专利名称：一种六味地黄制剂的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明是一种六味地黄制剂的制备工艺，属于中药技术领域。
背景技术：
六味地黄产品是我国传统的中药产品，现有技术中有许多不同的生产技术，本申请人于2003年12月向中国专利局提交了名称为″一种六味地黄制剂的制备工艺″的专利申请，该申请解决了当前技术存在的一些问题，提高了药品的质量；但是经过我们的研究发现在六味地黄制剂这种药物里起关键疗效作用的药物成分之一的丹皮酚采用的提取方法效果依然不特别理想，将牡丹皮水蒸汽蒸馏并用结晶的方法收集丹皮酚，包括牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，喷雾干燥；其从原料牡丹皮中的提出率不高，成本却不低，由于这种情况往往会影响药物的治疗效果及降低经济价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种六味地黄制剂的制备工艺，这种工艺主要针对丹皮酚的提取进行了进一步的改进，使丹皮酚的提取率更高、药品质量更好，提取更加方便，更具有经济价值，以解决现有技术存在的问题，本发明是这样构成的按照国家药典内的标准六味地黄制剂的处方组成为熟地黄1408g牡丹皮528g山药704g山茱萸704g 泽泻528g 茯苓528g茯苓部分粉碎成大于100目的微粉，山茱萸加入自重5-15倍量95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，牡丹皮加自重2-10倍量的95％乙醇及自重0.1-1倍量1mol/L的NaOH，浸渍0.5-3小时后加入自重0.5-5倍量1mol/L的HCl溶液，在10-80℃的温度下进行回流提取1-5小时，过滤，然后将滤液进行蒸馏，得粗结晶物。将粗结晶物溶于95％乙醇，加热，趁热过滤，然后对滤液进行再次蒸馏，得丹皮酚结晶物，将结晶物用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成40目以上的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓与熟地黄、泽泻、山药加合计重量的5-15倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，加入得到的茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成不同的制剂。本发明提供了另一种方法茯苓部分粉碎成大于100目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，山茱萸加5-15倍量95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，牡丹皮加入自重2-10倍量的95％乙醇，在10-80℃的温度下进行回流1-5小时，对溶液进行过滤，然后将滤液进行蒸馏，得粗结晶物。将粗结晶物溶于95％乙醇，加热，趁热过滤，然后对滤液进行再次蒸馏，得丹皮酚结晶物，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成40目以上的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣与熟地黄、泽泻、山药加合计重量5-15倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为50-80％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，加入得到的茯苓微粉、茯苓浸膏干粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，再按不同的方法可以制成不同的制剂。本发明还提供了第三种提取牡丹皮有效成分的方法将牡丹皮粉碎过20-80目筛，加入自重5-25倍量的水，再加入自重0.01-1倍量的硫酸钠，温浸0.5-3小时后用水蒸气蒸馏5-20小时，收集蒸馏液，冷藏过夜，滤过，得结晶物，滤液再加入上述量的硫酸钠，进行重蒸馏，收集蒸馏液，冷藏过夜，滤过，得结晶物，将两次结晶物合并，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成40目以上的微粉。本发明中所述的制剂包括胶囊剂、软胶囊剂、注射剂、颗粒剂、片剂、丸剂、微丸、浓缩丸、滴丸、缓释制剂、速释制剂、口服液体制剂、糖浆剂。
与现有技术相比，本发明将茯苓粉碎成大于100目的微粉，以增加药物的释放速度和释放量，使生物利用率提高；牡丹皮采用新的提取方法进行处理，收率高，产品的疗效好，产品更具有经济价值，达到了发明的目的。
本发明的实施例1熟地黄1408g 牡丹皮528g 山药704g山茱萸704g 泽泻528g 茯苓528g茯苓350g粉碎成200目的微粉，山茱萸加入5632ml95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；牡丹皮加3168ml的95％乙醇及1mol/L的NaOH264ml，浸渍2小时后加入1mol/L的HCl溶液528ml，在45℃的温度下进行回流提取2小时，过滤，然后将滤液进行蒸馏，得粗结晶物。将粗结晶物溶于95％乙醇，加热，趁热过滤，然后对滤液进行再次蒸馏，得丹皮酚结晶物，将结晶物用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成200目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓与熟地黄、泽泻、山药加22544ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；加入上述茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成胶囊剂。
本发明的实施例2茯苓110g粉碎成200目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；山茱萸加5632ml95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；牡丹皮加入3168ml95％乙醇，在45℃的温度下进行回流2小时，对溶液进行过滤，然后将滤液进行蒸馏，得粗结晶物。将粗结晶物溶于95％乙醇，加热，趁热过滤，然后对滤液进行再次蒸馏，得丹皮酚结晶物，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成200目的微粉。提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣与熟地黄、泽泻、山药加21120ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为70％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉。加入上述茯苓微粉、茯苓浸膏干粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，再按现有技术可以制成丸剂。
本发明实施例3熟地黄1408g 牡丹皮528g山药704g山茱萸704g 泽泻528g 茯苓528g茯苓106g粉碎成120目的微粉，山茱萸加入3520ml95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉；牡丹皮粉碎过60目筛，加入6336ml水，再加入52.8g硫酸钠，温浸2小时后用水蒸气蒸馏10小时，收集蒸馏液，冷藏过夜，滤过，得结晶物，滤液再加入52.8g硫酸钠，进行重蒸馏，收集蒸馏液，冷藏过夜，滤过，得结晶物，将两次结晶物合并，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，研成200目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓与熟地黄、泽泻、山药加15310ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉；加入上述茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后制成颗粒剂。
本发明的实施例4茯苓106g粉碎成120目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉；山茱萸加3520ml95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉；牡丹皮加5280ml的95％乙醇及1mol/L的NaOH528ml，浸渍3小时后加入1mol/L的HCl溶液2640ml，在80℃的温度下进行回流提取5小时，过滤，然后将滤液进行蒸馏，得粗结晶物。将粗结晶物溶于95％乙醇，加热，趁热过滤，然后对滤液进行再次蒸馏，得丹皮酚结晶物，将结晶物用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成120目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣与熟地黄、泽泻、山药加13200ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为50％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目的浸膏干粉。加入上述茯苓微粉、茯苓浸膏干粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成口服液体制剂。
本发明实施例5熟地黄1408g 牡丹皮528g 山药704g山茱萸704g泽泻528g 茯苓528g茯苓422g粉碎成200目的微粉，山茱萸加入10560ml 95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；牡丹皮加1056ml95％乙醇及1mol/L的NaOH52.8ml，浸渍0.5小时后加入1mol/L的HCl溶液264ml，在10℃的温度下进行回流提取1小时，过滤，然后将滤液进行蒸馏，得粗结晶物。将粗结晶物溶于95％乙醇，加热，趁热过滤，然后对滤液进行再次蒸馏，得丹皮酚结晶物，将结晶物用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成80目的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓与熟地黄、泽泻、山药加41190ml水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成200目的浸膏干粉；加入上述茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成片剂。
本发明的实施例6可以将牡丹皮粉碎过80目筛，加入13200ml水，再加入528g硫酸钠，温浸3小时后用水蒸气蒸馏20小时，收集蒸馏液，冷藏过夜，滤过，得结晶物，滤液再加入528g硫酸钠，进行重蒸馏，收集蒸馏液，冷藏过夜，滤过，得结晶物，将两次结晶物合并，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成200目的微粉，其余药材的处理可以按照实施例1-5的方法进行。
也可以将牡丹皮粉碎过20目筛，加入2640ml水，再加入药材5.28g硫酸钠，温浸0.5小时后用水蒸气蒸馏5小时，收集蒸馏液，冷藏过夜，滤过，得结晶物，滤液再加入5.28g硫酸钠，进行重蒸馏，收集蒸馏液，冷藏过夜，滤过，得结晶物，将两次结晶物合并，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成40目的微粉，其余药材的处理可以按照实施例1-5的方法进行。
还可以将牡丹皮加入5280ml95％乙醇，在80℃的温度下进行回流5小时，对溶液进行过滤，然后将滤液进行蒸馏，得粗结晶物。将粗结晶物溶于95％乙醇，加热，趁热过滤，然后对滤液进行再次蒸馏，得丹皮酚结晶物，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成200目的微粉，其余药材的处理可以按照实施例1-5的方法进行。
可以将牡丹皮加入10560ml95％乙醇，在10-80℃的温度下进行回流1-5小时，对溶液进行过滤，然后将滤液进行蒸馏，得粗结晶物。将粗结晶物溶于95％乙醇，加热，趁热过滤，然后对滤液进行再次蒸馏，得丹皮酚结晶物，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成40目的微粉，其余药材的处理可以按照实施例1-5的方法进行。
各方法提取的丹皮酚含量比较实验方法 丹皮酚的含量碱、酸中和醇提法 2.54％乙醇提取法2.32％水蒸汽蒸馏法 1.78％传统的水蒸汽蒸馏法1.05％由比较得出本发明提供的方法能够最大限度的提取丹皮酚这种有效成分，从而提高药品的治疗可靠性。
权利要求
1.一种六味地黄制剂的制备工艺，六味地黄制剂的配方是熟地黄、牡丹皮、山药、山茱萸、泽泻和茯苓，其特征在于茯苓部分粉碎成大于100目的微粉，山茱萸加入自重5-15倍量95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，牡丹皮加自重2-10倍量的95％乙醇及自重0.1-1倍量1mol/L的NaOH，浸渍0.5-3小时后加入自重0.5-5倍量1mol/L的HCl溶液，在10-80℃的温度下进行回流提取1-5小时，过滤，然后将滤液进行蒸馏，得粗结晶物。将粗结晶物溶于95％乙醇，加热，趁热过滤，然后对滤液进行再次蒸馏，得丹皮酚结晶物，将结晶物用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成40目以上的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣、剩余茯苓与熟地黄、泽泻、山药加合计重量的5-15倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至浸膏，采用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，加入得到的茯苓微粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀后可以制成不同的制剂。
2.按照权利要求1所述的六味地黄制剂的制备工艺，其特征在于茯苓部分粉碎成大于100目的微粉，剩余茯苓加水煎煮三次，每次30分钟，滤过，合并滤液，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，山茱萸加5-15倍量95％的乙醇回流提取二次，每次1小时，滤过，药渣备用，滤液回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，牡丹皮加入自重2-10倍量的95％乙醇，在10-80℃的温度下进行回流1-5小时，对溶液进行过滤，然后将滤液进行蒸馏，得粗结晶物。将粗结晶物溶于95％乙醇，加热，趁热过滤，然后对滤液进行再次蒸馏，得丹皮酚结晶物，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成40目以上的微粉，提取丹皮酚后的药液药渣、山茱萸药渣与熟地黄、泽泻、山药加合计重量5-15倍量水煎煮三次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至稠膏状，醇沉两次，每次含醇量均为50-80％，回收乙醇，浓缩成浸膏，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，再粉碎成40目以上的浸膏干粉，加入得到的茯苓微粉、茯苓浸膏干粉、山茱萸浸膏干粉及牡丹皮提取物和适量辅料，混匀，再按不同的方法可以制成不同的制剂。
3.按照权利要求1、2所述的这种六味地黄制剂的制备工艺，其特征在于将牡丹皮粉碎过20-80目筛，加入自重5-25倍量的水，再加入自重0.01-1倍量的硫酸钠，温浸0.5-3小时后用水蒸气蒸馏5-20小时，收集蒸馏液，冷藏过夜，滤过，得结晶物，滤液再加入上述量的硫酸钠，进行重蒸馏，收集蒸馏液，冷藏过夜，滤过，得结晶物，将两次结晶物合并，用真空干燥、喷雾干燥或冷冻干燥法干燥，粉碎成40目以上的微粉。
4.按照权利要求1、2所述的这种六味地黄制剂的制备工艺，其特征在于所述的制剂包括胶囊剂、软胶囊剂、注射剂、颗粒剂、片剂、丸剂、微丸、浓缩丸、滴丸、缓释制剂、口服液体制剂、糖浆剂。
全文摘要
本发明是一种六味地黄制剂的制备工艺，它是按照国家药典的配方标准将除牡丹皮、外的药材进行处理后，把牡丹皮采用乙醇及NaOH提取的方法进行提取，能够最大限度的得到丹皮酚，与现有技术相比，本发明将茯苓粉碎成大于100目的微粉，以增加药物的释放速度和释放量，使生物利用率提高；牡丹皮采用新的提取方法进行处理，收率高，产品的疗效好，产品更具有经济价值。
文档编号A61P13/00GK1554364SQ200310104088
公开日2004年12月15日 申请日期2003年12月19日 优先权日2003年12月19日
发明者叶湘武, 夏晓辉, 张梅 申请人:贵州益佰制药股份有限公司