专利名称：含吗啉蒽环类化生物和抗癌剂的联合制剂的制作方法
本申请是申请日为2000年4月4日，申请号为00806897.6，发明题目为“含吗啉蒽环类化生物和抗癌剂的联合制剂”的分案申请。
本发明涉及肿瘤治疗领域。本发明尤其涉及通过使蒽环类衍生物与至少另一种在抗肿瘤治疗中有效的药物一同给药呈现的协同抗肿瘤作用。
癌症是引起动物和人类死亡的首要原因。手术、放射和化学治疗是治疗癌症的有用的方法。
特别是，设计用来通过使用超过一种以上的药物结合或组合的联合化学治疗，是一种被普遍接受的治疗肿瘤的方法。
已经并正在进行几种尝试，以试图选择对于身患癌症的病人给药更有效并且更安全的抗肿瘤联合治疗。
在肿瘤治疗领域，迫切需要一种已知的抗肿瘤化合物与一种或多种不同的抗肿瘤化合物一起给药，以获得协同治疗效果来增加已知的抗肿瘤化合物的抗肿瘤效果。
本发明满足了这种要求，通过提供一种为吗啉基蒽环类药的蒽环类衍生物与在抗肿瘤治疗中有效的至少另一种药物一同给药，从而表现协同作用。
因此，本发明的首要目标是含有吗啉基蒽环类药，与在抗肿瘤治疗中有效的、选自烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药和铂衍生物的至少一种抗癌药物一同给药的联合制剂。
根据本发明的蒽环类衍生物是具有式(I)和式(II)的吗啉基蒽环类药
式(I)和式(II)的吗啉基蒽环类药的化学名称为3’脱氨基-3’(2-甲氧基-4-吗啉基)阿霉素·HCI(I)，还被称为甲氧基吗啉代阿霉素(MMDX，内部代码PNU 152243)，和3’脱氨基-3’(4-吗啉基)-13-脱氧-10-羟基洋红霉素(II)，还被称为MX2。
MMDX是用甲氧吗啉基团取代在糖部分的位置3’的氨基而获得的阿霉素衍生物。这种化合物在Bargiotti等，美国专利号4,672,057中说明并公开，它是在针对识别具有至少部分新的作用模式和具有广谱活性的新的蒽环类药的研究项目的过程中合成的。
体外和体内实验均显示MMDX对于抗蒽环类药有抗性并呈现mdr表型的肿瘤细胞起作用，这后一种机制被认为也发生在人体中。
在抗美法仑(L-PAM)或顺铂(cDDP)的肿瘤细胞，或抗局部异构酶II抑制剂(多药抗性)的肿瘤细胞上没有观察到交叉抗药性。
在腹膜内注射、静脉内注射或口服后MMDX发挥作用，它对鼠白血病，和实体鼠以及人类肿瘤模型都有良好的抗肿瘤活性。
该化合物不同于其他大多数蒽环类药的是当体内给药时极具潜力，其静脉内注射的最佳剂量至少比阿霉素低80倍。
分子的高亲脂性，使化合物具有达到高细胞内浓度的能力，也极有可能是它对抗药模型有效的原因之一，使得在口服这种化合物后也同样有效。
MX2，属于10-羟基-13-脱氧洋红霉素的3’-脱氨-3’(4-吗啉基)衍生物家族的吗啉基蒽环类药，在Otake等，美国专利号4,710,564中描述和公开。
体外和体内实验均显示MX2对于抗蒽环类药并呈现mdr表型的肿瘤细胞起作用。
对CTX、L-PAM和cDDP有抗性的肿瘤细胞上没有观察到交叉抗药性。
在腹膜内注射、静脉内注射或口服后MX2在体内发挥作用，它在鼠和人类的肿瘤模型中呈现良好的抗白血病和抗肿瘤活性。MX2具有高度亲脂性，和比阿霉素小的心脏毒性。限制MX2剂量的主要因素是骨髓抑制。
在可用于与如上面定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药联合或组合的、在抗肿瘤治疗中有效的药物中，这里可以提及的是烷基化剂，诸如丝裂霉素C、环磷酰胺、白消安、异环邻酰胺、等环邻酰胺(isosfamide)、美法仑、六甲密胺、塞替派、苯丁酸氮介或达卡巴嗪；抗代谢物，诸如吉西他宾、卡泊西他宾(capecitabine)、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、2-氟脱氧胞苷、甲氨蝶呤、伊的揣可斯特(idatrexate)、他莫德克斯(tomudex)或三甲曲沙；局部异构酶II抑制剂，如阿霉素、表柔吡星、依托泊苷、替尼泊苷或米托蒽醌；局部异构酶I抑制剂，如伊立替康(CPT-11)，7-乙基-10-羟基-喜树碱(SN-38)或陶泊特肯(topotecan)；抗有丝分裂药，如紫杉醇、多西泰索(docetaxel)、长春碱、长春新碱或长春瑞宾；和铂衍生物，如顺铂、奥沙利铂、螺铂或卡铂。
这里所用的“抗癌治疗”是指用于针对在包括人类的哺乳动物中发现的包括白血病、黑素瘤、肝脏、乳腺、卵巢、前列腺、胃、胰腺、肺、肾脏、结肠和中枢神经系统肿瘤这些癌症、瘤或恶性肿瘤的所有类型的治疗。
本发明的联合制剂的组成成分可以同时、分开或顺序给药。
因此，本发明的另一个目标是在抗癌治疗中同时、分开或顺序使用本发明的联合制剂。
如一个实施例中，如上所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药可以在另一种抗癌药之前给药；在一个特定的实施例中，在第一和第二天给予式(I)的吗啉基蒽环类药，在第三天给予顺铂。
根据本发明的优选的联合制剂含有如上所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药和铂衍生物，特别是顺铂。根据本发明的更优选的联合制剂含有式(I)的吗啉基蒽环类药和顺铂。
如上所述，根据本发明的联合制剂可用于抗癌治疗。在一个优选实施方案中，本发明的联合制剂可用于治疗肝癌，例如限定在肝脏内的原发性肝癌，如肝细胞癌或胆管癌，或肝转移癌。
根据本发明的联合制剂的成分可以用任何医学上可接受的方式给药，这些方式包括口服、肠胃外，或局部区域治疗方法，例如植入。口服包括以适当的口服形式给药，诸如片剂、胶囊、糖块、悬液、溶液、乳液、粉剂、糖浆等的联合制剂的组分。肠胃外给药包括通过皮下注射、静脉内注射或肌肉注射给予该联合制剂的成分。植入体包括动脉(artherial)内植入体，例如肝动脉内植入体。
注射剂和植入体是优选的给药途径，因为这样能够准确地控制给药的时间和剂量水平。
例如，对于治疗身患如上面所定义的肝癌的病人，可以同时，分开或顺序经肝动脉进行肝脏内给药这种联合制剂成分。更准确地说，这种联合制剂成分，经肝动脉直接进入静脉注射线(line)的侧入口，这个静脉注射线是插入到肝内potacath的塞的，或经插入到肝动脉内的导管，可以给肝脏转移癌的病人，或可以给预先没有经过治疗的原发性肝癌病人给药。
在本发明的一个特别的实施方案中，MMDX可作为输注剂经肝动脉给药；MMDX的适当的剂量，优选预先溶解在盐水溶液中，也可以与适量的，例如剂量范围为1毫升到100毫升的试剂，例如碘化油(碘油LIPIODOLTM)混合，其中的碘油在经肝动脉注射后能够选择性地留在肝肿瘤内。本发明的联合制剂成分的实际优选给药方法和顺序，可根据所使用的，特别是如上面所定义的吗啉基蒽环类药(I)或(II)的特定的药物制剂，所用的其它抗癌药的特定的药物制剂，所治疗的特定的癌症，所治疗的病况的严重程度，以及所治疗的特定的病人而变化。根据本发明的联合制剂的给药剂量范围可根据病人的年龄、身体条件、性别和疾病程度变化，可以由本领域的技术人员确定。
因此，剂量方案应该以用于任何治疗的常规方式，根据特定的病人的条件、反应和相关的治疗，还需要根据病情的变化和/或根据其它临床条件调整。
另一方面，本发明还提供含如上面所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药和至少另一种选自烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药和铂衍生物的抗癌药物，作为联合制剂同时、分开或顺序用于抗癌治疗的产品。
本发明还涉及药物组合物，其包含混合在一起的两种或多种本发明的联合制剂的活性成分与可药用载体或赋形剂。
因此，本发明的还一个目标是一种药物组合物，其包含可药用载体或赋形剂，和作为活性成分的如上面所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药和至少另一种选自烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药和铂衍生物的抗癌药物。
根据本发明的药物组合物可用于抗癌治疗。它们尤其适用于治疗如上面所定义的肝癌。
用于制备本发明的药物组合物的可药用载体或赋形剂是将化合物配制成药物组合物形式的技术领域所公知的。
例如，这样的药物组合物通常可包含例如，可药用盐、缓冲剂、防腐剂和/或可相容载体。这里所用的“可药用载体”是指适合包括人类在内的哺乳类用药的一种或多种可相容的固体或液体填充剂、稀释剂或成胶囊物质。
适于肠胃外或肝内给药的药物组合物以无菌形式配制。因此，无菌组合物可以是溶于非毒性的肠胃可接受的稀释剂或溶剂中的无菌溶液或悬浮液。
用于肝内给药的药物组合物被配制成，例如，在通过肝动脉将其注入后能够选择性地留存在肝肿瘤内的形式。碘油(LIPIODOLTM)是用于肝内给药的抗癌剂的合适的载体。含于本发明的药物组合物内的活性成分的量可根据诸如给药途径和赋形剂等许多因素有很大变化。
例如，本发明的药物组合物可包含0.1毫克到100毫克的MMDX，和1毫克到1000毫克的铂衍生物，诸如顺铂。
本发明的另一个方面是提供一种治疗患有癌症的包括人类在内的哺乳类动物的治疗方法，包括给所述哺乳类如上面所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药和产生协同抗癌效应的有效剂量的至少另一种选自烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药和铂衍生物的抗癌药物。
本发明的还有一个方面是提供一种方法，用于在需要的情况下，降低抗癌治疗时由抗癌药在包括人类的哺乳类中引起的副反应，该方法包括给予所述哺乳类如上面所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药和产生协同抗癌效应的有效剂量的至少另一种选自烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药和铂衍生物的抗癌药物的联合制剂。
本发明尤其提供一种治疗身患原发性或转移性肝癌的病人的方法。
这里所用的术语“协同抗癌效应“是指给予有效量的如上面所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药，和在包括人类的哺乳类中产生协同抗癌效应的有效量的至少另一种选自烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药和铂衍生物的抗癌药物的联合制剂，抑制肿瘤的生长，优选完全消退。
这里所用的术语“给药的”或“给药”是指如上面所定义的肠胃外和/或口服和/或局部区域给药。在本发明的方法中，吗啉基蒽环类药可以与至少另一种选自烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药和铂衍生物的抗癌药物同时给药，或者这些化合物可以以任意的次序顺序给药。令人满意的是实际优选方法和给药顺序可根据所使用的，特别是如上面所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药的特定制剂，所用的烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药或铂衍生物的特定的制剂，所治疗的特定的肿瘤模型，和所治疗的特定的主体而变化。
在本发明的方法中，关于式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药的给药，一般所用的治疗方案是约0.1毫克/平米到约100毫克/每平米体表面积。更优选所用的治疗方案是从约1毫克/平米到约1000毫克/每平米体表面积。
在本发明的方法中，关于烷基化剂的给药，通常所用的治疗方案是约10毫克/平米到约100,000毫克/每平米体表面积。更优选所用的治疗方案是从180毫克/平米到约16,000毫克/每平米体表面积。
在本发明的方法中，关于抗代谢剂的给药，通常所用的治疗方案是约0.1毫克/平米到约1000毫克/每平米体表面积。更优选所用的治疗方案是从0.2毫克/平米到约500毫克/每平米体表面积。
在本发明的方法中，关于局部异构酶II抑制剂的给药，通常所用的治疗方案是约1毫克/平米到约1000毫克/每平米体表面积。更优选所用的治疗方案是从10毫克/平米到约500毫克/每平米体表面积。
在本发明的方法中，关于局部异构酶I抑制剂的给药，通常所用的治疗方案是约1毫克/平米到约1000毫克/每平米体表面积。更优选所用的治疗方案是从100毫克/平米到约500毫克/每平米体表面积。
在本发明的方法中，关于抗有丝分裂药的给药，通常所用的治疗方案是约1毫克/平米到约1000毫克/每平米体表面积。更优选所用的治疗方案是从10毫克/平米到约500毫克/每平米体表面积。
在本发明的方法中，关于铂衍生物的给药，通常所用的治疗方案是约1毫克/平米到约1000毫克/每平米体表面积。更优选所用的治疗方案是从10毫克/平米到约500毫克/每平米体表面积。
如上所述，本发明的抗癌治疗适于治疗包括人类的哺乳类的例如乳腺、卵巢、前列腺、肺、结肠、肾、胃、胰腺、肝脏、黑素瘤、白血病和中枢神经系统肿瘤；它特别适于治疗肝癌。
本发明还提供一种以适当的容器装置的治疗用药盒，包括如上面所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药的药物制剂和至少另一种选自烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药或铂衍生物的抗癌药物的药物制剂。例如，在本发明的药盒中，吗啉基蒽环类药和至少另一种选自烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药或铂衍生物的抗癌药物装在单一的容器内，或在不同的容器内。如一个特定的实施例中，药盒在不同的容器内包含如上面所定义的式(I)的吗啉基蒽环类药的药物制剂和顺铂的药物制剂。
根据本发明的药盒旨在用于如上面所定义的抗癌治疗中，特别用于肝癌的治疗。
如上所述，如上面所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药和至少另一种在抗癌治疗中有效的药物诸如烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药或铂衍生物的联合给药的效力明显增强(协同效力)，并没有平行增长其毒性。
换句话说，本发明的联合治疗增强了如上所定义的吗啉基蒽环类药(I)或(II)和另一种抗癌物质的抗癌效力，从而获得最有效的并且毒性最小的癌症治疗。
例如，本发明的联合制剂可通过以下体内实验显示具有超加合作用，该实验仅是为了说明的目的，而不是对本发明的联合制剂和方法的限制。其它满足通常的临床治疗的各种条件和参数的、本领域的技术人员所熟知的适当的修改和调试也在本发明的范围内。
表1显示了通过联合式(I)的吗啉基蒽环类药(PNU-152243)和抗癌治疗中有效的代表性药物，铂的衍生物顺铂(cDDP)，获得的对弥漫性L1210鼠白血病(最初从国立癌症研究所(NCI)获得)的抗白血病活性。
表1联合PNU-152243和cDDP对弥漫性L12101鼠白血病的抗白血病活性
1)通过给DBA/2小鼠每周腹膜内注射105细胞/小鼠获得L1210鼠白血病，在第0天给CD2F1小鼠静脉注射105细胞/小鼠。
2)在种植上肿瘤(第0天)后，于第一天开始治疗。
3)寿命延长[治疗小鼠的平均存活时间/对照组小鼠平均存活时间]×100]-1004)中毒死亡数/小鼠总数上面报告的数据显示，在第三天单独给予cDDP5.9和7.7毫克/公斤，与在第一和第二天单独给予0.05毫克/公斤PNU 152243相联合，没有毒性，ILS％值分别为33，33和50。
在第一和第二天给予0.05毫克/公斤PNU 152243，与第三天给予5.9或7.7毫克/公斤cDDP相联合，可明显看出ILS％(分别为83和100)有显著性增强(协同效应)，这显示，与单独使用每种药物相比，联合治疗具有肯定的治疗优势。
权利要求
1.一种联合制剂，它包括式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药 和烷基化剂的抗癌药物。
2.根据权利要求1的制剂，其中烷基化剂选自丝裂霉素C、环磷酰胺、白消安、异环磷酰胺、等环磷酰胺、美法仑、六甲密胺、噻替哌、苯丁酸氮介和达卡吧嗪。
3.根据权利要求1的制剂，其包括式(I)的吗啉基蒽环类药和烷基化剂。
4.根据权利要求1-3中任意一项的制剂，其被配制成药物组合物，另外还包含可药用载体或赋形剂。
5.包含如权利要求1所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药和烷基化剂的抗癌药物的产品，作为联合制剂，同时、分别或顺序用于抗癌治疗。
6.根据权利要求5的产品，其中吗啉基蒽环类药为式(I)的化合物，并且所述抗癌药是烷基化剂。
7.根据权利要求5或6中任意一项的产品，其中烷基化剂选自丝裂霉素C、环磷酰胺、白消安、异环磷酰胺、等环磷酰胺、美法仑、六甲密胺、噻替哌、苯丁酸氮介和达卡吧嗪。
8.如权利要求5或6中任一项的产品，配制成用于肝内给药的制剂。
9.如权利要求1中所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药和烷基化剂的抗癌药物用于制备抗癌治疗药品的用途，其中的吗啉基蒽环类药和所述抗癌药同时、分别或顺序给药。
10.根据权利要求9的用途，其中烷基化剂选自丝裂霉素C、环磷酰胺、白消安、异环磷酰胺、等环磷酰胺、美法仑、六甲密胺、噻替哌、苯丁酸氮介和达卡吧嗪。
11.根据权利要求9或10的用途，其中的吗啉基蒽环类药为式(I)的化合物，并且所述抗癌药是烷基化剂。
12.根据权利要求9或10的用途，其中的抗癌治疗是肝癌治疗。
13.根据权利要求12的用途，其中的肝癌是限定在肝脏内的原发癌或肝转移癌。
14.根据权利要求13的用途，其中的限定在肝脏内的原发癌是肝细胞癌或胆管癌。
15.根据权利要求9或10的用途，其中该药品被配制成肝内给药。
16.根据权利要求9或10的用途，其中吗啉基蒽环类药在所述抗癌药之前给药。
17.根据权利要求9或10的用途，其中吗啉基蒽环类药在第一和第二天给药，抗癌药在第三天给药。
18.一种治疗用药盒，在适当的容器内包含如权利要求1所定义的式(I)或(II)的吗啉基蒽环类药的制剂和烷基化剂的抗癌药物的制剂。
19.根据权利要求18的药盒，其中吗啉基蒽环类药和抗癌药剂装在单一的容器内。
20.根据权利要求18的药盒，其中吗啉基蒽环类药和抗癌药剂装在不同的容器内。
21.根据权利要求18到20中任意一项的药盒，其中吗啉基蒽环类药为式(I)的化合物，并且所述抗癌药是烷基化剂。
22.根据权利要求18到20中任意一项的药盒，其中的成分被配制成肝内给药制剂。
全文摘要
本发明涉及一种联合制剂，其包括吗啉基蒽环类药，与选自烷基化剂、抗代谢物、局部异构酶II抑制剂、局部异构酶I抑制剂、抗有丝分裂药和铂衍生物的抗癌药物联合给药，用于抗癌治疗，尤其用于治疗肝脏原发癌或转移癌。
文档编号A61K31/407GK1507869SQ20031011491
公开日2004年6月30日 申请日期2000年4月4日 优先权日1999年4月29日
发明者M·C·杰罗尼, M·里帕蒙提, M·卡鲁索, A·苏拉托, M C 杰罗尼, 乘, 撩商 申请人:法玛西雅厄普约翰公司