专利名称：载有米托蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物纳米粒子的制备方法
技术领域：
本发明属制药技术领域，涉及一种葡聚糖-聚乳酸共聚物及载有米托蒽醌药物 的纳米粒子的制备方法。
背景技术：
米托蒽醌(Mitoxantrone，简作MIT)是20世纪70年代末国外合成的蒽环类抗 癌药物，对白血病、乳腺癌、霍奇金病和原发性肝癌有较好的疗效。1982年被美国列 入重点开发的少数抗肿瘤药物之一，国内20世纪90年代初开始投产上市。但是在进行 全面治疗时，它的使用由于对健康组织的毒性而受到了限制(Ycmrong Duan，Xun Sun, Tao Gong, et al.J.Mater Sci Mater Med, 2006，17:509-516)。为解决上述问题，减 少其对健康组织细胞的毒性，使其有选择性的针对瘤细胞进行释放逐步成为近年来的研 究热点之一，其中包括如何将药物载入纳米粒子，实现可控释放以及利用脂质体包载 该药物，从而有利于制备纳米载药系统等。理想的剂型应具有剂量小、毒性小、副作 用小、靶向缓释等特点。人们为此探索了多种米托蒽醌药物输送系统，如注射用乳剂 (BinLu, Su-Bin Xiong, Hong Yang, et al.European Journal of PharmaceuticalSciences， 2006，28 86-95)、米托蒽醌长循环脂质体(李占山，中村圭介，伊贺立二，等.中国 煤炭工业医学杂志，2001，4(11) 937)、用两亲性聚乙二醇2000-硬脂酰磷脂乙醇胺 (PEG2000-DSPE)修饰脂质体膜，采用乙醇注入合并硫酸铵梯度法制备米托蒽醌长循 环脂质体(段逸松，于波涛，张志荣.药学学报，2002，37(6) 465)、pH敏感脂质体 (Marayama K, Ishiza O, Takizawa T, et al.AdvDrag Del Rev, 1999，40: 89)、聚合物 微米/纳米粒子(亓雪莲，陈晓炎，孙颖，等.中国医药工业杂志，2009，40(11) 825) 等。其中聚合物纳米粒子作为药物载体在靶向输送和缓释给药等方面具有明显的优势。葡聚糖是一种多糖物质，具有独特的物理化学性能，如高水溶性，带有大量 的羟基基团便于对葡聚糖进行改性。其良好的生物相容性，生物可降解性和无毒性， 使得葡聚糖在生物医药领域得到广泛的应用。此外，葡聚糖的来源丰富，成本低，使 其作为药物和蛋白质载体具有非常大的吸引力。脂肪族聚酯聚乳酸(PLA)是经美国 FDA批准认可能进入人体的可生物降解高分子材料之一，本身对身体无毒害，已广泛 应用于生物医药领域，如药物释放系统，外科整形中的埋植剂。但是其疏水性强，结 晶性高，不利于进入体内，跟软组织的相容性较低。因此，结合葡聚糖和聚乳酸的优 缺点，人们希望通过接枝技术得到其共聚物。目前，通常的方法是先将葡聚糖上的羟 基部分硅烷化，然后在剩余的羟基的引发下丙交酯开环聚合，最后是硅烷基的脱保护 (CE' CILE NOUVEL, PHILIPPE DUBOIS, EDITHDELLACHERIE, JEAN-LUC SIX. Journal of Polymer Science Part A PolymerChemistry[J], 2004，42: 2577-2588) (Qing Cai, Yuqing Wan, Jianzhong Bei, etal.Biomaterials，2003, 24: 3555—3562) (Koji，N ； Yousuke, M ； Yuichi, O.Biomacromolecules 2007，8，2135-2141.)。但是上述方法操作步骤繁琐，各步反应不易控制。
发明内容
本发明采用一步法合成生物降解材料葡聚糖_聚乳酸共聚物，并通过纳米沉淀 法及双乳法两种方法提供了一种包裹米托蒽醌药物纳米粒子的制备方法。载有米托蒽醌 的葡聚糖-聚乳酸共聚物纳米粒子的制备方法，其特征在于步骤1.将葡聚糖溶于的二甲基亚砜中，再加入丙交酯和催化剂三乙胺，在 80-85°C下氮气气氛中反应10-15小时，得到葡聚糖-聚乳酸共聚物。所述的丙交酯与葡 聚糖的摩尔比为50-200 1 ；相对于Ig葡聚糖，所述的催化剂三乙胺的用量为0.1-5ml， 所述二甲基亚砜的用量为lO-lOOml。步骤2.载有米托蒽醌的葡聚糖_聚乳酸共聚物纳米粒子，所述的葡聚糖_聚乳酸 共聚物与米托蒽醌的质量比为10-400 1，通过如下两种制备方法获得方法一采用双乳法制备载有米托蒽醌的葡聚糖_聚乳酸共聚物纳米粒子。(1)将米托蒽醌的水溶液和葡聚糖_聚乳酸共聚物溶于二氯甲烷有机溶剂中，在 超声细胞粉碎仪上超声，得到初乳液；(2)初乳液中加入含有聚乙烯醇水溶液后继续超声，制成复乳液；(3)在室温下，将复乳液分散在含有聚乙烯醇水溶液中；(4)将上述溶液用旋转蒸发仪旋蒸除去所述乳液中的二氯甲烷；离心，用蒸馏 水洗涤，得到载有米托蒽醌的葡聚糖_聚乳酸共聚物纳米粒子。上述的聚乙烯醇米托蒽醌和葡聚糖-聚乳酸共聚物的质量比为(3-8) 1000方法二 采用纳米沉淀法制备载有米托蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物纳米粒 子。(1)将葡聚糖-聚乳酸共聚物溶于丙酮有机溶剂中，然后逐滴加入到含有米托蒽 醌药物的水溶液中，磁力搅拌；(2)用旋转蒸发仪旋蒸除去所述的有机溶剂；离心，得到载有米托蒽醌的葡聚 糖-聚乳酸共聚物纳米粒子。所述的葡聚糖，其特征在于其数均分子量为1500-40000Da。所述的初乳液中二氯甲烷和葡聚糖-聚乳酸共聚物与米托蒽醌的的水溶液体积 比为 1 0.1-1 8。所述的葡聚糖-聚乳酸共聚物，其结构式如下，
权利要求
1.载有米托蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物纳米粒子的制备方法，其特征在于步骤1.将葡聚糖溶于二次蒸馏的二甲基亚砜中，再加入丙交酯和催化剂三乙胺，在 80-85°C下氮气气氛中反应10-15小时，得到葡聚糖-聚乳酸共聚物；所述的丙交酯与葡 聚糖的摩尔比为50-200 1 ；相对于Ig葡聚糖，所述的催化剂三乙胺的用量为0.1-5ml， 所述二甲基亚砜的用量为IO-IOOml ；步骤2.载有米托蒽醌的葡聚糖_聚乳酸共聚物纳米粒子，所述的葡聚糖_聚乳酸共聚 物与米托蒽醌的质量比为10-400 1，通过如下两种方法之一获得方法一采用双乳法制备载有米托蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物纳米粒子；(1)将米托蒽醌的水溶液和葡聚糖-聚乳酸共聚物溶于二氯甲烷有机溶剂中，在超声 细胞粉碎仪上超声，得到初乳液；(2)初乳液中加入含有聚乙烯醇水溶液后继续超声，制成复乳液；(3)在室温下，将复乳液分散在含有聚乙烯醇水溶液中；(4)将上述溶液用旋转蒸发仪旋蒸除去所述乳液中的二氯甲烷；离心，用蒸馏水洗 涤，得到载有米托蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物纳米粒子；上述的聚乙烯醇米托蒽醌和 葡聚糖-聚乳酸共聚物的质量比为(3-8) 1000 ；方法二采用纳米沉淀法制备载有米托蒽醌的葡聚糖_聚乳酸共聚物纳米粒子；(1)将葡聚糖-聚乳酸共聚物溶于丙酮有机溶剂中，然后逐滴加入到含有米托蒽醌药 物的水溶液中，磁力搅拌；(2)用旋转蒸发仪旋蒸除去所述的有机溶剂；离心，得到载有米托蒽醌的葡聚糖-聚 乳酸共聚物纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的葡聚糖，其特征在于其数均分子量为1500-40000Da。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的初乳液中二氯甲烷和葡聚 糖-聚乳酸共聚物与米托蒽醌的的水溶液体积比为1 0.1-1 8。
全文摘要
载有米托蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物纳米粒子的制备方法属制药技术领域。将葡聚糖溶于二甲基亚砜中，通过催化剂三乙胺的作用，在80-85℃下氮气气氛中与丙交酯反应10-15小时得到葡聚糖-聚乳酸共聚物，进而作为包裹材料，分别通过双乳法和纳米沉淀法制备出载有米托蒽醌的葡聚糖-聚乳酸共聚物纳米粒子。本发明所涉及的纳米粒子制备方法不仅有利于提高米托蒽醌的包封率，而且避免了繁琐和复杂的修饰步骤，具有工艺简单，操作方便，重复性好，成本低廉，利于推广等特点。
文档编号A61K47/36GK102008444SQ201010570959
公开日2011年4月13日 申请日期2010年11月26日 优先权日2010年11月26日
发明者吴雁, 孙继红, 王欢, 韩思媛 申请人:北京工业大学