专利名称：用于替代吗啡类控制剧痛的非成瘾强效镇痛剂的制作方法
专利说明用于替代吗啡类控制剧痛的非成瘾强效镇痛剂 本发明属镇痛药物类。目前，对癌痛等疼痛的临床治疗采用三级镇痛阶梯[1]，即轻度疼痛采用解热止痛类药物，中度疼痛采用奈福泮、可待因、布桂嗪等中度镇痛剂；而剧烈疼痛则须采用吗啡、度冷丁等强阿片受体激动剂的麻醉药品[1]，这类强阿片受体激动剂在对剧烈疼痛有效控制的同时，带来药物依赖(即成瘾)和药物耐受性的严重临床问题和吸毒——这一国际范围的严重社会问题，因此所有国家都对麻醉药品实行行政和司法管理，然而由于目前尚无非麻醉药能够广泛有效地用于控制剧痛，一方面使剧痛患者很可能成瘾，另一方面也使吸毒者使用麻醉药品难以有效控制，据闻，不少吸毒者使用已死去的癌症患者生前合法的麻醉药品证件，甚至非法办理证件使用麻醉药。显而易见，解决上述临床问题和防范吸毒的社会问题，迫切需要一种新的能够广泛有效地控制剧痛的非瘾药物，替代这类疼痛原所必需的麻醉药品。另外原治疗剧痛的麻醉药物，具有抑制呼吸、导致呕吐、导致内脏平滑肌痉挛等显著的副作用[2][3]，而其导致的内脏平滑肌痉挛的副作用须联用阿托品等药物方可获得改善[2][3]，否则将成为加重胆绞痛、肾绞痛等常见内脏剧痛的病因，这也是其镇痛效果时间持续短的原因之一。而奈福泮尽管单独使用即对内脏非剧烈疼痛有较好的疗效[2]，但对躯体疼痛效果欠佳，且单独使用尚有拟交感性的副作用[2]。本发明的目的即是提供一种能够有效地控制躯体和/或内脏剧烈疼痛、没有药物依赖或耐受、没有明显的抑制呼吸和致吐致痉挛等严重副作用的新型镇痛药，可替代或基本替代吗啡、度冷丁等麻醉药品。意外地发现，如果以奈福泮、布桂嗪混和配伍制成药物组合物，对剧痛的治疗效果大大加强(而这种止痛效果原来须应用度冷丁50～100mg方可达到)；且未见出现度冷丁的致吐、抑制呼吸等副作用，也未见单独应用奈福泮的致内脏平滑肌痉挛的副作用，而且作用时间长，反复应用并未见药物依赖和药物耐受现象产生。
本发明提供用于替代吗啡类控制剧痛的非成瘾强效镇痛剂，它包含有奈福泮(Nefopam，商品名平痛新)和布桂嗪(AP-237，商品名强痛定)。
在本发明实例中，所述奈福泮和所述布桂嗪，均包括各自的盐酸盐、硫酸盐和其它盐。
本发明还可包含适宜的其它组分，如加入异丙嗪，可产生类似“冬眠合剂III号”的作用。因为已知异丙嗪镇静是有效的。
另外，本发明也可以使用适宜的添加剂，如口服剂型中添加防腐剂、矫味剂。
本发明的剂型不限，包括注射剂、口服剂、雾化剂等。
本发明的给药方式与剂型相对应，如注射剂通过肌注或静脉滴注、注射给药。
本发明的制备方法可采用直接将奈福泮和布桂嗪混和，也可采用其它方法。其中所含奈福泮和布桂嗪的比率优选1∶5(重量重量，以下同)，也可按其它比例制成。
本领域技术人员可根据临床情况容易确定给药剂量。如按前述的1∶5混和的本药品成人按1.5mg/kg给药。
通过实施例的方式，进一步说明本发明；但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。[实施例1]所述制备方法(之一)的可行性评定将奈福泮和布桂嗪各自的注射剂(市售药品)按前述的1∶5混和配制成注射剂。静置6小时后未见其出现变色、浑浊或沉淀，而且在加热到95℃时仍无前述变化。
对配制前的奈福泮、布桂嗪和配制后的本发明分别进行pH值测定，结果发现在同一温度水平上，本发明的酸碱度(由pH值换算而成)与配制之前二者各自的酸碱度符合线性关系。
以上说明，在本发明的新药中原两种成份仍是各自独立的。应用以前述的1∶5比率混和配制的本发明，通过小鼠镇痛实验，进行药理学活性评定。
将30只小鼠随机分二组，即实验组和对照组，每组15只；以不同的颜色标号，称量体重。按照1.5mg/kg的成人剂量所对应的常规实验动物剂量，注入实验组小鼠腹腔；以1.5mg/kg×1/6的奈福泮1.5mg/kg×5/6的布桂嗪所对应的常规实验动物剂量分别注射于对照组小鼠的皮下和腹腔，待药物充分吸收后，将两组置于温度均匀的同一热板之上。观察每组的舔爪频率(热板实验)，通过录像重放记录每组每只小鼠的舔爪频率。结果如下表
统计学分析经均数t检验示两组舔爪频率的差异无显著意义(p＞0.05)。结果说明本发明的药理学活性与其中所含奈福泮和布桂嗪的各自同等剂量的联合应用(不混和配伍)所产生的药理学活性是等效的。从而为本发明的新药的临床应用提供了实验科学的基础。
实施例1、2的结果，排除了奈福泮和布桂嗪混合后发生理化反应、导致新化学物质甚至毒物产生。在实施例1、2的基础上，通过相关的临床研究对本发明临床效果进行间接评定本发明者已通过对324例剧痛患者(骨折手法复位患者，门诊手术患者，大、中手术后患者)临床研究，将联合应用(注并非配伍)常规剂量的奈福泮(按65公斤成人15mg)和布桂嗪(按65公斤成人80mg)的研究组的止痛效果与应用布桂嗪(按65公斤成人200mg)对照组进行对比(两组性别、年龄、疼痛原因均无明显统计学差异)，结果如后表
表中镇痛成功标准指能够耐受上述外科有关操作和手术后疼痛。其中对照组除3例外，均加度冷丁50mg~100mg/65公斤(成人)方镇痛成功。本发明相关的研究组的镇痛成功率与加用度冷丁50~100mg后的对照组无明显差异；而远远大于前对照组的镇痛成功率，差异极其显著(P)0.0001)。本发明相关的研究组且未见出现度冷丁的致吐、抑制呼吸等副作用，也未见单独应用奈福泮的致内脏平滑肌痉挛的副作用，而且镇痛作用时间长，反复用于术后并未见药物依赖和药物耐受现象产生。而应用度冷丁组中术后应用一周者已有2例出现依赖(成瘾)。
上述临床研究有力地提示二者协同加强(1+1＞＞2)机制、多受体不易产生依赖或耐受的机制和二者相互抵消副作用的机制。为本发明的新镇痛剂提供了药效学上的依据。
不难理解，不少细节的变化完全是可能的，但并不至于违背本发明的实质和范围。
综合实施例1、2、3的研究结果说明，含有奈福泮、布桂嗪的本发明，既保持了原二者各自的药物化学成份和联用(并非配伍)的临床效果，又无各自原有的显著副作用(成瘾、耐受等)，并且使应用更为方便、更易于推广于临床控制剧痛，从而更利于在科学地控制麻醉药品和科学地强化麻醉药品的行政司法管理方面发挥应有的专业作用。另外由于其中布桂嗪仍具有很弱的激活阿片受体机制，本发明还可用作脱瘾药物于戒毒之中。[1]石美鑫，熊汝成，李鸿儒，等，主编.实用外科学.北京人民卫生出版社，1995，264.陈孝治，肖平田，王钟林，主编.新编实用药物手册.长沙湖南科技出版社，1995，120~124.陈新谦，金有豫，主编.新编药物学.第13版.北京人民卫生出版社，1992，150~155.
权利要求
1.用于替代吗啡类控制剧痛的非成瘾强效镇痛剂，它包含有奈福泮和布桂嗪。
2.权利要求1所述的非成瘾强效镇痛剂，其中所含奈福泮与所含布桂嗪的重量比率为1∶5。
3.权利要求1或2所述的非成瘾镇痛强效剂，其中所述奈福泮采用盐酸盐形式。
4.权利要求1或2所述的非成瘾强效镇痛剂，其特征是所述布桂嗪采用盐酸盐形式。
5.权利要求1或2所述的非成瘾强效镇痛剂，其特征是所述奈福泮采用硫酸盐形式。
6.权利要求1或2所述的非成瘾强效镇痛剂，其特征是所述布桂嗪采用硫酸盐形式。
全文摘要
用于替代吗啡类控制剧痛的非成瘾强效镇痛剂，包含奈福泮、布桂嗪。临床研究和动物实验均有力地证实，本发明能够广泛有效地用于控制剧痛，从而用于替代度冷丁、吗啡等控制剧痛，而且无后者的成瘾、耐受、抑制呼吸、致吐、致内脏平滑肌痉挛等副作用，另外还可作为脱瘾药物用于戒毒，是前景广阔的非成瘾强效镇痛剂新药。
文档编号A61K31/553GK1546038SQ20031011664
公开日2004年11月17日 申请日期2003年11月29日 优先权日2003年11月29日
发明者张力, 张丹参, 安自力, 李玉清, 杨玉玺, 曾伏虎, 王瑞福, 张海鹏, 张 力 申请人:张力, 张海鹏, 张 力