专利名称：一种中药注射剂及其生产工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗肝病的注射剂及其生产工艺。
背景技术：
肝炎是一种常见病，其最主要的损害之一是肝细胞的破坏或崩解，结果导致血清ALT和血清胆红素(SB)的急剧增加，反过来又促使肝细胞负担过重直至损害及全身各器官的酶性中毒。因此降低ALT和胆红素成为治疗肝炎药物主要解决的问题。但目前国内的药物，特别是中药，一般都为片剂、胶囊等口服固体，这些药物都存在见效慢、疗程长、价格高等问题，不能很好地为患者所用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种生产工艺经济合理、疗效好、见效快、无毒副作用、安全可靠、价格适中的纯中药注射液，以克服现有技术地不足。
本发明是这样实现的
用药材茵陈、栀子、板蓝根、灵芝经过水提醇沉，得到的茵陈提取物、栀子提取物、板蓝根提取物、灵芝提取物和黄芩提取物用注射用水配制成一定浓度的中间体A、B液，超滤。根据中间体A、B液检验结果，计算需要中间体A液和B液的用量，分别准确计量A液和B液，投入配液罐混合。加注射用水适量，用10％氢氧化钠调节药液pH7.2-7.9。加注射用水至配液总量(使每1000ml含茵陈提取物4g、栀子提取物3g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物3.5g和黄芩提取物22g)，搅拌，药液精滤至澄明，灌封，115℃45min灭菌即得。
生产工艺
一、提取分别取各药材净制后，净药材根据不同药材性质和性状破碎，切片或段。分别取处方量茵陈、栀子、板蓝根、灵芝药材粗粉或片，投入适宜大小的提取罐中，水提两次，合并煎煮液，减压浓缩至相对密度达各药材品种要求。浓缩液分别加乙醇至含醇量达60％和80％进行醇沉精制，回收乙醇，加入注射用水适量，115℃45分钟热处理，放冷，2～10℃冷藏。板蓝根提取物氨沉，滤过，滤液挥氨，用Na2CO3溶液调节PH，115℃45分钟热处理，放冷，2～10℃冷藏。取冷藏液，滤过，检测合格品交配料用。取处方量黄芩粗粉，水提两次，合并煎煮液，滤过，滤液加盐酸调节PH，保温，冷却，静置，滤取沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH，加热保温，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格品交配料用。
板蓝根提取物
取处方量板蓝根净药切片，投入提取罐，分别加入一定倍数的水煎煮两次。合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，密闭放置，滤过，滤液回收乙醇，并减压浓缩至相对密度为1.20，加入适量注射用水混匀后，加浓氨水调PH值至8，冷藏一定时间后，过滤。滤液加热除氨，加注射用水适量，用Na2CO3溶液调节PH＝7，115℃热处理45分钟，放冷，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检测合格后交配料用。
栀子提取物
取栀子粉碎成粗粉，分别加入一定倍数的水煎煮两次。合并煎液，滤过。滤液减压浓缩至相对密度为1.2后，加入乙醇使含醇量达60％，密闭静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇。浸膏加入注射用水搅拌混匀，115℃热处理45分钟，过滤，滤液检测合格后交配料用。
灵芝提取物
取灵芝粉碎成粗粉，分别加入一定倍数的水煎煮两次，合并压榨煎液滤过。滤液减压浓缩至相对密度为1.05，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩相对密度为1.0，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，浸膏加入注射用水适量搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，于2～10℃冷藏，过滤，滤液检测合格后交配料用。
茵陈提取物
取茵陈洗净，分别加入一定倍数的水煎煮两次，合并煎液，滤过。滤液减压浓缩至相对密度为1.2，加入乙醇使含醇量达60％，静置，滤过，滤液减压回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.15，加入乙醇使含醇量达80％，静置，滤过。滤液减压回收乙醇，浸膏加入适量注射用水搅拌混匀，115℃灭菌45分钟，2～10℃冷藏，过滤，滤液检测合格后交配料用。
黄芩提取物
取黄芩粉碎成粗粉，分别加入一定倍数的水煎煮两次，合并煎煮液，滤过，滤液加盐酸调节PH1-2，保温一定时间，冷却，静置，滤取沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH7，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH1-2，加热保温一定时间，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格品交配料用。
二、中间体配制
分中间体A液和B液配制。A液内含板蓝根、茵陈、灵芝、栀子提取物；B液内含黄芩提取物。
中间体A液配制
按舒肝各药材提取物质量标准化验数据计算配制量下各药材提取物的需要量。倾出板蓝根、茵陈、灵芝、栀子精制提取液混合，用适宜过滤器过滤。加适量注射用水，加0.1-0.25％活性炭搅匀，煮沸30分钟后，过滤脱炭，加入注射用水至配液量，充分混匀，115℃灭菌45分钟，放冷，过滤，用一定分子截留量的超滤机超滤。取滤液检测合格后交稀配用。
中间体B液配制
按方称取黄芩提取物，加注射用水适量混悬，用10％NaOH溶液使溶解，调PH＝7.0-7.5，混匀。加适量注射用水。加0.1-0.25％活性炭搅匀，煮沸30分钟后，用过滤器过滤脱炭，加入注射用水至配液量，充分混匀，115℃灭菌45分钟，放冷。用一定分子截留量的超滤机超滤，取样化验黄芩苷含量后交稀配用。
三、制剂
根据中间体A、B液检验结果计算需要中间体A液和B液的用量，分别取A液和B液，投入配液罐混合。加注射用水适量，用10％氢氧化钠调节药液pH7.2-7.9。加注射用水至配液总量使每1000ml含茵陈提取物4g、栀子提取物3g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物3.5g和黄芩提取物22g。每1ml含茵陈提取物以绿原酸(C16H18O9)计，不得少于0.04mg；含栀子提取物以栀子苷(C17H24O10)计，不得少于0.45mg.；含黄芩提取物以黄芩苷(C21H18O11)计，不得少于19.5mg。含总固体应为36.0～50.0mg，搅拌。半成品测定合格后，药液精滤至澄明，灌封，115℃45min灭菌即得。
本发明与现有技术相比，具有如下优点
一、能促进胆汁分泌，酶性转反应，迅速降低和清除血清ALT、AST及胆红素的含量，减轻肝细胞负担，避免肝细胞进一步损坏，同时缓解全身的毒性反应，改善机体功能；
二、能改善肝脏血液循环，促进肝细胞新陈代谢，尤其是提高肝细胞的耐氧能力，增强自身免疫力。经实验证明，本发明对CCL4及半乳糖诱发的肝细胞损坏有显著的抑制作用，特别是对肝细胞的变性、坏死及炎性细胞浸润有明显的减轻作用。本发明所含有的栀子等有效成分还具有阻断或逆转肝细胞纤维化的作用。
三、可明显改善机体的免疫功能，尤其是灵芝等有效成份通过调节和改善中枢神经系统和植物神经系统的兴奋与抑制，从而增强神经一体液的调节作用，提高机体免疫系统，特别是细胞免疫和体液免疫的活性，抵御病毒的进一步损害。达到改善临床症状、加快病清恢复的目的。组织切片证实，其白细胞总数及淋巴细胞数幸免显著增加，尤其是提高外调血液淋巴细胞的阳性百分率，对氢化可的松所致的免疫反应有抑制作用，并可诱生干扰素的抗病毒作用，表明本发明在增顷机体免疫功能中是多方面的；
四、板蓝根、黄芩等药物有效成份，具有抑制病毒及其毒性反应的功效，并在提高机体抵抗力、促进免疫活性、诱生干扰素的多重影响下，共同发挥抑制病毒，减轻肝细胞损害的作用；本发明对受病毒损害的心肌缺血有明显的改善作用，尤其是对提高心肌耐缺氧能力有显著增强，从而强心、利尿、利于退黄；并通过调节植物神经系统的功能降低升高的血压；缓解门脉压力，改善肝脏血循；本发明还对金葡菌、伤寒杆菌、大肠杆菌等细胞感染有较强的抑制作用。
附舒肝注射液药效学实验数据
表1 对CCl4急性肝损伤小鼠血清AST、ALT的影响(X±S)-
注与模型组比较*＜0.05，**＜0.01(下同)。
表2对CCl4急性肝损伤小鼠病理组织学改变的比较
表3对卡介苗、脂多糖诱导肝损伤小鼠血清AST、ALT的影响(X±S)_
注对照组、舒肝注射液中剂量组中各有一只动物血清量少，未能作生化指标检查。
表4 对免疫性肝损伤小鼠病理学改变的比较
表5 对异硫氰酸苯酯所致大鼠肝损伤的保护作用(X±S)-
表6 舒肝注射液对大鼠胆汗分泌的影响(X±S)-
注与对照组比较*＜0.05，**＜0.01。
表7对小鼠网状内皮系统吞噬功能的影响(X±SD)=
表8 对溶血素抗体的影响(X±SD)-
表9 对小鼠迟发超敏反应的影响(X±SD)-
具体实施例方式
具体实施例方式以制取1000ml注射液为例。根据中间体A液、B液的化验数据，分别取一定数量的中间体A液和B液，投入配液罐混合。加注射用水适量，用10％氢氧化钠调节药液pH7.2-7.9，加注射用水至1000ml使含茵陈提取物4g、栀子提取物3g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物3.5g和黄芩提取物22g。每1ml含茵陈提取物以绿原酸(C16H18O9)计，不得少于0.04mg；含栀子提取物以栀子苷(C17H24O10)计，不得少于0.45mg.；含黄芩提取物以黄芩苷(C21H18O11)计，不得少于19.5mg。含总固体应为36.0～50.0mg，搅拌。半成品测定合格后，药液精滤至澄明，灌封，115℃45min灭菌、灯检、贴签、包装即得成品。
舒肝注射液药效学试验报告(全文)见附件一
舒肝注射液药临床试验报告(全文)见附件二
舒肝注射液药效学试验报告(摘要)见附件三
舒肝注射液药临床试验报告(摘要)见附件四
权利要求
1、一种治疗肝病的中药注射液其特征在于它是用茵陈、栀子、板蓝根、灵芝和黄芩药材配制而成，其特征在于上述组分每1000ml的用量为，茵陈提取物4g、栀子提取物3g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物3.5g和黄芩提取物22g，每1ml含茵陈提取物以绿原酸(C16H18O9)计，不得少于0.04mg；含栀子提取物以栀子苷(C17H24O10)计，不得少于0.45mg.；含黄芩提取物以黄苓苷(C21H18O11)计，不得少于19.5mg，含总固体应为36.0～50.0mg。
2、一种治疗肝病的中药注射液其制备特征在于分别取处方量茵陈、栀子、板蓝根、灵芝药材粗粉或片，进行水提和两次含醇量分别达60％和80％醇沉精制，浸膏加入适量注射用水进行水沉或氨沉，灵芝、栀子、茵陈提取物加水后，115℃45分钟热处理，放冷，于2～10℃冷藏，板蓝根提取物氨沉后，滤过，滤液挥氨，用Na2CO3溶液调节PH，115℃45分钟热处理，放冷，于2～10℃冷藏，取冷藏液，滤过，配制中间体A液，取处方量黄芩粗粉，水提两次，合并煎煮液，滤过，滤液加盐酸调节PH，保温，冷却，静置，滤取沉淀，加适量水混悬，加40％氢氧化钠调节PH，再加适量乙醇，过滤，滤液加盐酸调节PH，加热保温，滤取沉淀，用乙醇适量洗涤后，干燥，检测合格配制中间体B液，A液内含板兰根、茵陈、灵芝、栀子提取物；B液内含黄芩提取物；
(1)中间体A液配制分别取板兰根、茵陈、灵芝、栀子提取物，过滤。加适量注射用水，加0.1-0.2％活性炭搅匀，煮沸30分钟后，过滤脱炭，加入注射用水至配液量，充分混匀，115℃灭菌45分钟，放冷，过滤，用一定分子截留量的超滤机超滤，取滤液检测合格后交配料用；
(2)中间体B液配制按方称取黄芩提取物，加注射用水适量混悬，用10％NaOH溶液使溶解，调PH＝7.0-7.5，混匀，加适量注射用水，加0.1-0.2％活性炭搅匀，煮沸30分钟后，用过滤器过滤脱炭，加入注射用水至配液量，充分混匀，115℃灭菌45分钟，放冷，用一定分子截留量的超滤机超滤，取样化验含量后交配料用；
(3)分别取A液和B液，混合，加注射用水适量，用10％氢氧化钠调节药液pH7.2-7.9，加注射用水至配液总量使每1000ml含茵陈提取物4g、栀子提取物3g、板蓝根提取物5g、灵芝提取物3.5g和黄芩提取物22g，每1ml含茵陈提取物以绿原酸(C16H18O9)计，不得少于0.04mg；含栀子提取物以栀子苷(C17H24O10)计，不得少于0.45mg.；含黄芩提取物以黄苓苷(C21H18O11)计，不得少于19.5mg。含总固体应为36.0～50.0mg，搅拌，药液精滤至澄明，灌封，115℃45min灭菌即得。
全文摘要
本发明公开了一种治疗肝病的中药注射液及其生产工艺。它是用菌陈、桅子、板蓝根、灵芝和黄芩药材经提取、精制、混合、超滤、过滤等工艺配制而成。本发明具有能退黄降酶、增强免疫活性、保肝护肝等功效，可迅速消除临床症状。并具有疗效好、见效快、无毒副作用、安全可靠、价格适中、生产工艺合理经济等特点。
文档编号A61K9/08GK1486743SQ20031010339
公开日2004年4月7日 申请日期2003年10月31日 优先权日2002年11月1日
发明者龙琳, 张昀, 熊毅刚, 杨湘黔, 刘家森, 原勤, 龙 琳 申请人:贵州瑞和制药有限公司