCorporation、TanoxInc.和Genentech，Inc.已经共同于2000年6月将该产品的生物学许可申请(A Biologies License Application)(BLA)提交给了FDA。从抗-IgE抗体试验的得出的阳性结果提示目的在于IgE下调的治疗策略可能是有效的。
癌症和过度增殖疾病细胞增殖是对大部分生物过程的正常起作用至关重要的正常过程。细胞增殖在所有的活生物体中发生且包括两个主要过程核分裂(有丝分裂)和胞质分裂(胞质分裂)。因为生物体持续生长和替换细胞，所以细胞增殖对健康细胞的生命力而言是必需的。正常细胞增殖的破坏可以导致各种疾病。例如，细胞过度增殖可以导致银屑病、血栓形成、动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、中风、平滑肌瘤、子宫纤维瘤或纤维瘤以及血管移植物和植入器官的闭塞性疾病。异常细胞增殖最通常地与肿瘤形成和癌症相关。
癌症是主要的疾病且在美国和国际上均是死亡率的主要原因。实际上，在美国癌症是第二位致死原因。根据国家健康研究院(National Instituteof Health)的分析，癌症的总年度消耗成本接近1070亿美元，包括370亿美元用于直接的医疗成本，110亿美元用于因疾病导致的生产能力丧失的间接成本和590亿美元用于因早产死亡导致的生产能力丧失的间接成本。并不令人意外的是，正在进行相当程度的努力来研发新的治疗和预防措施以抗击这种毁灭性的疾病。
目前，主要使用手术、放疗和化疗的联合疗法治疗癌症。化疗包括使用化学活性剂破坏癌细胞的复制和代谢。目前用于治疗癌症的化疗剂可以分成5种主要的类型天然产物及其衍生物；蒽环霉素类(anthacyclines)；烷化剂；抗增殖药；和激素药。
发明概述本发明的几个实施方案的一个目的在于提供苯基-吲哚化合物及其调节IgE的方法。另一个目的在于提供苯基-吲哚组合物和抑制细胞增殖的方法。本发明几个实施方案的另一个目的在于抑制细胞因子和白细胞，包括、但不限于IL-4、IL-5、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞。
下类(I类)定义了几个实施方案的一家族小分子 I类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；
其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
优选实施方案包括如通式S-1-S-123所示的I类的种类。
下类(II类)定义了优选实施方案的一家族小分子IgE抑制剂 II类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；
其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
优选实施方案包括如通T-1-T-102所示的II类的种类。
下类定义了优选实施方案的一家族小分子IgE抑制剂(III类) III类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
优选实施方案包括如通式U-1-U-18所示的III类的种类。
下类定义了优选实施方案的一家族小分子IgE抑制剂(IV类) IV类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C-1C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
优选实施方案包括如通式V-1-V-28所示的IV类的种类。
下类定义了优选实施方案的一家族小分子IgE抑制剂(V类) V类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
下类定义了优选实施方案的一家族小分子IgE抑制剂(VI类) VI类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；
其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
下类定义了优选实施方案的一家族小分子IgE抑制剂(VII类) VII类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
下类定义了优选实施方案的一家族小分子IgE抑制剂(VIII类) VIII类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
下列通式定义了优选实施方案的一亚类小分子IgE抑制剂，作为亚类Ia 亚类Ia其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
下列通式定义了优选实施方案的一亚类小分子IgE抑制剂，作为亚类IIa 亚类IIa其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
下列通式定义了优选实施方案的一亚类小分子IgE抑制剂，作为亚类IIb 亚类IIb其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
就本文公开的各化学结构而言，为清楚起见，杂原子上的氢原子已经被省略。如果显示杂原子上的开放式化合价，那么可以推定这些化合价被氢原子填充。
还公开了治疗哺乳动物与过量IgE和/或异常细胞增殖(例如癌症)相关的疾病情况的方法。在一个方面中，该方法包括对哺乳动物给予抑制IgE用量或抗细胞增殖用量的药物制剂的步骤，该药物制剂包括来自上述公开的小分子族的至少一种苯基-吲哚化合物。
按照所述治疗方法的变化形式，可以将抑制IgE的小分子化合物与至少另一种活性剂一起联合给药，所述的另一种活性剂可以减轻与变态反应相关的症状。在一个实施方案中，可以将小分子抑制剂与至少另一种活性组分混合成药物组合物。另一方面，可以将小分子抑制剂与至少另一种活性组分同时或按照不同的治疗方案共同给药。
所述的至少另一种活性组分可以为选自特布他林(terbutaline)和沙丁胺醇(albuterol)组成的组的短效β2-肾上腺素能激动剂；选自沙美特罗(salmeterol)和福莫特罗(formoterol)组成的组的长效β2-肾上腺素能激动剂；选自氯雷他定(loratadine)、氮斯汀(azelastine)和酮替芬(ketotifen)组成的组的抗组胺药；磷酸二酯酶抑制剂；抗胆碱能药；皮质类固醇；炎性介体释放抑制剂；或白三烯受体拮抗剂。
在另一个实施方案中，可以将苯基-吲哚化合物与至少另一种活性剂一起联合给药。这些活性剂包括抗真菌药、抗病毒药、抗生素、抗炎药和抗癌药。抗癌药包括、但不限于烷化剂(洛莫司汀(lomustine)、卡莫司汀(carmustine)、链佐星(streptozocin)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)、苯丁酸氮芥环磷酰胺、异环磷酰胺(iphosphamide)、顺铂、卡铂丝裂霉素塞替派达卡巴嗪丙卡巴肼、六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、白消安、派泊溴烷和米托坦)；抗代谢药(甲氨蝶呤、三甲曲沙 喷司他丁(trimetrexate pentostatin)、阿糖胞苷、ara-CMP、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、羟基脲、氟尿嘧啶、氟尿苷、氯脱氧腺苷、吉西他滨(gemcitabine)、硫鸟嘌呤和6-巯嘌呤)、DNA切割剂(博来霉素)；拓扑异构酶I毒物(托泊替康伊立替康(topotecanirinotecan)和喜树碱(camptothecin))；拓扑异构酶II毒物(柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide)和依托泊苷(etoposide))、DNA结合剂(放线菌素D和普卡霉素(mithramycin))；和纺锤体毒物(长春碱、长春新碱、诺维本(navelbine)、紫杉醇和多西他赛(docetaxel))。
在另一个实施方案中，可以将优选实施方案的苯基-吲哚化合物与一种或多种其它疗法联合给予。这些疗法包括、但不限于放射、免疫疗法、基因疗法和手术。可以将这些联合疗法同时或依次给予。例如，可以将放射与苯基-吲哚化合物的给药一起给予或可以在给予苯基-吲哚化合物之前或之后的任意时间时给予放射。
优选将约0.01mg-约100mg/kg体重/天剂量的小分子IgE抑制化合物每天以分次剂量给药。
还公开了治疗哺乳动物与过量IgE或异常细胞增殖相关的疾病情况的方法，该方法包括对哺乳动物给予治疗量的药物制剂的步骤，该药物制剂包括至少一种选自I类、II类、III类、IV类、V类、VI类或VII类或VIII类的化合物。在另一个实施方案中，还公开了治疗哺乳动物与过量IgE或异常细胞增殖相关的疾病情况的方法，该方法包括对哺乳动物给予治疗量的药物制剂的步骤，该药物制剂包括至少一种选自亚类Ia、IIa或IIb的化合物。
本文提供的用于治疗由不需要的、不受控制的或异常的细胞增殖介导的疾病和过程、诸如癌症的方法，包括对哺乳动物给予本文公开的苯基-吲哚化合物的组合物以抑制细胞增殖。该方法特别用于预防或治疗肿瘤形成和发展。在优选的实施方案中，公开的化合物和方法尤其用于治疗雌激素受体阳性和雌激素受体阴性型乳腺癌。
参照下面的详细描述可以更完整地理解本发明范围内的其它变化形式。
优选实施方案的详细描述优选实施方案涉及用于治疗变态反应和/或哮喘或IgE为病原的任意疾病的小分子IgE抑制剂。这些抑制剂可以影响IgE的合成、活性、释放、代谢、降解、清除和/或药动学特性。本文公开的特定化合物通过其在离外(ex vivo)和体内试验中抑制IgE水平的能力而得到确定。优选实施方案中公开的化合物还用于治疗与异常细胞增殖相关的疾病，包括、但不限于肿瘤发生和其它增殖性疾病，诸如癌症；炎性疾病；和循环疾病。本领域技术人员可以参照下述离体和体内试验监测临床治疗方案的发展并使其最优化。此外，本发明的几个实施方案涉及苯基-吲哚化合物，它们抑制细胞因子和白细胞，包括、但不限于IL-4、IL-5、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞。
离体试验该系统开始于体内抗原引发(priming)并测定体外二次抗体应答。记录基础方案并对于一定范围的参数最优化，包括引发的抗原剂量和引发后时间范围，体外培养的细胞的数量，体外引起二次IgE(和其它Ig′s)应答的抗原浓度，使体外产生最佳IgE反应的胎牛血清(FBS)批量(batch)；引发的CD4+T细胞和半抗原特异性B细胞的重要性；和ELISA试验对IgE的特异性(Marcelletti和Katz，《细胞免疫学》(Cellular Immunology)135471-489(1991)；引入本文作为参考)。
使用于该计划的实际方案适应于更高的流通量分析。通过腹膜内给予10μg吸附在4mg明矾上的DNP-KLH给BALB/cByj小鼠进行免疫接种并在15天后处死动物。切除脾并在组织研磨机中匀化、洗涤两次并维持在补充了10％FBS、100U/ml青霉素、100ug/ml链霉素和0.0005％2-巯基乙醇的DMEM中。在有或没有DNP-KLH(10ng/ml)存在的情况下建立脾细胞培养物(2-3百万个细胞/ml，0.2ml/孔，一式四份，96-孔平板)。向含有抗原的脾细胞培养物中加入测试化合物(2ug/ml和50ng/ml)并在37℃下和10％CO2空气环境中保温8天。
8天后收集培养物上清液并通过Marcelletti和Katz(上文)所述的特异性同型-选择性ELISA试验的改进方法测定Ig′s。改进该试验以有利于高通量。通过用DNP-KLH或DNP-OVA包被过夜制备ELISA平板。在用牛血清清蛋白(BSA)封闭后，稀释各培养物上清液的等分试样(按1∶4在含BSA、叠氮化钠和Tween 20的磷酸盐缓冲盐水(PBS)稀释)、加入到ELISA平板中并在4℃下的加湿箱内保温过夜。在依次与生物素化-山羊抗小鼠IgE(b-GAME)、AP-链霉抗生物素和底物一起保温后对IgE水平进行定量。
类似地测定抗原特异性IgG1，但将培养物上清液稀释200-倍并用生物素化-山羊抗小鼠IgG1(b-GAMG1)取代b-GAME。在按照1∶20稀释培养物上清液并与生物素化-山羊抗小鼠IgG2a(b-GAMG2a)一起保温后测定包被了DNP-KLH的ELISA平板中的IgG2a。通过与标准曲线比较定量测定各同型。所有抗体的可检测性的水平约为200-400pg/ml且在对IgE的ELISA中存在低于0.001％的与任意其它Ig同型的交叉反应性。
体内试验进一步测试那些在离体试验(上述)中被发现具有活性的化合物在体内抑制IgE反应中的活性。在免疫接种载体前接受低剂量放射的小鼠对7天后用抗原攻击表现出增强的IgE应答。在抗原致敏之前和之后即刻给予测试化合物，测定了该药物抑制IgE应答的能力。比较抗原特异性IgE、IgG1和IgG2a在血清中的水平。
在开始每天的光照周期后7小时，用250拉德将雌性BALB/cByj小鼠照射。2小时后，经腹膜内给小鼠免疫接种在4mg明矾中的2ug KLH。6天后开始连续2-7天的药物注射，每天一次或两次。一般来说，作为在含有10％乙醇和0.25％甲基纤维素的盐水中的混悬液给予腹膜内注射和口腔管饲(150ul/注射)。每个治疗组由5-6只小鼠组成。在给药的第2天，在早晨注射药物后立即经腹膜内给予在4mg明矾中的2ug DNP-KLH。在用DNP-KLH攻击后7-21天给小鼠放血。
通过ELISA测定抗原特异性IgE、IgG1和IgG2a抗体。以14,000rpm将眶周放出的血离心10分钟，用盐水将上清液稀释5-倍并再次离心。通过对4种稀释液(一式三份)进行ELISA测定各流出血液的抗体浓度并与标准曲线比较抗-DNP IgE(1∶100-1∶800)；抗-DNP IgG2a(1∶100-1∶800)；和抗-DNP IgG1(1∶1600-1∶12800)。
优选实施方案的活性化合物发现副标题I类、II类、III类、IV类、V类、VI类、VII类和VIII下鉴定的下列一系列化合物为离体和体内模型中的有效IgE抑制剂。这些化合物还表现出抗增殖作用，且照此可以用作治疗过度增殖性疾病、包括癌症的活性剂。
I类化合物下类定义了一家族小分子IgE抑制剂(I类) I类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NRR′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
下列通式定义了优选实施方案的一亚类小分子IgE抑制剂，作为亚类Ia 亚类Ia其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
如下所述合成下列具体的化合物且发现它们在离体和体内试验中具有活性。它们包括在I类的定义范围内
可通过本领域中公知的任意常规反应合成I类化合物。合成的实例包括下列反应，命名为合成方案I合成方案I 1类化合物的合成合成方案I表示可以用于制备I类化合物的一种方法。本领域技术人员可以理解可以将许多不同的合成反应方案用于合成I类化合物。此外，本领域技术人员理解可以将许多不同溶剂、偶联试剂和反应条件用于合成反应而得到相差无几的结果。
化合物E是有代表性的I类化合物。
本领域技术人员会理解顺序的改变且进一步认可来自所示或其它已知的可以适用于上述制备化合物A-E方法的类似反应的适宜反应条件的变化形式。
在本文所述用于制备优选实施方案的化合物A-E的方法中，有机化学领域的普通技术人员一般充分认可需要保护基且由此本文方案过程必然意味着使用适宜的保护基，不过，并未对这类基团进行特别举例说明。引入和除去这类保护基是有机化学领域众所周知的；例如，参见T.W.Greene《有机合成中的保护基》(″Protective Groups in Organic Synthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通过常规方式，诸如提取、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应产物。
本文未描述的原料是商购的、已知的或可以通过本领域中公知的方法制备。
通过使适宜的碱或酸与化学计算当量的化合物A-E反应制备上述化合物A-E的盐。
II类化合物下类定义了一家族小分子IgE抑制剂(II类) II类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；
其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
下列通式定义了优选实施方案的一亚类小分子IgE抑制剂，作为亚类IIa 亚类IIa其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
下列通式定义了优选实施方案的一亚类小分子IgE抑制剂，作为亚类IIb 亚类IIb其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
如下所述合成下列具体的化合物且发现它们在离体和体内试验中具有活性。它们包括在II类的定义范围内。
通过本领域中公知的任意常规反应合成II类化合物。合成的实例包括下列反应，命名为合成方案II
合成方案IIa II类化合物的合成合成方案II表示可以用于制备II类化合物的一种方法。合成方案IIa表示可以用于制备II类化合物的方法的一种特定实施方案。本领域技术人员可以理解可以将许多不同的合成反应方案用于合成II类化合物。此外，本领域技术人员理解可以将许多不同溶剂、偶联试剂和反应条件用于合成反应而得到相差无几的结果。
化合物K是有代表性的II类化合物。
本领域技术人员会理解顺序的改变且进一步认可来自所示或其它已知可以适用于上述制备化合物F-K方法的类似反应的适宜反应条件的变化形式。
在本文所述用于制备优选实施方案的化合物F-K的方法中，有机化学领域的普通技术人员一般充分认可需要保护基且由此本文方案过程必然意味着使用适宜的保护基，不过，并未对这类基团进行特别的举例说明。引入和除去这类保护基是有机化学领域众所周知的；例如，参见T.W.Greene《有机合成中的保护基》(″Protective Groups in Organic Synthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通过常规方式、诸如提取、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应产物。
本文未描述的原料是商购的、已知的或可以通过本领域中公知的方法制备。
通过使适宜的碱或酸与化学计算当量的化合物F-K反应制备上述化合物F-K的盐。
II类化合物的实例如下阵列中所示。可以按照上述方法合成优选化合物。
方案-I
可以制备具有方案I中所示通式的一家族化合物。取代基R1和R2可以选自如下所示的取代基1-20。
III类化合物下类定义了一家族小分子IgE抑制剂(III类)
III类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
如下所述合成下列具体的化合物且发现它们在离体和体内试验中具有活性。它们包括在III类的定义范围内
通过本领域中公知的任意常规反应合成III类化合物。合成的实例包括下列反应，命名为合成方案III合成方案III III类化合物的合成合成方案III表示可以用于制备III类化合物的一种方法。本领域技术人员可以理解可以将许多不同的合成反应方案用于合成III类化合物。此外，本领域技术人员理解可以将许多不同溶剂、偶联试剂和反应条件用于合成反应而得到相差无几的结果。
化合物Q是有代表性的III类化合物。
本领域技术人员会理解顺序的改变且进一步认可来自所示或其它已知可以适用于上述制备化合物L-Q方法的类似反应的适宜反应条件的变化形式。
在本文所述用于制备优选实施方案的化合物L-Q的方法中，有机化学领域的普通技术人员一般充分认可需要保护基且由此本文方案过程必然意味着使用适宜的保护基，不过，并未对这类基团进行特别的举例说明。引入和除去这类保护基是有机化学领域众所周知的；例如，参见T.W.Greene《有机合成中的保护基》(″Protective Groups in Organic Synthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通过常规方式、诸如提取、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应产物。
本文未描述的原料是商购的、已知的或可以通过本领域中公知的方法制备。
通过使适宜的碱或酸与化学计算当量的化合物L-Q反应制备上述化合物L-Q的盐。
IV类化合物下类定义了一家族小分子IgE抑制剂(IV类) IV类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
如下所述合成下列具体的化合物且发现它们在离体和体内试验中具有活性。它们包括在IV类的定义范围内
通过本领域中公知的任意常规反应合成IV类化合物。合成的实例包括下列反应，命名为合成方案IV合成方案IV 合成方案IV表示可以用于制备IV类化合物的一种方法。本领域技术人员可以理解可以将许多不同的合成反应方案用于合成IV类化合物。此外，本领域技术人员理解可以将许多不同溶剂、偶联试剂和反应条件用于合成反应而得到相差无几的结果。
化合物V是有代表性的IV类化合物。
本领域技术人员会理解顺序的改变且进一步认可来自所示或其它已知可以适用于上述制备化合物R-V方法的类似反应的适宜反应条件的变化形式。
在本文所述用于制备优选实施方案的化合物R-V的方法中，有机化学领域的普通技术人员一般充分认可需要保护基且由此本文方案过程必然意味着使用适宜的保护基，不过，并未对这类基团进行特别的举例说明。引入和除去这类保护基是有机化学领域众所周知的；例如，参见T.W.Greene《有机合成中的保护基》(″Protective Groups in Organic Synthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通过常规方式、诸如提取、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应产物。
本文未描述的原料是商购的、已知的或可以通过本领域中公知的方法制备。
通过使适宜的碱或酸与化学计算当量的化合物R-V反应制备上述化合物R-V的盐。
V类化合物下类定义了一家族小分子IgE抑制剂(V类) V类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
通过本领域中公知的任意常规反应合成V类化合物。合成的实例包括下列反应，命名为合成方案V合成方案V
V类化合物的合成合成方案V表示可以用于制备V类化合物的一种方法。本领域技术人员可以理解可以将许多不同的合成反应方案用于合成V类化合物。此外，本领域技术人员理解可以将许多不同溶剂、偶联试剂和反应条件用于合成反应而得到相差无几的结果。
化合物BB是有代表性的V类化合物。
本领域技术人员会理解顺序的改变且进一步认可来自所示或其它已知可以适用于上述制备化合物W-BB方法的类似反应的适宜反应条件的变化形式。
在本文所述用于制备优选实施方案的化合物W-BB的方法中，有机化学领域的普通技术人员一般充分认可需要保护基且由此本文方案过程必然意味着使用适宜的保护基，不过，并未对这类基团进行特别的举例说明。引入和除去这类保护基是有机化学领域众所周知的；例如，参见T.W.Greene《有机合成中的保护基》(″Protective Groups in Organic Synthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通过常规方式、诸如提取、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应产物。
本文未描述的原料是商购的、已知的或可以通过本领域中公知的方法制备。
通过使适宜的碱或酸与化学计算当量的化合物W-BB反应制备上述化合物W-BB的盐。
VI类化合物下类定义了一家族小分子IgE抑制剂(VI类) VI类其中LP和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
通过本领域中公知的任意常规反应合成VI类化合物。合成的实例包括下列反应，命名为合成方案VI
合成方案VI VI类化合物的合成合成方案VI表示可以用于制备VI类化合物的一种方法。本领域技术人员可以理解可以将许多不同的合成反应方案用于合成VI类化合物。此外，本领域技术人员理解可以将许多不同溶剂、偶联试剂和反应条件用于合成反应而得到相差无几的结果。
化合物HH是有代表性的VI类化合物。
本领域技术人员会理解顺序的改变且进一步认可来自所示或其它已知可以适用于上述制备化合物CC-HH方法的类似反应的适宜反应条件的变化形式。
在本文所述用于制备优选实施方案的化合物CC-HH的方法中，有机化学领域的普通技术人员一般充分认可需要保护基且由此本文方案过程必然意味着使用适宜的保护基，不过，并未对这类基团进行特别的举例说明。引入和除去这类保护基是有机化学领域众所周知的；例如，参见T.W.Greene《有机合成中的保护基》(″Protective Groups in Organic Synthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通过常规方式、诸如提取、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应产物。
本文未描述的原料是商购的、已知的或可以通过本领域中公知的方法制备。
通过使适宜的碱或酸与化学计算当量的化合物CC-HH反应制备上述化合物CC-HH的盐。
VII类化合物下类定义了一家族小分子IgE抑制剂(VII类) VII类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
通过本领域中公知的任意常规反应合成VII类化合物。合成的实例包括下列反应，命名为合成方案VII
合成方案VII VII类化合物的合成合成方案VII表示可以用于制备VII类化合物的一种方法。本领域技术人员可以理解可以将许多不同的合成反应方案用于合成VII类化合物。此外，本领域技术人员理解可以将许多不同溶剂、偶联试剂和反应条件用于合成反应而得到相差无几的结果。
化合物NN是有代表性的VII类化合物。
本领域技术人员会理解顺序的改变且进一步认可来自所示或其它已知可以适用于上述制备化合物II-NN方法的类似反应的适宜反应条件的变化形式。
在本文所述用于制备优选实施方案的化合物II-NN的方法中，有机化学领域的普通技术人员一般充分认可需要保护基且由此本文方案过程必然意味着使用适宜的保护基，不过，并未对这类基团进行特别的举例说明。引入和除去这类保护基是有机化学领域众所周知的；例如，参见T.W.Greene《有机合成中的保护基》(″Protective Groups in Organic Synthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通过常规方式、诸如提取、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应产物。
本文未描述的原料是商购的、已知的或可以通过本领域中公知的方法制备。
通过使适宜的碱或酸与化学计算当量的化合物II-NN反应制备上述化合物II-NN的盐。
VIII类化合物下类定义了一家族小分子IgE抑制剂(VIII类) VIII类其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
通过本领域中公知的任意常规反应合成VIII类化合物。合成的实例包括下列反应，命名为合成方案VIII合成方案VIII VIII类化合物的合成合成方案VIII表示可以用于制备VIII类化合物的一种方法。本领域技术人员可以理解可以将许多不同的合成反应方案用于合成VIII类化合物。此外，本领域技术人员理解可以将许多不同溶剂、偶联试剂和反应条件用于合成反应而得到相差无几的结果。
化合物TT是有代表性的VIII类化合物。
本领域技术人员会理解顺序的改变且进一步认可来自所示或其它已知可以适用于上述制备化合物OO-TT方法的类似反应的适宜反应条件的变化形式。
在本文所述用于制备优选实施方案的化合物OO-TT的方法中，有机化学领域的普通技术人员一般充分认可需要保护基且由此本文方案过程必然意味着使用适宜的保护基，不过，并未对这类基团进行特别的举例说明。引入和除去这类保护基是有机化学领域众所周知的；例如，参见T.W.Greene《有机合成中的保护基》(″Protective Groups in Organic Synthesis″)，Wiley(New York)，1981。
通过常规方式、诸如提取、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应产物。
本文未描述的原料是商购的、已知的或可以通过本领域中公知的方法制备。
通过使适宜的碱或酸与化学计算当量的化合物OO-TT反应制备上述化合物OO-TT的盐。
在I-VIII类中，R1和R2的优选取代基独立地选自下列基团
PA051123 更优选R1和R2的取代基选自取代基1-5和13。特别优选下列包括在I和II类中的具体化合物
实施例1优选化合物的合成 腙在10L R.B.烧瓶中将对-溴苯基肼盐酸盐(250.0g，1.12mol)和对-硝基-乙酰苯(166.5g，1.00mol)悬浮于乙酸(1.95-L)中。在室温下和搅拌的同时将乙醇(1.45L)加入烧瓶。将该反应混合物缓慢加热至回流并回流5小时。然后在15℃下加入水(3.5L)并搅拌1小时。过滤，随后用200ml冷却水洗涤并在真空中干燥而得到深红色的246.8g(66％)纯产物。
步骤2向在82-85℃下的1.0L多磷酸中加入腙(100g，0.299mol)并搅拌1小时。用冰浴冷却该反应混合物，然后用3.0L冷水稀释，随后用1.0L EtOAc稀释。将该反应混合物搅拌1小时并过滤。将得到的淡黄色粉末溶于4.0LEtOAc并过滤。使滤液通过硅胶床。在真空中浓缩滤液而得到黄色粗产物。使其从甲醇中重结晶而得到靶子化合物，为橙色固体(35g，36％yield)，通过1H NMR和TLC证实其为纯的。注意!发热反应。应缓慢加入腙以维持反应温度。
5-溴-2-[4-硝基苯基]吲哚的两-步合成步骤13的合成将1盐酸盐(5.0g，22.4mmol，1.1当量)和2(3.3g，20.1mmol，1.0当量)在50mL乙酸中的混合物在回流状态下加热5小时，然后在室温下搅拌过夜。将该反应混合物在冰-水浴中冷却并加入100ml H2O。在搅拌30分钟后，过滤红色沉淀并用20ml冷H2O洗涤。1H NMR和TLC分析显示腙3是纯的。产量＝4.9g步骤24的合成将在25ml多磷酸(PPA)中的腙3(4.0g)在85℃下加热1小时。将该反应混合物在冰-水浴中冷却，然后用200ml H2O稀释并过滤。将固体溶于200ml乙酸乙酯，然后用200ml己烷稀释并用5g硅胶处理。将该体系搅拌30分钟，然后过滤。浓缩滤液至干，然后使其从甲醇中重结晶而得到橙色固体，通过1H NMR和TLC证实其是纯的。产率＝26％(对母液进行TLC分析显示存在大量吲哚4。)2-(4-硝基苯基)-1H-吲哚-5-基胺盐酸盐的合成向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入溴吲哚(100mg，0.315mmol，1.0当量)和Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol，0.05当量)，然后加入5.0ml THF。加入三丁膦在己烷中的溶液(在己烷中10％wt)(95uL，0.031mmol，0.1当量)，随后缓慢加入双(三甲代甲硅烷基)酰胺锂(在THF中1.0M)(0.95ml，0.95mmol，3.0当量)。然后将产生的深色混合物在回流状态下加热1小时。随后将该反应混合物在冰-水浴中冷却并用7ml 1∶OM HCl(水溶液)处理。在搅拌15分钟后，加入10ml己烷并持续搅拌15分钟。过滤该混悬液、用10ml 1∶1己烷∶乙酸乙酯的混合物洗涤且然后用10ml冷H2O洗涤。然后用甲醇洗涤沉淀。浓缩滤液并在真空中干燥而得到标题化合物，将其不经进一步纯化而用于下一步。
2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-5-基胺盐酸盐向烘箱干燥的氩气冷却的圆底烧瓶中加入5-溴-2-(4-硝基苯基)-1H-吲哚(2.0g，6.31mmol)和三二亚苄基丙酮二钯(0.29g，0.32mmol)，然后加入100ml THF。加入三丁膦在己烷(1.93mL，0.63mmol)中的溶液(10wt％)，随后加入六甲基二硅氮烷锂(在THF中1.0M)(18.9ml，18.9mmol)。然后将该深色溶液在回流状态下加热1小时，随后冷却至室温。将该混合物倾入冰冷的1.0M HCl(水溶液)(70mL)并剧烈搅拌。加入己烷并持续搅拌30分钟。过滤沉淀、用20ml冷H2O和20mL 5％THF95％己烷溶液洗涤。用200ml甲醇洗涤沉淀。浓缩甲醇洗涤液而得到1.5g(82.4％)的氨基硝基吲哚。
2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-5-甲腈将5-溴-2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚(15.0g，47.3mmol)、Pd2(dba)3(867mg，1.8mmol Pd)、Zn(CN)2(10.02g，85.3％)和锌粉(372mg，0.7mmol)放入安装了冷凝器和搅棒的圆底烧瓶中。将该体系用氩气净化几分钟并加入DMF(225ml)，随后加入三丁膦在己烷中的溶液(5.8ml，10wt％，1.9mmol)。将该混合物在室温下搅拌15分钟且然后在120℃下加热3小时。将该混合物通过C盐过滤并用DMF(20ml)洗涤垫。用水(700ml)稀释滤液，而哮喘亮黄色沉淀。过滤沉淀并用水洗涤且在真空中干燥。产量(13.1g，定量)。
2-(4-硝基-苯基′Y-1H-吲哚-5-羧酸酰胺将2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-5-腈(1.53g，5.80mmol)和LiOH-H2O(1.46g，34.8mmol)放入安装了搅棒和回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中。用氩气将该体系净化并加入甲醇(100ml)。将该溶液混合物放入40℃的油浴且然后加入50％H2O2水(2.34ml，40.6mmol)。将该混合物回流5小时、用冰浴冷却并用30ml 1.0M HCl(水溶液)稀释。过滤橙色沉淀并用水洗涤。在110℃下的真空中干燥产物。产率(1.25g，77％)。
2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯将2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸酰胺(9.95g，0.035mol)放入安装了冷凝器和搅棒的2L圆底烧瓶中。用氩气将该体系净化并加入甲醇(1L)，随后加入浓HCl(300mL)。将该混合物回流5天。浓缩该反应混合物、在约0℃下冷却、然后过滤。用水洗涤产物、收集并在110℃下的真空中干燥。产率(8.15g，79％)。
2-(4-氨基-苯基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯向在氩气环境中的带有磁搅拌棒的烘箱干燥的2L圆底烧瓶中加入2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯(9.33g，31.52mmol)、甲醇(600mL)和THF(300mL)。谨慎分次加入钯催化剂(3.358，10％wt，3.152mmol)，然后加入乙酸(2ml)。排空混合物，然后将充满H2(g)的气囊置于混合物上。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物通过C盐垫过滤。用乙酸乙酯洗涤C盐垫。将滤液浓缩至约250ml，然后通过硅胶塞过滤并用70％乙酸乙酯∶30％己烷、随后用乙酸乙酯洗脱。浓缩滤液并在约70ml沸腾的甲醇中搅拌成淤浆。然后用硅胶纯化粗产物，使用7∶3乙酸乙酯∶己烷作为洗脱液而得到4.5g纯产物。产率(4.5g，53.7％)。
N-(3-溴-苯基)-N′-[1-(4-硝基-苯基)-亚乙基]-肼(1)向在氩气环境中的安装了磁搅拌棒、温度计和冷凝器烘箱干燥的氩气冷却的3-颈1L烧瓶中加入20gm.3-溴-苯基肼和12.31gm(leq)4-硝基-乙酰苯，随后加入350mL乙酸。将该混合物在110℃下加热3.5小时期限。将该混合物保持在室温下18小时。将橙色淤浆倾入冰水并过滤所得沉淀、用水洗涤并干燥至得到18.33gm腙1。产率63％。TLC证实基本上为一种产物。将其直接用于下一步。
1H NMR(DMSO)δ9.81(s，1H，NH)；8.23(d，2H，J＝9Hz，芳族的H)；8.02(d，2H，J＝9Hz，芳族的H)；7.46(s，1H，芳族的H)；7.23(m，2H，芳族的H)；6.97(m，1H，芳族的H)；2.30(s，3H，CH3)。
6-溴-2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚(2A)向安装了机械搅拌棒和温度计的1L 3-颈和烘箱干燥的烧瓶中加入9.4gml，随后加入250mL PPA，同时持续搅拌。将该混合物在80℃下加热15分钟以上并保持在80℃下30分钟，同时剧烈搅拌，此时TLC显示原料消失且出现两个斑点。将该混合物冷却并在剧烈搅拌下倾入1L冰水。通过过滤收集固体、用水洗涤、然后溶于乙酸乙酯(滤器上留有残余物)、浓缩并干燥至得到两种区域异构体2A和2B的50∶50混合物。通过使用在己烷中的10-15％乙酸乙酯的硅胶色谱法分离它们。该步骤得到1.8gm的6-溴异构体2A。
1H NMR(DMSO)δ12.0(br s，1H，NH)；8.35(d，2H，J＝8.7Hz，芳族的H)；8.11(d，2H，J＝8.7Hz，芳族的H)；7.60(s，1H，芳族的H)；7.58(d，1H，J＝8Hz，芳族的H)；7.23(s，1H，芳族的H)；7.18(d，1H，J＝8Hz，芳族的H)。
2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-6-腈(3)向烘箱干燥的250mL烧瓶中加入2.77g 2A(leq)、1.85gZn(CN)2(1.8eq)、68mg Zn粉和160mg(0.02eq)Pd2dba3，随后加入75mL干DMF。在磁搅拌下加入1.07mL PtBu3的10％己烷溶液(0.04eq)并将该混合物在室温下搅拌30分钟期限，速滑在100℃下再加热35分钟。将该混合物冷却至室温并倾入冰水。收集固体、用水洗涤并干燥。将产物溶于THF、过滤并浓缩至干而得到3的粗品，不经纯化将其用于下一步。
1H NMR(DMSO)δ12.43(br s，1H，NH)；8.37(d，2H，J＝9Hz，芳族的H)；8.21(d，2H，J＝9Hz，芳族的H)；7.92(s，1H，芳族的H)；7.80(m，1H，芳族的H)；7.39(m，1H，芳族的H)；7.35(s，1H，芳族的H)。
2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸酰胺(4)向安装了磁搅拌棒和冷凝器的烘箱干燥的25ml烧瓶中加入100mg的3、96mg LiOH H2O(6eq.)和5mL甲醇。在氩气环境中搅拌，用注射器导入0.155mL的50％过氧化氢水溶液(7.2eq)并回流该混合物。2.5小时后反应完全，此时冷却该混合物并将其倾入冷的1M HCl。收集橙红色沉淀、用水洗涤并干燥至得到82mg酰胺粗品4，将其通过使用7.5％在二氯甲烷中的甲醇的硅胶色谱法纯化。由此得到53mg 4的纯品，产率为50％。
1H NMR(DMSO)δ12.08(s，1H，NH)；8.36(d，2H，J＝9Hz，芳族的H)；8.17(d，2H，J＝9Hz，芳族的H)；7.99(s，1H，芳香H)；7.95(s，1H，芳族的H)；7.62(m，2H，芳族的H)；7.24(m，2H，芳族的H)。
MS(APCI+ve)MH+，282，100％2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸(6)将770mg甲酰胺4在含有15mL浓HCl的75mL甲醇中的溶液在回流状态下加热64小时期限，此时通过TLC证实水解完全。将该混合物冷却、倾入冰水并收集所得沉淀、用水洗涤并干燥至得到747mg酯5的粗品，将其不经纯化使用。
向在安装了冷凝器和磁搅拌棒的烧瓶中的上述得到的635mg酯5中导入901mg LiOH、75mL DME和15mL水并将该混合物在恒定搅拌下回流20小时期限。用HCl将冷却的混合物酸化至pH1并倾入冰水。收集所得沉淀、用水洗涤并干燥至得到628mg所需的酸6。
1H NMR(DMSO)δ12.65(br s，1H，CO2H)；12.17(s，1H，NH)；8.36(d，2H，J＝9Hz，芳族的H)；8.20(d，2H，J＝9Hz，芳族的H)；8.08(s，1H，芳族的H)；7.66(m，2H，芳族的H)；7.29(m，2H，芳族的H)。
MS(APCI-ve)M-，281，100％2-(4-硝基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸金刚烷-1-基酰胺(7)向烘箱干燥的氩气冷却的100mL烧瓶中加入605mg酸6、493mgEDCI-HCl、348mg HOBt。在氩气环境中加入30mL干DMF和1.79mLEt3N并将该混合物在室温下搅拌15分钟。此后，加入389mg 1-金刚烷基胺并将所得混合物在60℃下加热16小时，同时持续搅拌，此时TLC显示反应完全。将该混合物冷却至0℃并倾入水。收集所得黄色固体并过滤至得到酰胺粗品，将其通过使用50-90％在己烷中的乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶色谱法进一步纯化。蒸发溶剂得到600mg 7的纯品。
1H NMR(DMSO)δ12.03(s，1H，NH)；8.34(d，2H，J＝9Hz，芳族的H)；8.15(d，2H，J＝9Hz，芳族的H)；7.88(s，1H)；7.61(m，1H)7.52(m，2H)；7.25(m，1H)；1.65-2.12(m，15H)。
MS(APCI+ve)MH+，416，100％2-(4-氨基-苯基)-1H-吲哚-6-甲酸金刚烷-1-基酰胺(8)向在用氩气净化的250mL烧瓶中的595mg 7中导入40mL甲醇和40mL THF，随后加入152mg 10％Pd/C。用注射器向该搅拌的混合物中加入0.15mL乙酸。用氢气净化烧瓶、排空并重新充满氢气(两次)且在氢气环境中将该混合物搅拌18小时。将该混合物用C盐和硅胶过滤。除去溶剂并在真空中干燥而得到675mg基本上纯的胺8，将其用于随后的偶联。
MS(APCI+ve)MH+，386，100％还原硝基的一般步骤向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入硝基吲哚(1.0当量)和钯/活性炭(0.1当量)。加入甲醇、THF(用于完全溶解)和几滴冰醋酸。用水泵抽空该特性并通过气囊使H2(g)进入该体系。将该反应混合物在室温下搅拌16小时(过夜)，然后通过C盐/硅胶垫过滤。随后通过硅胶柱色谱法纯化粗混合物而得到苯胺。
酰胺形成的一般步骤向烘箱干燥的圆底烧瓶中加入酸(1.1当量)、HOBT(1.1当量)和EDCI(HCl)(1.1当量)。加入DMF和三乙胺并将该混合物在室温下搅拌10分钟。一次加入胺(1.0当量)，然后将该混合物在60℃下加热16小时(过夜)。在用冰水浴冷却后，用H2O处理该混合物并搅拌15分钟。过滤沉淀并用冷H2O洗涤。
实施例2IgE反应的抑制使用如上所述的离体和体内试验检测本发明小分子的抑制活性。上述提供的所有化合物都具有抑制IgE反应的活性。在离体试验中，I-IV类中的化合物产生50％抑制作用的浓度为1pM-100μM。在体内试验中，当以分次剂量给药(例如每天2-4次)至少连续2-7天时，这些化合物的有效浓度在小于约0.01mg/mg/天-约100mg/kg/天的范围。因此，公开的优选实施方案的小分子抑制剂可用于降低抗原诱导的IgE浓度的增加且由此用于治疗IgE-依赖性过程，诸如一般的变态反应且特别是过敏性哮喘。
实施例3对细胞增殖的作用进行各种试验以致力于测定苯基-苯基-吲哚化合物对细胞增殖的作用。这些实验最终测定了引入增殖细胞DNA的3H-胸苷。这些具体步骤随细胞和刺激物的不同而改变。以3百万/ml培养来源于小鼠脾的细胞；以0.1-1百万/ml接种细胞系。通过T细胞消耗分离脾的B细胞并用乙酸肉豆蔻佛波醇(PMA)(10ng/ml)+离子霉素(100nM)或IL-4(10ng/ml)+抗-CD40 Ab(100ng/ml)刺激。在培养前通过将脾细胞首先与抗-Thyl腹水(10％)、抗-CD4Ab(0.5μg/ml)和抗-CD8Ab(0.5μg/ml)的混合物一起保温、随后与豚鼠补体(吸附的)一起保温耗尽T细胞。不用或用人表皮生长因子(EGF)(100ng/ml)刺激细胞系。将全部细胞在96-孔平板中培养2-3天并用50μl3H-胸苷(50μCi/ml)脉冲6-14小时。
在脾细胞中，优选实施方案的某些化合物抑制对PMA/离子霉素和IL-4/抗-CD40Ab的B细胞增殖反应(附
图1)，其功效与其在体外抑制IgE对IL-4/抗-CD40Ab的反应大致相同。对优选实施方案的某些化合物而言，在ConA-刺激的T细胞增殖和LPS-刺激的B细胞增殖(由MDS Pharma预成的)中获得了相似的抑制功效，提示这些药物的作用缺乏特异性。另一方面，使用优选实施方案的某些化合物进行的一组免疫试验证实除抑制ConA-刺激的细胞因子释放外几乎没有其它作用。
在肿瘤细胞中，使用脾淋巴细胞的结果导致了对细胞增殖进行进一步分析，其通过在有这些药物存在下测定肿瘤细胞生长来进行。使用未用或用IL-4/抗-CD40Ab刺激的鼠M12.4.1淋巴瘤细胞进行初始分析。优选实施方案的某些化合物抑制M12.4.1细胞增殖，但在刺激的脾细胞中观察到的功效较低。然而，当将细胞与IL-4/抗-CD40 Ab一起培养时，优选实施方案的某些化合物的功效增加。已知这种刺激作用诱导NF-кB在M12.4.1细胞中的活性。
将类似的手段用于建立抗增殖活性的选择性，其通过测试来源于各种组织、大部分来源于人的一组肿瘤品系来进行。尝试从选择的各组织中产生来自至少2种细胞系的增殖数据。用100nM或100nM以下的各化合物仅抑制了少数细胞系，而大部分其余的细胞需要高得多的浓度。由于某些测试细胞系的已知特性和使用所述化合物得到的在前的蛋白质印迹结果，所以有证据提示NF-кB抑制与药物作用之间的相关性。乳腺癌细胞为测试这种现象提供了良好模型，因为它们主要有2种类型雌激素受体(ER)-阳性和ER-阴性。后一种细胞倾向于较少分化、具有较高的EGF受体表达密度且对治疗更具弹性。ER-阴性/EGFR-阳性细胞的增殖也倾向于被NF-кB驱动且由此测试选择的这些细胞在体外对药物的增殖反应。优选实施方案的化合物在体外可有效抑制所有EGF-反应性细胞系的增殖。
优选实施方案的某些化合物对体外接触各种免疫原性刺激物的T和B淋巴细胞可发挥抗增殖活性。这些作用非常有效且与其IgE-抑制活性相似。尽管对这种作用的机理尚不了解，但是对有关IL-4/抗-CD40Ab-诱导的IgE产生的机理了解得很多。在这种反应中的主要因子为转录激活物NF-кB。这种因子参与许多肿瘤细胞的增殖且由此测试这些药物在体外对不同肿瘤细胞系增殖的活性。我们的实验揭示出大量肿瘤细胞对优选实施方案的化合物的作用敏感且许多这些敏感品系的增殖可以由NF-кB因子驱动。然而，已知其它细胞系由非NF-кB的因子驱动(例如ER-阳性HCC1500和ZR-75-1)。因此，优选实施方案的某些化合物看起来选择性地对某些肿瘤细胞起作用。还预计优选实施方案公开的其它化合物表现出相似的特征，特别是那些在结构上与优选实施方案的某些化合物相似的化合物。
治疗方案可以有效治疗特定变态反应或用作抗增殖药的苯基-吲哚化合物的用量取决于疾病的性质且可以通过标准临床技术测定。在指定情况中使用的确切剂量也取决于选择的化合物和疾病的严重程度且应根据医师的判断和患者各自的情况来决定。
作为抗变态反应疗法，医师可以基于患者IgE水平与肺和血液动力学改变的标准指数之间的剂量反应相关性确定和调整适宜的剂量。此外，本领域技术人员可以理解可以通过如下方法无需经过多实验而测定剂量范围通过本文对离体和体内筛选公开的方案(参见，例如，Hasegawa等《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)40395-407(1997)和Ohmori等，《国际免疫药理学杂志》(Int.J.Immunopharmacol.)15573-579(1993)；使用测定萘衍生物的IgE抑制的剂量反应相关性的相似的离体和体内试验；引入本文作为参考)。
为了发挥抗变态反应或抗哮喘作用，化合物的适宜剂量开始一般在约0.001mg-约300mg/kg体重/天，分次剂量，更优选约0.01mg-100mg/kg体重/天，分次剂量。优选将化合物作为适合于诸如口服、气溶胶、静脉内、皮下这类途经的药物制剂或通过可以有效提供活性化合物全身给药的任意其它途经全身给药。药物制剂的组合物是本领域众所周知的。治疗方案优选包括定期给药。此外，在变态反应看起来因连续接触过敏原而引起的情况下，长期疗法可能是需要的。当连续进行2-7天时，每天给药或每天两次给药可有效抑制对动物中单一抗原攻击的IgE反应。因此，在优选的实施方案中，在定期间隔将化合物至少连续给药2天。然而，本领域技术人员可以确定包括给药频率和治疗期限在内的治疗方案且根据需要改进以提供最佳IgE增量调节，这取决于过敏原的性质、剂量、频率和接触过敏原的期限以及标准临床指数。
在优选的实施方案中，可以将抑制IgE的化合物与一种或多种公开的其它小分子抑制剂联合给药以便产生对患者IgE反应的最佳下调。此外，预计可以将优选实施方案的一种或多种化合物与已知的或后来发现可治疗变态反应或哮喘的根本原因和急性症状的其它药物联合给药。本发明范围内预计的这些联合疗法包括将一种或多种小分子IgE-抑制剂与一种或多种已知可有效减轻所述疾病的至少一种症状的其它组分混合。在变化形式中，可以将本文公开的小分子IgE-抑制剂与其它药物在相同的疾病过程中分开给药，其中按照其独立的有效治疗方案给予IgE-抑制剂和治标化合物。
作为抗增殖的疗法，本领域技术人员可以确定本文公开的苯基-吲哚化合物的适宜剂量。药理学家和肿瘤学家易于不经过多实验而基于用于其它抗增殖和化疗剂的标准治疗技术确定各患者所需的适宜剂量。
抗增殖苯基-吲哚化合物的适宜剂量一般开始在约0.001mg-约300mg/kg体重/天，分次剂量，更优选约0.01mg-100mg/kg体重/天，分次剂量。为了发挥抗癌作用，最优选剂量在约1mg-100mg/kg体重/天的范围。优选将化合物作为适合于诸如口服、气溶胶、静脉内、皮下这类途经的药物制剂或通过可以有效提供活性化合物全身给药的任意其它途经全身给药。
理想的情况是，应给予一种或多种优选实施方案的苯基-吲哚化合物以获得活性剂的峰值血浆浓度，正如本领域技术人员所测定的。为了获得足够的血浆浓度，可以通过静脉内注射适宜溶液形式，诸如作为盐水溶液的药物制剂或作为活性组分的大丸剂(bolus)给药。
优选实施方案所用的治疗方案优选包括定期给药。此外，作为与其它化疗剂共同使用的，可能需要长期疗法。对某些患者而言，可能需要每周、每天或每天两次给药，期限为1-3年。因此，在优选的实施方案中，可以在定期间隔将所述化合物给药至少6个月。然而，本领域技术人员可以确定包括给药频率和治疗期限在内的治疗方案且根据需要改进以提供最佳抗增殖作用，这取决于疾病的性质、异常细胞生长的程度、癌症类型、受侵害的组织和标准临床指数。
本领域技术人员可以理解抗增殖化合物在制剂中的理想浓度取决于几个药动学参数，诸如药物的吸收、失活、代谢和清除率以及其它已知因素。本领域技术人员还可以理解浓度随所治疗疾病的严重程度而改变。可能影响治疗剂量的其它因素包括肿瘤的位置、患者年龄和性别、其它疾病、在先接触其它药物等。本领域技术人员会理解对任何特定患者而言，可以按照各患者的需求并根据给予治疗的医师的专业判断评价和调整具体的治疗方案。
在一个优选的实施方案中，口服给予化合物。优选，口服制剂包括惰性稀释剂或可食用载体。可以将口服剂量包囊在明胶中并制成片剂。还可以通过使用颗粒、晶粒或粉末、糖浆剂、混悬液或溶液进行口服给药。本领域技术人员理解可以按照优选实施方案使用许多可接受的口服组合物。例如，可以将活性化合物与标准赋形剂、辅剂、润滑剂、增甜剂、肠溶衣、缓冲剂、稳定剂等组合。
在另一个实施方案中，可以修饰活性化合物以包括在活性位置上靶向或集中化合物的靶向部分。靶向部分包括、但不限于抗体、抗体片段或衍生物、细胞因子和受体配体，其在所治疗细胞上表达。
在优选的实施方案中，将化合物与其它活性剂联合给药，所述的其它活性剂可以补充或有利于苯基-吲哚化合物的作用或产生其它独立的改善作用。这些其它活性剂包括、但不限于抗真菌药、抗病毒药、抗生素、抗炎药和抗癌药。还可以使用防护剂，包括防止活性苯并咪唑化合物快速代谢、降解或消除的载体或试剂。按照优选的实施方案，还可以使用控释制剂。
在另一个实施方案中，可以将一种或多种抗增殖化合物与一种或多种其它抗癌药或疗法联合给予以产生最佳抗增殖作用。抗癌药包括、但不限于烷化剂(洛莫司汀(lomustine)、卡莫司汀(carmustine)、链佐星(streptozocin)、氮芥(mechlorethamine)、美法仑(melphalan)、尿嘧啶氮芥(uracil nitrogen mustard)、苯丁酸氮芥环磷酰胺、异环磷酰胺(iphosphamide)、顺铂、卡铂丝裂霉素塞替派达卡巴嗪丙卡巴肼、六甲蜜胺、三亚乙基蜜胺、白消安、派泊溴烷和米托坦)；抗代谢药(甲氨蝶呤、三甲曲沙喷司他丁(trimetrexate pentostatin)、阿糖胞苷、ara-CMP、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、羟基脲、氟尿嘧啶、氟尿苷、氯脱氧腺苷、吉西他滨(gemcitabine)、硫鸟嘌呤和6-巯嘌呤)、DNA切割剂(博来霉素)；拓扑异构酶I毒物(托泊替康伊立替康(topotecan irinotecan)和喜树碱(camptothecin))；拓扑异构酶II毒物(柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、替尼泊苷(teniposide)和依托泊苷(etoposide))、DNA结合剂(放线菌素D和普卡霉素(mithramycin))；和纺锤体毒物(长春碱、长春新碱、诺维本(navelbine)、紫杉醇和多西他赛(docetaxel))。
此外，预计可以将优选实施方案的一种或多种化合物与诸如放射、免疫疗法、基因疗法和手术的其它疗法联合给予以便治疗过度增殖性疾病，包括癌症。本发明范围内预计的这类联合疗法包括将一种或多种苯基-吲哚化合物与一种或多种已知有效减轻疾病情况中的至少一种症状的其它组分混合。在变化形式中，可以将本文公开的苯基-吲哚化合物与其它药物在相同的疾病过程中分别给药，其中按照其独立的有效治疗方案给予苯基-吲哚化合物和治标化合物(palliative compounds)。
尽管详细描述了许多优选实施方案及其变化形式，但是其它改进和使用方法对本领域技术人员是显然易见的。因此，应理解可以进行等同的各种应用、修改和替换而不会脱离本发明的实质或权利要求的范围。
权利要求
1.用于治疗或预防哺乳动物与升高的IgE水平相关的变态反应、抑制其细胞增殖和/或抑制其细胞因子或白细胞的药物组合物，包括如下化合物中的任意一种或多种 I类； II类； III类； IV类； V类； VI类； VII类； VIII类；其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
2.权利要求1所述的化合物，其中所述的多环脂族基选自金刚烷基、二环庚基、樟脑基、二环[2，2，2]辛基和降冰片基组成的组。
3.权利要求1所述的化合物，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基选自吡啶类、噻唑类、异噻唑类、噁唑类、嘧啶类、哌嗪类、呋喃类、噻吩类、异噁唑类、吡咯类、哒嗪类、1，2，3-三嗪类、1，2，4-三嗪类、1，3，5-三嗪类、吡唑类、咪唑类、吲哚类、喹啉类、异喹啉类、苯并噻唑、苯并呋喃类、对噻嗪类、吡喃类、色烯类、吡咯烷类、吡唑烷类、咪唑烷类、吗啉类、硫代吗啉类和相应的杂环族化合物组成的组。
4.权利要求1所述的药物组合物，进一步包括至少另一种组分，它具有减轻至少一种与所述变态反应、细胞增殖和/或抑制细胞因子或白细胞相关的症状的活性。
5.权利要求1所述的药物组合物，其中R1和R2独立地选自下列基团组成的组
6.权利要求1所述的药物组合物，包括选自化合物S1-S123、T1-T102、U1-U18和V1-V28组成的组的化合物。
7.用于治疗或预防哺乳动物与升高的IgE水平相关的变态反应、抑制其细胞增殖和/或抑制其细胞因子或白细胞的药物组合物，包括如下化合物中的任意一种或多种 亚类Ia其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
8.权利要求7所述的药物组合物，包括选自化合物S-6、S-96和S-97组成的组的化合物。
9.用于治疗或预防哺乳动物与升高的IgE水平相关的变态反应、抑制其细胞增殖和/或抑制其细胞因子或白细胞的药物组合物，包括如下化合物中的任意一种或多种 其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
10.权利要求9所述的药物组合物，包括选自化合物T-3、T-83和T-102组成的组的化合物。
11.用于治疗或预防哺乳动物与升高的IgE水平相关的变态反应、抑制其细胞增殖和/或抑制其细胞因子或白细胞的药物组合物，包括如下化合物中的任意一种或多种 其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
12.权利要求11所述的药物组合物，包括选自化合物T-88、T-89、T-90、T-91、T-94和T-96组成的组的化合物。
13.权利要求1的至少一种化合物在制备用于治疗患有或易感变态反应的哺乳动物和/或用于抑制哺乳动物的细胞因子或白细胞的药物中的应用。
14.权利要求13所述的应用，进一步包括给予至少另一种组分，该组分具有减轻至少一种与所述的变态反应相关的症状的活性。
15.权利要求14所述的应用，其中所述的至少另一种组分选自短效β2-肾上腺素能激动剂、长效β2-肾上腺素能激动剂、抗组胺药、磷酸二酯酶抑制剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、炎性介体释放抑制剂和白三烯受体拮抗剂组成的组。
16.权利要求14所述的应用，其中将所述的至少另一种组分与所述的至少一种化合物在药物上可接受的稀释剂中组合并对哺乳动物共同给药。
17.权利要求13-16中任意一项所述的应用，其中所述的至少一种化合物的给药剂量为约0.01mg-约100mg/kg体重/天。
18.权利要求17所述的应用，其中在定期间隔以分次剂量给予所述的剂量。
19.权利要求18所述的应用，其中所述的定期间隔每天存在。
20.权利要求1的至少一种化合物的在制备用于治疗患有或易感哮喘的哺乳动物的药物中的应用。
21.权利要求20所述的应用，进一步包括给予至少另一种组分，该组分具有减轻至少一种与所述的哮喘相关的症状的活性。
22.权利要求21所述的应用，其中所述的所述的至少另一种组分选自短效β2-肾上腺素能激动剂、长效β2-肾上腺素能激动剂、抗组胺药、磷酸二酯酶抑制剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、炎性介体释放抑制剂和白三烯受体拮抗剂组成的组。
23.权利要求1的至少一种化合物的在制备用于治疗患有或易感因细胞增殖导致的疾病的哺乳动物的药物中的应用。
24.权利要求23所述的应用，进一步包括给予至少另一种组分，该组分具有减轻至少一种与所述的细胞增殖相关的症状的活性。
25.权利要求24所述的应用，其中所述的至少另一种组分选自抗真菌药、抗病毒药、抗生素、抗炎药和抗癌药组成的组。
26.权利要求24所述的应用，其中所述的至少另一种组分选自烷化剂、抗代谢药、DNA切割剂、拓扑异构酶I毒物、拓扑异构酶II毒物、DNA结合剂和纺锤体毒物组成的组。
27.权利要求24-26中任意一项所述的应用，其中将所述的至少另一种组分与权利要求1所述的至少一种化合物在药物上可接受的稀释剂中组合并对哺乳动物共同给药。
28.权利要求23-27中任意一项所述的应用，其中权利要求1所述的至少一种化合物的给药剂量约为0.01mg-约100mg/kg体重/天。
29.权利要求28所述的应用，其中在定期间隔以分次剂量给予所述的剂量。
30.权利要求29所述的应用，其中所述的定期间隔每天存在。
31.权利要求23所述的应用，进一步包括给予至少另一种疗法，该疗法可有效改善至少一种与细胞过度增殖相关的症状。
32.权利要求31所述的应用，其中所述的疗法为抗癌疗法。
33.权利要求31所述的应用，其中所述的疗法选自放射、免疫疗法、基因疗法和手术组成的组。
34.用于治疗或预防哺乳动物变态反应和/或抑制其细胞因子或白细胞的方法，包括给予有效量的如下化合物中的至少一种的步骤 I类； II类；III类； IV类；V类； VI类； VII类；和 VIII类；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
35.权利要求34所述的方法，进一步包括给予至少另一种组分，该组分具有减轻至少一种与所述的变态反应相关的症状的活性。
36.权利要求35所述的方法，其中所述的至少另一种组分选自短效β2-肾上腺素能激动剂、长效β2-肾上腺素能激动剂、抗组胺药、磷酸二酯酶抑制剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、炎性介体释放抑制剂和白三烯受体拮抗剂组成的组。
37.权利要求35所述的方法，其中将所述的至少另一种组分与所述的化合物在药物上可接受的稀释剂中组合并对哺乳动物共同给药。
38.权利要求34所述的方法，其中所述的化合物的给药剂量约为0.01mg-约100mg/kg体重/天。
39.权利要求38所述的方法，其中在定期间隔以分次剂量给予所述的剂量。
40.权利要求39所述的应用，其中所述的定期间隔每天存在。
41.用于治疗或预防哺乳动物哮喘的方法，包括给予抑制IgE的用量的如下化合物中的至少一种的步骤 I类； II类； III类； IV类； V类； VI类； VII类；和 VIII类；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
42.权利要求41所述的方法，进一步包括给予至少另一种组分，该组分具有减轻至少一种与所述的哮喘相关的症状的活性。
43.权利要求42所述的方法，其中所述的至少另一种组分选自短效β2-肾上腺素能激动剂、长效β2-肾上腺素能激动剂、抗组胺药、磷酸二酯酶抑制剂、抗胆碱能药、皮质类固醇、炎性介体释放抑制剂和白三烯受体拮抗剂组成的组。
44.用于抑制哺乳动物细胞增殖的方法，包括给予一定量的如下化合物中的至少一种的步骤 I类； II类； III类； IV类； V类； VI类； VII类；和 VIII类；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组。
45.权利要求44所述的方法，进一步包括给予至少另一种组分，该组分具有减轻至少一种与所述的细胞增殖相关的症状的活性。
46.权利要求45所述的方法，其中所述的至少另一种组分选自抗真菌药、抗病毒药、抗生素、抗炎药和抗癌药组成的组。
47.权利要求45所述的方法，其中将所述的至少另一种组分选自烷化剂、抗代谢药、DNA切割剂、拓扑异构酶I毒物、拓扑异构酶II毒物、DNA结合剂和纺锤体毒物组成的组。
48.权利要求45所述的方法，其中将所述的至少另一种组分与所述的化合物在药物上可接受的稀释剂中组合并对哺乳动物共同给药。
49.权利要求44所述的方法，其中所述的化合物的给药剂量约为0.01mg-约100mg/kg体重/天。
50.权利要求49所述的方法，其中在定期间隔以分次剂量给予所述的剂量。
51.权利要求50所述的方法，其中所述的定期间隔每天存在。
52.权利要求44所述的方法，进一步包括给予至少另一种疗法，该疗法可有效改善至少一种与细胞过度增殖相关的症状。
53.权利要求52所述的方法，其中所述的疗法为抗癌疗法。
54.权利要求52所述的方法，其中所述的疗法选自放射、免疫疗法、基因疗法和手术组成的组。
55.制备具有如下通式的化合物或其盐的方法 I类；其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的方法包括下列步骤使具有通式 的化合物与具有通式 的化合物反应，由此形成具有通式 的化合物；对具有通式 的化合物进行还原性氨基化，由此形成具有通式 的化合物；使酰基氯与具有通式 的化合物反应，由此形成具有通式 的化合物；还原具有通式 的化合物，由此形成具有通式 的化合物；和使具有通式 的化合物与酰基氯反应，由此形成I类化合物。
56.制备具有如下通式的化合物或其盐的方法 II类；其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的方法包括下列步骤使具有通式 的化合物与具有通式 的化合物反应，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与氰离子反应，由此形成具有通式 的化合物；对具有通式 的化合物进行水解，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与烷基胺反应，由此形成具有通式 的化合物；还原具有通式 的化合物；由此形成具有通式 的化合物；和使酰基氯与具有通式 的化合物反应，由此形成II类化合物。
57.制备具有如下通式的化合物或其盐的方法 III类；其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的方法包括下列步骤使具有通式 的化合物与具有通式 的化合物在有路易斯酸存在的情况下反应，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与氰离子反应，由此形成具有通式 的化合物；对具有通式 的化合物进行水解，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与烷基胺反应，由此形成具有通式 的化合物；还原具有通式 的化合物；由此形成具有通式 的化合物；和使酰基氯与具有通式 的化合物反应，由此形成III类化合物。
58.制备具有如下通式的化合物或其盐的方法 IV类；其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的方法包括下列步骤使具有通式 的化合物与具有通式 的化合物反应，由此形成具有通式 的化合物；对具有通式 的化合物进行还原性氨基化，由此形成具有通式 的化合物；使酰基氯与具有通式 的化合物进行反应，由此形成具有通式 的化合物；还原具有通式 的化合物，由此形成具有通式 的化合物；和使酰基氯与具有通式 的化合物反应，由此形成IV类化合物。
59.制备具有如下通式的化合物或其盐的方法 V类；其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的方法包括下列步骤使具有通式 的化合物与具有通式 的化合物在有路易斯酸存在的情况下反应，由此形成具有通式 的化合物；对具有通式 的化合物进行水解，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与烷基胺反应，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与氰离子反应，由此形成具有通式 的化合物；对具有通式 的化合物进行水解，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与烷基胺反应，由此形成V类化合物。
60.制备具有如下通式的化合物或其盐的方法 VI类；其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的方法包括下列步骤使具有通式 的化合物与具有通式 的化合物在有路易斯酸存在的情况下反应，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与氰离子反应；由此形成具有通式 的化合物；对具有通式 的化合物进行水解，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与烷基胺反应，由此形成具有通式 的化合物；还原具有通式 的化合物；由此形成具有通式 的化合物；和使酰基氯与具有通式 的化合物反应，由此形成VI类化合物。
61.制备具有如下通式的化合物或其盐的方法 VII类；其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的方法包括下列步骤使具有通式 的化合物与具有通式 的化合物在有路易斯酸存在的情况下反应，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与氰离子反应，由此形成具有通式 的化合物；对具有通式 的化合物进行水解，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与烷基胺反应，由此形成具有通式 的化合物；还原具有通式 的化合物；由此形成具有通式 的化合物；和使酰基氯与具有通式 的化合物反应，由此形成VII类化合物。
62.制备具有如下通式的化合物或其盐的方法 VIII类；其中L和M独立地选自H、烷基、烷氧基、芳基、取代的芳基、羟基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基、氰基、CF3、OCF3、CONH2、CONHR和NHCOR1组成的组；其中R选自H、C1-C5烷基、苄基、对-氟苄基和二-烷基氨基烷基组成的组，其中所述的C1-C5烷基选自直链、支链或环状烷基组成的组；其中R1和R2独立地选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族基、取代的多环脂族基、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂环、多环杂环、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的取代的多环脂族基、取代的苯基、取代的萘基和取代的杂芳基含有1-3个取代基，其中所述的取代基选自H、卤素、多卤素、烷氧基、取代的烷氧基、烷基、取代的烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、羰基、OH、OCH3、COOH、COOR′COR′、CN、CF3、OCF3、NO2、NR′R′、NHCOR′和CONR′R′组成的组；且其中R′选自H、烷基、取代的烷基、C3-C9环烷基、取代的C3-C9环烷基、多环脂族化合物、苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基、杂芳基和取代的杂芳基组成的组，其中所述的杂芳基和所述的取代的杂芳基含有1-3个杂原子，其中所述的杂原子独立地选自氮、氧和硫组成的组；其中所述的方法包括下列步骤使具有通式 的化合物与具有通式 的化合物在有路易斯酸存在的情况下反应，由此形成具有通式 的化合物；对具有通式 的化合物进行水解，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与烷基胺反应，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与氰离子反应；由此形成具有通式 的化合物；对具有通式 的化合物进行水解，由此形成具有通式 的化合物；使具有通式 的化合物与烷基胺反应，由此形成VIII类化合物。
全文摘要
本发明涉及对过敏原的IgE反应的小分子抑制剂，它们用于治疗变态反应和/或哮喘或IgE为病原的任意疾病。本发明还涉及为细胞增殖抑制剂且由此用作抗癌药的苯基－吲哚分子。本发明进一步涉及抑制细胞因子和白细胞的小分子。
文档编号A61K31/404GK1694868SQ03825082
公开日2005年11月9日 申请日期2003年9月12日 优先权日2002年9月12日
发明者伽各蒂施·C·索卡, 贾拉尔·罗姆斯, 马克·L·理查德斯 申请人:阿文尼尔药品公司