专利名称：含丙硫咪唑亚砜的液体制剂的制作方法
技术领域：
本发明是一种含丙硫咪唑亚砜的兽用抗寄生虫液体制剂，包括注射剂和经口给药制剂。制剂中含微粉化的或溶解的盐酸丙硫咪唑亚砜或微粉化的丙硫咪唑亚砜；制剂中尚可加入盐酸左旋咪唑或阿维菌素类抗寄生虫药物，本发明制剂用于动物线虫、吸虫、绦虫和外寄生虫病防治，具有使用方便，效果优秀等特点。
背景技术：
申请号为03160014.X的中国专利中介绍了用甘油三乙酸酯或硅油为分散介质来制备含丙硫咪唑亚砜或含盐酸丙硫咪唑亚砜的注射剂或口服液体制剂，该制剂的优点是浓度高、通针性良好、稳定性好、生物利用度高、对注射部位的组织损伤小。
申请号为03146319.3的中国专利中介绍了以1，2-丙二醇或甲醛缩甘油为主要介质来制备含高浓度的丙硫咪唑亚砜或盐酸丙硫咪唑亚砜的注射剂或口服制剂，该制剂的突出之处在于可制备出含高浓度(达30％以上)丙硫咪唑亚砜的注射剂，本剂用于大动物寄生虫病防治时，可显著的减少注射量(体积)，从而减轻注射时给动物带来的应激反应，该制剂的另一突出之处是稳定性好，优于以水为介质制备的溶液型制剂。
专利CN1383821A中描述了含丙硫咪唑亚砜或其盐类的兽用注射剂，但该专利中对于含高浓度的丙硫咪唑亚砜的注射剂的制备与应用并没有明确的说明；并且CN1383821A专利中所述的分散介质有几十种，其中最好的介质是什么也没有明确；更没有提出用甘油三乙酸酯或硅油为主要介质可制备出含高浓度盐酸丙硫咪唑亚砜的优秀制剂等相关的技术。
本发明是在CN1383821A专利的基础上，进一步优化了制剂的组成、制备方法和应用方法。实验表明(1)、以甘油三乙酸酯或1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或1，2-丙二醇/甘油三乙酸酯或1，2-丙二醇/甲醛缩甘油为介质可配制出高浓度(含量可达20％～30％)的盐酸丙硫咪唑亚砜注射液，并且制剂理化性质稳定、刺激性小、对注射部位的组织损伤小，使用方便。用水或其它溶剂为介质很难制备出高浓度的稳定性好的盐酸丙硫咪唑亚砜注射液，如以水为介质来制备含高浓度(大于15％)盐酸丙硫咪唑亚砜的注射液时，pH＞1时，制剂不稳定，存放期丙硫咪唑亚砜易析出，制剂pH＜1时，对注射部位的组织损伤大，刺激性较强。(2)、以1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或甘油三乙酸酯为介质，还可制备出浓度高达40％的丙硫咪唑亚砜/盐酸丙硫咪唑亚砜溶悬注射剂。溶悬注射剂具有速效兼长效作用，是兽用注射剂中一种新剂型，在该制剂中，溶解状态的活性成份或微粉化的盐酸丙硫咪唑亚砜与微粉状态的丙硫咪唑亚砜以一定的比例同时存在于制剂中，溶解状态的活性成份或微粉状态的盐酸丙硫咪唑亚砜具有速释(速效)作用，微粉状态的丙硫咪唑亚砜起缓释(长效)作用，两者在制剂中适宜比例是重要的。
将丙硫咪唑亚砜与阿维菌素类药物或与盐酸左旋咪唑或三者以一定比例一起使用，制备成复方制剂，具有扩大驱虫谱，对单一抗药性线虫有明显的增效作用，制备该复方制剂时，选择合适分散介质是重要的，有关这方面的内容在专利CN1383821A中并没有明确的描述。
本发明特别选择用1，2-丙二醇或甲醛缩甘油与甘油三乙酸酯组合，来制备含15％盐酸丙硫咪唑亚砜/15％丙硫咪唑亚砜或30％盐酸丙硫咪唑亚砜的溶悬剂，该制剂稳定性好，刺激性小、生物利用度高，特别适于大动物使用，制备本发明制剂的关键是确定甘油三乙酸酯与1，2-丙二醇或甲醛缩甘油的比值，比值不合适时，药剂粘壁、分层、通针性差，甘油三乙酸酯与1，2-丙二醇或与甲醛缩甘油的比值以1∶1较合适。
发明内容
本发明的含丙硫咪唑亚砜的兽用液体制剂，特征在于制剂组成如下a、丙硫咪唑亚砜或盐酸丙硫咪唑亚砜或联合使用3～40％(WN)；b、局部止痛剂0～30％(W/V)；c、甘油三乙酸酯或甲醛缩甘油或1，2-丙二醇或苯甲酸苄酯或它们一种以上使用，加至100％(V/V)，或硅油加至100％；d、还可加入0.2～3％的氢化蓖麻油；e、还可加入非离子表面活性剂。
本发明选择的制剂组成如下 制剂(1)a、微粉化的盐酸丙硫咪唑亚砜10～30％(W/V)；b、微粉化的丙硫咪唑亚砜0～20％(W/V)；c、局部止痛剂0.5～2.5％(W/V)；d、甘油三乙酸酯/1，2-丙二醇(1∶1，V/V)或甘油三乙酸酯/甲醛缩甘油(1∶1，V/V)或甘油三乙酸酯/甲醛缩甘油/1，2-丙二醇(1∶0.5∶0.5，V/V/V)或1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(1∶0.5～1，V/V)至100％(V/V)。
制剂(2)a、微粉化的盐酸丙硫咪唑亚砜10～25％(W/V)；b、局部止痛剂0.5～2.5％(W/V)；c、甘油三乙酸酯或1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或二甲基硅油至100％(V/V)；d、还可加入0.2～3％(W/V)的氢化蓖麻油。
制剂(3)a、丙硫咪唑亚砜微粉10～30％(W/V)；b、局部止痛剂0～3％(W/V)；c、1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或甘油三乙酸酯或它们一种以上一起使用至100％(V/V)。
进一步选择的制剂组成如下 制剂(1)a、微粉化的盐酸丙硫咪唑亚砜15％(W/V)；b、微粉化的丙硫咪唑亚砜15％(W/V)；c、局部止痛剂0.5～2.5％(W/V)；d、1，2-丙二醇/三乙酸甘油酯(1∶1)至100％(V/V)；e、还可加入0.2～3％(W/V)的氢化蓖麻油。
制剂(2)a、微粉化的盐酸丙硫咪唑亚砜20～25％(W/V)；b、局部止痛剂0.5～2.5％(WN)；c、三乙酸甘油酯至100％(V/V)；d、还可加入0.2～3％(W/V)的氢化蓖麻油。该制剂中还可加入5～20％(W/V)的盐酸左旋咪唑，或加入0.2～8％(W/V)的大环内酯类驱虫药物，或加入5～20％(W/V)的盐酸左旋咪唑和0.2～8％(W/V)的大环内酯类驱虫药物。
所述的大环内酯类驱虫药物包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emamectin。它们在制剂中可以溶解状态存在，也可以载药微粒(微球、微囊、固体分散体)状态存在，也可以微粉(悬浮微粒)状态存在。
所述的局部止痛剂为三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸利多卡因。
本发明所述的制剂用于动物寄生虫病防治，可直接经口给药，也可兑水后灌服，还可注射给药；采用注射方法给药时，优选皮下注射，给药剂量为0.5～30mg丙硫咪唑亚砜/公斤体重，适宜给药剂量为7～10mg丙硫咪唑亚砜/公斤体重。
所述的含丙硫咪唑亚砜、盐酸左旋咪唑和大环内酯类驱虫药物的复方制剂，适用于动物寄生虫病防治，可直接经口给药，也可注射给药，采用注射方法给药时，优选皮下注射，给药剂量为丙硫咪唑亚砜3～30mg/kg b.w.；大环内酯类驱虫药0.2～2mg/kg b.w.；盐酸左旋咪唑3～15mg/kg b.w.；适宜给药剂量为丙硫咪唑亚砜或盐酸左旋咪唑7～15mg/kg b.w.，大环内酯类驱虫药物为0.4～1mg/kg b.w.。
具体实施例方式 提供下列实施例以使人们可以充分理解本发明，但这不能解释为对本发明权利要求范围与核心内容的限制。
实例1、含盐酸丙硫咪唑亚砜20％的注射剂 取微粉化的盐酸丙硫咪唑亚砜2公斤，加入约3升甘油三乙酸酯，搅拌，过胶体磨，之后加入含0.05公斤三氯叔丁醇的甘油三乙酸酯溶液至10升，混均，即得。
实例2、含丙硫咪唑亚砜15％、盐酸丙硫咪唑亚砜15％的注射剂 取1.5公斤丙硫咪唑亚砜微粉、1.5公斤盐酸丙硫咪唑亚砜微粉，加入7.3升1，2-丙二醇/甘油三乙酸酯(1∶1，V/V)和0.05公斤三氯叔丁醇，搅拌，均质化，即得。
实例3、含25％盐酸丙硫咪唑亚砜的注射剂 取纯度大于98％的盐酸丙硫咪唑亚砜微粉1.56公斤，加入甘油三乙酸酯2.3升、1，2-丙二醇2.3升、三氯叔丁醇0.03公斤，搅拌，均质化，即得。
实例4、15％盐酸丙硫咪唑亚砜/15％丙硫咪唑亚砜注射剂 取15g盐酸丙硫咪唑亚砜、15g丙硫咪唑亚砜微粉，加入1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(3∶2)至100ml。
实例5、15％盐酸丙硫咪唑亚砜/15％盐酸左旋咪唑注射剂 取15g盐酸丙硫咪唑亚砜、15g盐酸左旋咪唑，加入1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(3∶2)至100ml。
实例6、15％丙硫咪唑亚砜/15％盐酸左旋咪唑注射剂 取15g丙硫咪唑亚砜、15g盐酸左旋咪唑，加入1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(3∶2)至100ml。
实例7、20％丙硫咪唑亚砜/0.7％伊维菌素注射剂 取20g丙硫咪唑亚砜微粉、0.7g伊维菌素，加入1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(3∶2)至100ml。
实例8、20％丙硫咪唑亚砜/1.5％阿维菌素注射剂 取20g丙硫咪唑亚砜微粉、2.1g阿维菌素/氢化蓖麻油(1∶0.4)固体分散体微粉，加入1，2-丙二醇至100ml，均质化，即得。
实例9、20％盐酸丙硫咪唑亚砜注射剂 取20g盐酸丙硫咪唑亚砜，加入1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(1∶1)至100ml，搅拌，均质化，即得。
实例10、本实例是实例9制剂在绵羊体内的血药浓度分析 实验动物为健康绵羊，随机分为两组，每组4只羊。第一组注射实例9制剂，每只羊以10mg盐酸丙硫咪唑亚砜/公斤体重皮下注射；第二组为对照组，每只羊以10mg/公斤体重的剂量口服10％丙硫咪唑悬浮剂。
给药后，与不同时间静脉采血，分离血浆，并提取血浆中丙硫咪唑亚砜，经纯化后，采用HPLC分析，结果如下表所示采血时间(小时) 血药浓度(μg/ml)实例9制剂10％丙硫咪唑悬浮剂0.51.140.3211.340.581.52.10.7522.340.9742.831.2863.111.5782.991.43103.211.48122.891.34142.771.30202.561.18241.491.0280.950.81320.570.61360.250.38480.10.15 注表中血药浓度(μg/ml)为平均值 实例11、本实例是实例2制剂在绵羊体内的血药浓度分析 实验动物为健康绵羊，随机分为两组，每组4只羊。第一组注射实例2制剂，每只羊以10mg盐酸丙硫咪唑亚砜/公斤体重皮下注射；第二组为对照组，每只羊以10mg/公斤体重的剂量口服10％丙硫咪唑悬浮剂。
给药后，与不同时间静脉采血，分离血浆，并提取血浆中丙硫咪唑亚砜，经纯化后，采用HPLC分析，结果如下表所示采血时间(小时) 血药浓度(μg/ml)实例2制剂10％丙硫咪唑悬浮剂0.50.60.3210.80.581.51.450.7521.60.9741.71.2862.31.5782.11.43101.91.48121.61.34141.51.30201.31.18241.11.0281.10.81320.80.61360.60.38480.30.15720.30 注表中血药浓度(μg/ml)为平均值 实例12、15％丙硫咪唑亚砜注射剂 取15g丙硫咪唑亚砜，加适量的氯化氢/1，2-丙二醇溶液，搅拌，待基本溶解后，加1，2-丙二醇至100ml，过滤，即得。
实例13、15％丙硫咪唑亚砜注射剂 取15g丙硫咪唑亚砜，加适量的1，2-丙二醇分散，在搅拌条件下，滴加氯化氢/乙醇溶液，待液体澄清时，加1，2-丙二醇至100ml，减压或常压条件下，除去乙醇，用1，2-丙二醇补至100ml，过滤，即得。
实例14、18％丙硫咪唑亚砜注射剂 取18g丙硫咪唑亚砜，加适量的1，2-丙二醇分散，在搅拌条件下，滴加氯化氢/水溶液或盐酸/二甲基乙酰胺溶液或氯化氢/二甲基乙酰胺溶液，待液体澄清时，加1，2-丙二醇至100ml，过滤，即得。
权利要求
1、含丙硫咪唑亚砜的兽用液体制剂，特征在于制剂组成如下a、丙硫咪唑亚砜或盐酸丙硫咪唑亚砜或联合使用3～40％(W/V)；b、局部止痛剂0～30％(W/V)；c、甘油三乙酸酯或甲醛缩甘油或1，2-丙二醇或苯甲酸苄酯或它们一种以上使用至100％(V/V)，或硅油至100％；d、还可加入0.2～3％的氢化蓖麻油；e、还可加入非离子表面活性剂。
2、按权利要求1所述的制剂，特征在于制剂为如下组成a、微粉化或溶解的盐酸丙硫咪唑亚砜10～30％(W/V)；b、微粉化的丙硫咪唑亚砜0～20％(W/V)；c、局部止痛剂0.5～2.5％(W/V)；d、甘油三乙酸酯/1，2-丙二醇(1∶1，V/V)或甘油三乙酸酯/甲醛缩甘油(1∶1，V/V)或甘油三乙酸酯/甲醛缩甘油/1，2-丙二醇(1∶0.5∶0.5，V/V/V)或1，2-丙二醇/甲醛缩甘油(1∶0.5～1，V/V)至100％(V/V)。
3、按权利要求1所述的制剂，特征在于制剂组成为a、微粉化或溶解的盐酸丙硫咪唑亚砜10～25％(W/V)；b、局部止痛剂0.5～2.5％(W/V)；c、甘油三乙酸酯或1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或二甲基硅油至100％(V/V)；d、还可加入0.2～3％(W/V)的氢化蓖麻油。
4、按权利要求2所述的制剂，特征在于制剂为如下组成a、微粉化或溶解的盐酸丙硫咪唑亚砜15％(W/V)；b、微粉化的丙硫咪唑亚砜15％(W/V)；c、局部止痛剂0.5～2.5％(W/V)；d、1，2-丙二醇/三乙酸甘油酯(1∶1)至100％(V/V)；e、还可加入0.2～3％(W/V)的氢化蓖麻油。
5、按权利要求3所述的制剂，特征在于制剂为如下组成a、微粉化的盐酸丙硫咪唑亚砜20～25％(W/V)；b、局部止痛剂0.5～2.5％(W/V)；c、三乙酸甘油酯至100％(V/V)；d、还可加入0.2～3％(W/V)的氢化蓖麻油。
6、按权利要求1所述的制剂，特征在于制剂组成为a、丙硫咪唑亚砜微粉10～30％(W/V)；b、局部止痛剂0～3％(W/V)；c、1，2-丙二醇或甲醛缩甘油或甘油三乙酸酯或它们一种以上一起使用至100％(V/V)；d、还可加入3～10％的聚乙烯吡咯烷酮。
7、按权利要求6所述，特征在于所述的制剂中还可加入5～20％(W/V)的盐酸左旋咪唑，或加入0.2～8％(W/V)的大环内酯类驱虫药物，或加入5～20％(W/V)的盐酸左旋咪唑和0.2～8％(W/V)的大环内酯类驱虫药物。
8、按权利要求6所述的制剂，其特征在于所述的大环内酯类驱虫药物包括阿维菌素abamectin、伊维菌素ivermectin、道拉菌素doramectin、莫西菌素moxidectin、爱普瑞菌素eprinomectin、爱玛菌素emamectin。它们在制剂中可以溶解状态存在，也可以载药微粒(微球、微囊、固体分散体)状态存在，也可以微粉(悬浮微粒)状态存在。
9、按权利要求1～6所述，特征在于所述的制剂用于动物寄生虫病防治，可直接经口给药，也可兑水后灌服，还可注射给药；采用注射方法给药时，优选皮下注射，给药剂量为0.5～30mg丙硫咪唑亚砜/公斤体重，适宜给药剂量为7～10mg丙硫咪唑亚砜/公斤体重。
10、按权利要求6～8所述，其特征在于所述的制剂用于动物寄生虫病防治，可直接经口给药，也可注射给药；优选皮下注射，给药剂量为丙硫咪唑亚砜3～30mg/kgb.w.；大环内酯类驱虫药0.2～2mg/kg b.w.；盐酸左旋咪唑3～15mg/kg b.w.；适宜给药剂量为丙硫咪唑亚砜或盐酸左旋咪唑7～15mg/kg b.w.，大环内酯类驱虫药物为0.4～1mg/kg b.w.。
全文摘要
本发明是一种含盐酸丙硫咪唑亚砜或丙硫咪唑亚砜的液体制剂，组成制剂的主要分散介质为甘油三乙酸酯或1，2－丙二醇/甘油三乙酸酯或甲醛缩甘油/甘油三乙酸酯或1，2－丙二醇/甲醛缩甘油，制剂中活性成分含量可达30％(W/V)或更高，因此，本剂采用注射方式给药时，用于大动物(如马、牛、鹿、骆驼等)的寄生虫病防治十分方便。
文档编号A61K31/4164GK1575794SQ20031010324
公开日2005年2月9日 申请日期2003年11月3日 优先权日2003年7月10日
发明者王玉万, 潘贞德, 戴晓曦 申请人:王玉万