专利名称：治疗上呼吸道感染的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物，特别是用于治疗上呼吸道感染的中药组合物。
背景技术：
咽喉炎、上呼吸道感染均为常见病，发病率在我国一直居高不下，并呈上升趋势，急性咽喉炎如果不加注意或治疗不当极易形成慢性咽喉炎，部分上呼吸道感染还具有一定的传染性。
西医治疗咽喉炎、口腔炎、牙周炎只能暂时控制病情，不能取得标本同治的理想效果，且过多服用消炎药，抗生素会产生副作用导致人体阴阳失调，发生内分泌障碍，造成机体免疫力下降，身体抗病毒能力低下，抗病能力差，使病情反复难愈，最终趋向恶化，同时引起并发症。
中医药治疗咽喉炎、上呼吸道感染的方法很多，现有中药制成的颗粒剂，如慢咽舒宁颗粒，含片如草珊瑚含片、桂林西瓜霜含片、金嗓子喉片等，均可对咽喉炎、上呼吸道感染进行治疗，但具有服用量过大，效价不高等特点。
发明内容
本发明的目的是针对咽喉炎、上呼吸道感染等症状，提供了一种治疗上呼吸道感染的药物。
本发明的目的是这样实现的一种治疗上呼吸道感染的药物，其特征在于，由按下述重量配比的原料组成黄芩提取物1份，金银花提取物0.5-3份，聚乙二醇4000或6000 1.5-3份。其中黄芩提取物中包含作为活性成分的至少30％的黄芩苷，金银花提取物中包含作为活性成分的至少10％的绿原酸；其剂型是滴丸或软胶囊。以中药金银花提取物、黄芩提取物和化学药聚乙二醇为原料制成滴丸或软胶囊，其中金银花提取物和黄芩提取物均为采用常规提取方法获得的(可直接从市场购得)，只须保证是对应活性成分的含量则可。聚乙二醇4000或聚乙二醇6000均可使用，并可将二者按一定的比例混合使用，亦可在其中加入其它的聚乙二醇类化合物，如聚乙二醇400等，聚乙二醇6000效果更好。从药理学等方面来看，金银花性甘寒，清热解毒，主要用于治热毒疮痈、外伤感染等；黄芩性苦寒，止血安胎，主要用于治肺热咳嗽、黄疸、痢疾等症。以金银花、黄芩二者的提取物组方，再配以西药聚乙二醇制成滴丸或软胶囊，经下述系列药效学试验以及相应对比实验证明本发明药物对临床常见致病细菌和真菌均具有较强抑菌活力(对病毒同样具有抑制作用，只是未在本实验中反映)和在抑制肿胀的抗炎性能方面均优于主要药用成分相同(含金银花提取物和黄芩提取物)的银花含片以及抗炎西药地塞米松片。
对本发明药物药效学进行了研究，并与银黄含片及未加取乙二醇的金银花和黄芩提取物进行了比较。
1.1抗菌试验体外抗菌试验1.1.1实验材料1.1.1.1药物1.本发明药物试验时用无菌水溶解配制，制备成终浓度为128、64、32......0.25μg/ml的系列含药平皿待用。
2.阳性对照物盐酸环丙沙星片，规格0.25g/片，批号012282，由浙江新昌京新制药有限公司生产。试验时用无菌水溶解配制，制备成终浓度为128、64、32......0.25μg/ml的系列含药平皿待用。
3.阳性对照物制霉素片，规格50万单位/片，批号011007，浙江震元制药有限公司生产。试验时用无菌水溶解配制，制备成终浓度为128、64、32......0.25μg/ml的系列含药平皿待用。
1.1.1.2细菌1.临床分离菌株试验所用菌株均为102年从四川地区收集的临床分离致病菌，所有菌种在收集分离的单位(成都中医药大学附属医院检验科细菌室)均经鉴定后，再经本室用API系统重新鉴定后使用。
金黄色葡萄球菌4株、表皮葡萄球菌1株、大肠埃希菌7株、铜绿假单胞菌2株、阴沟肠杆菌1株、不动杆菌1株、嗜麦芽假单胞菌1株、白色念珠菌6株、光滑念珠菌2株，共25株。
2.标准质控菌株大肠埃希菌ATCC25922、铜绿假单胞菌ATCC27853、金黄色葡萄球菌ATCC25923是成都中医药大学中药药理教研室保存菌株。
1.1.1.3培养基1.M-H培养基北京奥博星生物技术责任有限公司产品。M-H肉汤培养基称取25g，加1000ml蒸馏水，高压灭菌，116℃ 1分钟，用于革兰阳性、阴性需氧菌的药敏试验。M-H固体培养基称取36.5g，加1000ml蒸馏水，高压灭菌，116℃ 1分钟，用于革兰阳性、阴性需氧菌的药敏试验。
2.改良沙氏培养基蛋白胨、琼脂粉由北京奥博星生物技术责任有限公司生产，葡萄糖(分析纯)由重庆天府精细化学品厂生产。分别称取蛋白胨10g，琼脂粉1g，葡萄糖40g，加入蒸馏水1000ml，混匀，充分溶解，分装，116℃高压灭菌15分钟，用于真菌的药敏试验。
1.1.2试验方法采用琼脂二倍稀释法测定本发明药物的最低抑菌浓度(MIC)。用多点接种仪(Denley A400)将细菌接种于含不同药物浓度的琼脂平皿表面，每点含菌量约为105CFU/ml，37℃孵育18-24小时观察结果，以无细菌生长平皿培养基中所含药物的最低浓度为药物对该菌的最低抑菌浓度(MIC值)。
1.1.3试验结果试验结果见表1。
表1本发明药物的体外抗菌活性MIC50 MIC90 MICrange细菌(株数) 药物(mg/ml)(mg/ml)(mg/ml)大肠埃希菌 本发明药物4 32 4-32(8株) 盐酸环丙沙星片＞0.128＞0.1280.002-＞0.128铜绿假单胞菌本发明药物＞128 ＞128 32-＞128(3株) 盐酸环丙沙星片0.064 ＞0.1280.064-＞0.128不动杆菌本发明药物128128128
(1株)盐酸环丙沙星片0.128 0.128 0.128阴沟杆菌 本发明药物64 64 64(1株)盐酸环丙沙星片0.032 0.032 0.032嗜麦芽假单胞菌本发明药物4 4 4(1株)盐酸环丙沙星片0.032 0.032 0.032本发明药物4 64 2-64金黄色葡萄球菌(5株)盐酸环丙沙星片＞0.128＞0.1280.128-＞0.128表皮葡萄球菌 本发明药物0.50.50.5(1株)盐酸环丙沙星片0.128 0.128 0.128白色念珠菌本发明药物4 16 ＜0.25-16(6株)制霉素片 0.004 0.004 0.002-0.004本发明药物2 4 2-4光滑念珠菌(2株)制霉素片 0.008 ＞0.1280.008-＞0.1281.1.4结论试验结果表明，本发明药物体外对临床分离常见致病细菌与真菌均具有较强抑菌活力。
1.2抗炎试验1.2.1实验材料1.2.1.1药品本发明药物大剂量(0.1g/kg)、中剂量(0.05mg/kg)、小剂量(0.025mg/kg)；银黄含片，由成都地奥制药有限公司生产，0.65g/片；金银花、黄芩提取物(未加聚乙二醇)大剂量(0.1g/kg)；醋酸地塞米松片，天津药业有限公司出品，规格0.75mg/片×100片/瓶，批号000534。临用时用蒸馏水配成3mg/ml药液。
1.2.1.2动物SD大鼠，鼠龄12～14周，体重200～220g，由四川省抗菌素工业研究所实验动物中心提供，符合健康一级动物，生产合格证99-33号。
昆明小鼠，鼠龄10～12周，体重23～25g，由四川省抗菌素工业研究所实验动物中心提供，符合健康一级动物，生产合格证川实动管第99-30。
在成都中医药大学中药药理实验动物观察室(合格证川实动质第114号)观察及饲养。
1.2.1.3仪器大鼠足容积测定仪，自制。
赛多利斯电子天平，赛多利斯公司出品，分度值0.1mg。
1.2.1.4试剂角叉菜胶，Sigma出品，规格1g/瓶，批号LOT 73H0840。临用时用生理盐水配成1％浓度溶液备用。
二甲苯，成都化学试剂厂出品，AR级，500ml/瓶，批号20010931。
1.2.2方法和结果1.2.2.1本发明药物对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响选取72只昆明种小鼠，雄性，体重23～25g，鼠龄10-11周，按体重随机分为6组，每组12只。按表6所列药物和剂量，分别灌胃给药5次/日，连续3日。末次给药后60min，各组动物用二甲苯50μl涂于小鼠左耳廓两面致炎，致炎30min后剪下双耳，锤取双耳相同部位耳片，称重，按下式计算肿胀度和肿胀抑制率。结果见表2。
肿胀度＝致炎侧耳片重-非致炎侧耳片重 表2本发明药物对小鼠二甲苯性耳肿胀的影响(x±SD)组别 剂量×次数 鼠数 肿胀抑制率(g/kg×c) (只) (％)对照组 等体积蒸馏水×512-
地塞米松片组 0.03×51238.0银黄含片组 0.1×5 1215.0金银花、黄芩提取物0.1×5 1217.0(未加聚乙二醇)组本发明药物组 0.1×5 1232.00.05×51224.00.025×5 1218.0表2显示，0.1g/kg本发明药物对二甲苯所致小鼠耳肿胀有显著抑制作用。在等剂量时，本发明药物作用优于银黄含片及金银花、黄芩提取物(未加聚乙二醇)组。1.2.2.2本发明药物对大鼠角叉菜胶性足肿胀的影响选取60只SD种大鼠，雄性，鼠龄12～13周，体重200-230g，按体重随机分为6组，每组10只。按表7所列药物和剂量，分别灌胃给药5次/日，连续10日。末次给药后30min，于大鼠足掌皮下注射1％角叉菜胶溶液0.1ml/只致炎，用容积法分别测量致炎前后足跖容积。按下式计算肿胀度，结果见表3。
肿胀度＝致炎后足容积-致炎前足容积表3对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的影响剂量 鼠数致炎前足 致炎后足肿胀度(ml，x±SD)组别(g/kg)(只)容积(ml)1h 2h 3h 4h 5h 6h0.181.80等容积1.57± 0.18± 0.33± 0.35± 0.32±对照组 10 ± ±蒸馏水0.080.070.150.150.090.130.090.140.141.38±0.09± 0.09± 0.13± 0.18±地塞米松组0.03 10 ± ±0.110.120.14**0.13**0.12**0.140.09*0.380.250.50±0.16± 0.36± 0.32± 0.39± ±银黄含片组0.1 10 ±0.08 0.070.14 0.140.130.150.10
金银花、黄0.240.36芩提取物0.52± 0.17± 0.35± 0.33± 0.37±0.1 10 ± ±(未加聚乙 0.090.080.140.130.120.110.13二醇)组0.050.12本发明药物 1.52± 0.04± 0.14± 0.15± 0.13±0.1 10 ± ±组 0.110.03***0.10**0.11**0.10*0.07*0.100.160.261.53± 0.12± 0.28± 0.30± 0.27±0.05 10 ± ±0.090.100.160.130.140.110.120.250.311.43± 0.16±0.37±0.34± 0.28±0.025 10 ± ±0.100.11 0.15 0.110.140.130.14注各给药组与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001表3显示，在致炎后1～5h，0.1g/kg本发明药物对角叉菜胶所致大鼠足肿胀有明显的抑制作用(P＜0.05)，作用明显优于等同剂量的银黄含片(P＜0.05)及金银花、黄芩提取物(未加聚乙二醇)组。
1.2.2.3小鼠棉球肉芽肿胀试验选取72只昆明种小鼠，雄性，10周龄，体重22～24g，随机分为6组，各组均于腋下皮下植入同等大小的无菌棉球(10mg)，再按表8所列药物和剂量于术后次日灌胃给药5次/日，连续10天。各组末次给药后次晨，脱颈椎处死小鼠，将棉球连同周围结缔组织一起取出，剔除脂肪组织，置烘箱中60℃烘干6h，称棉球肉芽肿干重，并按下式计算，结果见表4。
表4对小鼠棉球肉芽肿的影响(x±SD)肉芽肿抑制组别 剂量×天数鼠数肉芽肿胀度率(g/kg×d) (只)(mg/10g体重) (％)对照组等容积×1012 56.88±16.21 --地塞米松片组 0.005×10 12 24.32±9.22** 57.24银黄含片组0.1×10 12 46.44±22.11 18.35金银花、黄芩提取物0.1×10 12 45.31±20.07 20.34(未加聚乙二醇)组本发明药物组 0.1×10 12 31.15±7.01*45.240.05×10 12 39.62±6.09 30.340.025×10 12 53.43±11.29 6.06注给药组与对照组比较*P＜0.05 **P＜0.01表4显示，0.1g/kg本发明药物能明显抑制小鼠棉球肉芽增生肿胀(P＜0.05)。同等剂量下比较，本发明药物优于银黄含片(P＜0.05)，优于未加聚乙二醇的金银花、黄芩提取物。采用中西药结合的方法，使本发明药物具有良好的治疗效果，药效学试验显示，本发明具有良好的抗炎作用和镇痛作用。上述药效学试验证明西药聚乙二醇的加入，与金银花、黄芩提取物一道起到了很好的协同作用，显著的提高了药物效力。
本发明采用中西药结合的方法，以滴丸或软胶囊形式给药，具有服用剂量小、效价较高的特点。本发明药物具有清热疏风，解毒利咽，止咳祛痰的功能，也可以说具有良好的抗炎作用和镇痛作用。本发明药物用于风热邪毒，咽喉肿痛，肺热咳嗽，咽喉炎，扁桃体炎，上呼吸道感染见上述症候者。
用法用量(滴丸)含化，(软胶囊)口服。(滴丸)一次5-10丸，一日6-8次；(软胶囊)一次2-4粒，一日2-3次。孕妇忌服。本药物无其它禁忌症。
具体实施例方式实施例1咽喉炎滴丸配方1份的黄芩提取物；1份的金银花提取物、辅料3份的聚乙二醇6000工艺将处方药品与聚乙二醇6000按4∶6比例混合均匀为药液。药液温度80-90℃，液体石蜡做冷却剂，冷却温度6-15℃，以50-60粒/分钟速度制成滴丸。
实施例2咽喉炎滴丸将1份黄芩提取物，1份金银花提取物，2.5份聚乙二醇6000按实施例1方式制成滴丸。
实施例3咽喉炎滴丸将1份黄芩提取物，1份金银花提取物，8份聚乙二醇6000按实施例1方式制成滴丸。
实施例4咽喉炎滴丸将1份黄芩提取物，2.5份金银花提取物，10份聚乙二醇6000按实施例1方式制成滴丸。
实施例5咽喉炎软胶囊将1份黄芩提取物，1份金银花提取物，10份聚乙二醇6000经常规方法干燥后制成软胶囊。
实施例6咽喉炎滴丸将1份黄芩提取物，1.5份金银花提取物，2.5份聚乙二醇6000按实施例1方式制成滴丸。
实施例7咽喉炎滴丸将1份黄芩提取物，0.5份金银花提取物，2.0份聚乙二醇6000按实施例1方式制成滴丸。
实施例8咽喉炎滴丸将1份黄芩提取物，2.5份金银花提取物，3.5份聚乙二醇6000按实施例1方式制成滴丸。
实施例9咽喉炎软胶囊将1份黄芩提取物，2.5份金银花提取物，3.5份聚乙二醇6000经常规方法干燥后制成软胶囊。
实施例10咽喉炎滴丸将1份黄芩提取物，0.5份金银花提取物，1.5份聚乙二醇6000按实施例1方式制成滴丸。
实施例11咽喉炎滴丸将1份黄芩提取物，3份金银花提取物，4份聚乙二醇6000按实施例1方式制成滴丸。
实施例12咽喉炎软胶囊将1份黄芩提取物，0.5份金银花提取物，16份聚乙二醇6000经常规方法干燥后制成软胶囊。
实施例13咽喉炎滴丸将1份黄芩提取物，3份金银花提取物，16份聚乙二醇6000按实施例1方式制成滴丸。
权利要求
1.一种治疗上呼吸道感染的药物，其特征在于，由按下述重量配比的原料组成黄芩提取物1份，金银花提取物0.5-3份，聚乙二醇4000或6000 1.5-3份其中黄芩提取物中包含作为活性成分的至少30％的黄芩苷，金银花提取物中包含作为活性成分的至少10％的绿原酸；其剂型是滴丸或软胶囊。
2.根据权利要求1所述的治疗上呼吸道感染的药物，其特征在于，所述各原料的配比为黄芩提取物 1份，金银花提取物 1份，聚乙二醇6000 3份。
3.根据权利要求1所述的治疗上呼吸道感染的药物，其特征在于，所述各原料的配比为黄芩提取物 1份，金银花提取物 1份，聚乙二醇6000 2.5份。
4.根据权利要求1所述的治疗上呼吸道感染的药物，其特征在于，所述各原料的配比为黄芩提取物 1份，金银花提取物 1份，聚乙二醇6000 8份。
5.根据权利要求1所述的治疗上呼吸道感染的药物，其特征在于，所述各原料的配比为黄芩提取物 1份，金银花提取物 2.5份，聚乙二醇6000 10份。
6.根据权利要求1所述的治疗上呼吸道感染的药物，其特征在于，所述各原料的配比为黄芩提取物 1份，金银花提取物 1.5份，聚乙二醇6000 2.5份。
7.根据权利要求1所述的治疗上呼吸道感染的药物，其特征在于，所述各原料的配比为黄芩提取物 1份，金银花提取物 0.5份，聚乙二醇6000 2.0份。
8.根据权利要求1所述的治疗上呼吸道感染的药物，其特征在于，所述各原料的配比为黄芩提取物 1份，金银花提取物 2.5份，聚乙二醇6000 3.5份。
9.根据权利要求1所述的治疗上呼吸道感染的药物，其特征在于，所述各原料的配比为黄芩提取物 1份，金银花提取物 0.5份，聚乙二醇6000 1.5份。
10.根据权利要求1所述的治疗上呼吸道感染的药物，其特征在于，所述各原料的配比为黄芩提取物 1份，金银花提取物 3份，聚乙二醇6000 16份。
全文摘要
一种治疗上呼吸道感染的药物，它是由1份黄芩提取物、0.5－3份金银花提取物、1.5－3份聚乙二醇4000或6000所制成的滴丸或软胶囊，其中，黄芩提取物中包含作为活性成分的至少30％的黄芩苷，金银花提取物中包含作为活性成分的至少10％的绿原酸。它对于上呼吸道感染，如咽喉炎等具有较好的疗效。
文档编号A61P11/00GK1554367SQ200310104130
公开日2004年12月15日 申请日期2003年12月26日 优先权日2003年12月26日
发明者李文军, 陈谨, 李锦秀, 张勇 申请人:成都和康药业有限责任公司