专利名称：一种治疗咽喉疾病的松果菊制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗咽喉疾病的松果菊制剂，该药剂具有清热、利咽、消肿止痛的功效，用于治疗急慢性咽炎引起的咽干肿痛、粘膜出血、分泌物增多等症。
背景技术：
咽喉是人体重要器官之一，是吞咽食物、呼吸空气、发音的器官，患有不同程度的咽喉炎病人占人群中的40％。慢性咽喉炎如久治不愈易成链球菌、链霉菌、葡萄球菌、肺炎双球菌等细菌及病毒流注关节及脏腑，出现心脏病、胸膜炎、类风湿关节炎、肺结核、咽喉肿瘤、食道肿瘤等难治之症，多与慢性咽喉炎的失治误治有关，千万不可忽视咽喉炎的正确有效治疗。
慢性咽喉炎临床表现为口干、口苦喉燥、咽痒咳嗽、咽喉红肿疼痛、痰色白，有时伴有或多或少的较强粘性分泌物，常发出″吭喀″的声音。咽喉分泌物增多，咽部溃疡、咽后壁有明显淋巴滤泡增生。咽中有异物感、吞之不下、吐之不出，午后或劳累后加重、严重时声音嘶哑，呼吸有时咽喉有灼热感、胸部胀闷、头晕、头痛、失眠多梦、四肢无力、腰酸软等症。
目前西药治疗只能临时控制病情，服用太多消炎药，抗生素或磺胺类药会导致人体阴阳失去平衡、免疫功能低下，抵抗力减退，致使病情反复难愈。因此，需要提出一种新的治疗咽喉疾病的松果菊制剂发明内容本发明的目的是提供一种治疗咽喉疾病的松果菊制剂，该药剂具有清热、利咽、消肿止痛的功效，用于治疗急慢性咽炎引起的咽干肿痛、粘膜出血、分泌物增多等症。可提高机体免疫力，加速疾病的治愈速度。
本发明的目的是这样实现的一种治疗咽喉疾病的松果菊制剂，其特征在于所述药剂由下述原料按重量比制备而成桔梗 10-40松果菊 10-30甘草 10-20柿霜 5-12。
本发明有如下的优点1、本发明的药物有明显的抗炎性增生作用。
2、本发明的药物有增强非特异性免疫功能作用。
3、本发明的药物具有明显的镇痛作用。
4、本发明的药物有增强体液免疫功能。
5、本发明的药物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、甲型溶血性链球菌、肺炎链球菌、乙型溶血性链球菌有体外抑菌作用。
具体实施例方式
实施例一治疗咽喉疾病的松果菊制剂，所述药剂由下述原料采用传统的工艺制成口含的片剂，每组药剂中所使用原料的重量比为桔梗 30克松果菊15克甘草 10克柿霜 6克。
本发明的药物具有清热、利咽、消肿止痛的功效，用于治疗急慢性咽炎引起的咽干肿痛、粘膜出血、分泌物增多等症。可提高机体免疫力，加速疾病的治愈速度。
实施例二治疗咽喉疾病的松果菊制剂，所述药剂由下述原料采用传统的工艺制成口含的片剂，每组药剂中所使用原料的重量比为桔梗 40克松果菊18克甘草 15克柿霜 10克。
实施例三治疗咽喉疾病的松果菊制剂，所述药剂由下述原料采用传统的工艺制成口含的片剂，每组药剂中所使用原料的重量比为桔梗 15克松果菊10克甘草 18克柿霜 12克。
实施例四治疗咽喉疾病的松果菊制剂，所述药剂由下述原料采用传统的工艺制成口含的片剂，每组药剂中所使用原料的重量比为桔梗 25克松果菊20克甘草 20克柿霜 5克。
本发明经过北京北医现代中医药科技发展中心进行了相关的动物实验研究，研究结果证明，本发明具有明显的抗炎、抑菌、镇痛、以及增强免疫功能作用。
研究报告如下第一部分主要药效学试验研究根据松果菊咽喉爽含片(治疗咽喉疾病的松果菊制剂的动物实验研究使用名称，以下全部采用“松果菊咽喉爽含片”名称)主要针对急慢性咽炎引起的咽干肿痛、粘膜充血增生、分泌物增多等炎症病变，进行了扶正固本、生津化痰、镇痛抗炎的有关药效学试验，结果表明，松果菊咽喉爽含片具如下药理作用①抑制冰醋酸诱导的小鼠腹膜毛细血管通透性增高，表明具有抗炎性分泌物渗出作用②抑制二甲苯诱导的小鼠急性炎症耳廓肿胀，具有抗急性炎症作用；③对大鼠棉球刺激引起的肉芽肿增生有抑制作用，表明有抗炎性增生作用；④能增强小鼠腹腔巨噬细胞碳粒廓清速度，具有增强非特异性免疫功能作用；⑤能促进循环抗体(溶血素)的产生，具有增强体液免疫功能作用；⑥可促进因二硝基氯苯所引发的迟发性变态性反应的足趾肿胀，说明其具有免疫促进作用；⑦对气管粘膜排泄酚红有明显促进作用，表明松果菊咽喉爽含片有明显的促进排痰作用；⑧对因腹腔注射醋酸引起的扭体反应有抑制作用，有明显的镇痛作用。⑨松果菊咽喉爽含片对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、甲型溶血性链球菌、肺炎链球菌、乙型溶血性链球菌的体外最小抑菌浓度分别为500、62.5、500、250、500mg/ml。对金黄色葡萄球菌感染小鼠的致死性有保护作用。
一、松果菊咽喉爽含片对小鼠毛细血管通透性的影响采用小鼠腹腔注射0.7％冰醋酸的方法，以诱导腹膜毛细血管通透性增高模型，观察了松果菊咽喉爽含片对毛细血管通透性增高的抑制作用。结果显示，与模型对照组相比，松果菊咽喉爽含片中剂量组(4.5g生药/Kg体重)和高剂量组(9.0g生药/kg体重)均能明显抑制冰醋酸诱导的腹腔毛细血管通透性增高，降低小鼠腹腔渗出液中的伊文思蓝含量，统计学有显著差异P值分别为＜0.05和＜0.01。二种阳性对照药均可明显降低腹腔毛细血管通透性，减少腹腔伊文思蓝的渗出(P＜0.01，P＜0.05)。
二、松果菊咽喉爽含片对小鼠耳廓肿胀的影响采用二甲苯涂抹致小鼠耳廓肿胀模型，观察了松果菊咽喉爽含片对小鼠耳廓肿胀的抑制作用。结果显示，松果菊咽喉爽含片中剂量组(9.0g生药/kg体重)两耳片重量差明显低于模型对照组(P＜0.05)，能明显降低耳廓因外涂二甲苯的急性炎症肿胀，表明其有一定的抗急性炎症作用；阳性药阿斯匹林组两耳片重量差明显低于模型对照组(P＜0.01)，有明显的抗急性炎症作用。
三、松果菊咽喉爽含片对大鼠棉球肉芽肿的影响本试验采用大鼠皮下植入棉球造成肉穿肿增生的慢性炎症模型，观察了松果菊咽喉爽含片的抗炎作用。结果显示，对照组大鼠因植入棉球而刺激增生的棉球肉芽肿重量平均为58.89±3.78mg，松果菊咽喉爽含片连续灌胃给药10天，中剂量组(4.5g生药/kg体重)和高剂量组(9.0g生药/kg体重)均能明显减轻植入棉球刺激增生的棉球肉芽肿重量(与模型对照组比较，P＜0.01)说明其有明显的抗炎性增生作用。
四、松果菊咽喉爽含片对小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响本试验观察了松果菊咽喉爽含片对小鼠腹腔巨噬细胞碳粒廓清速度的影响。结果显示，与对照组相比，松果菊咽喉爽含片中、高剂量组(9.0、18.0g生药/kg体重)均能明显增强小鼠腹腔巨噬细胞碳粒廓清速度(P＜0.01，P＜0.05)，说明其有增强非特异性免疫功能作用。
五、松果菊咽喉爽含片对小鼠血清溶血素水平的影响本试验观察了松果菊咽喉爽含片对特异性抗原诱导产生的小鼠循环抗体(溶血素1gM)水平的影响。结果表明，松果菊咽喉爽含片中剂量组(4.5g生药/kg体重)和高剂量组(9.0g生药/kg体重)均能明显提高循环抗体水平(与对照组比分别为P＜0.05，P＜0.001)，说明其有增强体液免疫功能。
六、松果菊咽喉爽含片对小鼠迟发性变态性反应的影响本试验观察了松果菊咽喉爽含片对小鼠二硝基氯苯引起的迟发性变态性反应的影响，结果显示，松果菊咽喉爽含片高剂量组(9.0g生药/kg体重)连续灌胃给药9天能明显促进因二硝基氯苯所致迟发性变态性反应的足趾肿胀(与模型对照组比，P＜0.05)说明其具有一定的免疫促进作用。
七、松果菊咽喉爽含片对小鼠气管粘膜排泄酚红的影响本试验观察了松果菊咽喉爽含片对小鼠气管粘膜排泄酚红的影响，以确定其是否具有祛痰作用。结果显示，松果菊咽喉爽含片各剂量组灌胃给药一次均能明显促进气管段中酚红的分泌量(与对照组比，P值均为＜0.01)，表明其有明显的祛痰作用。
八、松果菊咽喉爽含片对醋酸所致小鼠扭体反应的影响本试验观察了松果菊咽喉爽含片对腹腔注射醋酸引起的小鼠扭体反应的影响。结果显示，松果菊咽喉爽含片中剂量组4.5g生药/kg体重对高剂量组9.0g生药/kg体重)灌胃给药一次均能明显减少因醋酸所致的扭体反应次数(与模型对照组比分别为P＜0.01，P＜0.05)说明其有明显的镇痛作用，镇痛率分别为43.0％和28.6％。
九、松果菊咽喉爽含片的体外抗菌作用本试验观察了松果菊咽喉爽含片对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、甲型溶血性链球菌、肺炎链球菌、乙型溶血性链球菌的体外抑菌作用。结果表明，松果菊咽喉爽含片在体外对上述菌株均有不同程度的抑菌作用，其最低抑菌浓度分别为500、62.5、500、250、500mg生药/ml。
十、松果菊咽喉爽含片的体内抗菌作用本试验观察了松果菊咽喉爽含片对感染金黄色葡萄球菌小鼠的体内保护作用。结果显示，松果菊咽喉爽含片高剂量组(18.0g生药/kg)、中剂量组(9.0g生药/kg)在小鼠感染金黄色葡萄球菌后三次灌胃给药可明显降低小鼠在24小时内的死亡率(与对照组比，P值均＜0.01)。
第二部分动物急性毒性试验研究1、摘要按卫生部药政局(1994)《中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学)》的要求，对北京北医现代中医药科技发展中心提供的松果菊咽喉爽含片药粉(未加辅料的生药提取物，1g药粉相当于生药3g)进行了大鼠急性毒性试验。根据预试验结果，测不到半数致死量，故测最大耐受量，松果菊咽喉爽含片药粉的大鼠急性经口最大耐受量为20.0g/kg体重，相当于松果菊咽喉爽含片生药60g/kg体重。为人临床拟用剂量的200倍。
2、试验目的按卫生部药政局(1994)《中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学)》的要求，检测松果菊咽喉爽含片对大鼠的经口急性毒性。
3、实验材料3.1药物一松果菊咽喉爽含片药粉，由北京北医现代中医药科技发展中心提供。批号001001，外观为棕色粉末。1g松果菊咽喉爽含片药粉相当于松果菊咽喉爽含片生药3g。
3.2动物二级健康SD大鼠，由北京大学医学部实验动物科学部提供，合格证号医动SLXK11-00-0004。体重170g-200g，雌雄各半。
4、方法4.1预试验试验前检疫7天，大鼠分为4组，每组各10只，雌雄各半。采用临床拟用药途径，经口给药。剂量分别以10.00，5.00，2.50，1.25g/kg体重，相当于松果菊咽喉爽含片生药30、15、7.50、3.75g/kg体重。最高剂量相当于人临床拟用剂量的100倍。空腹12小时后，等容量一次灌胃，灌胃容量2ml/100g体重。观察14天，未见大鼠异常和死亡。试验结束处死动物进行尸检，未发现异常。
4.2最大耐受量试验根据以上预试验结果，测不到半数致死量，故测最大耐受量。取SD大鼠20只，雌雄各半，一次灌胃，给药量为松果菊咽喉爽含片生药60g/kg体重，给药后每日观察一次，观察动物中毒症状、死亡数和死亡时间。共观察14天。未见大鼠异常和死亡。试验结束对处死的动物进行尸检，未发现异常。
5、结果松果菊咽喉爽含片提取物按上述剂量经口给药，观察14天，未见大鼠异常和死亡。试验结束处死动物进行尸检，未发现异常。
6、结论松果菊咽喉爽含片药粉的大鼠急性经口最大耐受量为20.0g/kg体重，相当于松果菊咽喉爽含片生药60g/kg体重，为人临床拟用剂量的200倍。
第三部分大鼠三个月长期毒性试验1、摘要按卫生部药政局(1994)《中药新药研究指南(药学、药理学、毒理学)》的要求，对北京北医现代中医药科技发展中心提供的松果菊咽喉爽含片药粉(生药提取物，1g药粉相当于松果菊咽喉爽含片生药3g)，进行SD大鼠长期毒性试验。松果菊咽喉爽含片的人临床拟用剂量为生药18g/天/人，口服。
受试药物松果菊咽喉爽含片(提取物)以人临床拟用剂量的60倍、30倍和15倍，相当于生药18.0g/kg、9.0g/kg和4.5g/kg体重。大鼠灌胃每天1次，共3个月。观察一般毒性反应，检测血液学。血液生化、重要脏器系数和病理组织学等指标，发现高、中、低剂量组与对照组比较，未见与受试药物相关的毒性改变。部分大鼠停药观察30天未见迟发毒性。故在本实验中，受试药物松果菊润喉片提取物大鼠3个月长期毒性试验对大鼠未观察到有害作用。
2、试验目的按卫生部药政局(1994)《中药新药研究指南(药学，药理学，毒理学)》的要求，对北京北医现代中医药科技发展中心提供的松果菊咽喉爽含片提取物样品进行大鼠长期毒性试验，观察长期经口给药出现的毒性反应。
3、试验材料3.1药物松果菊咽喉爽含片提取物，外观为棕色粉末。1g松果菊咽喉爽含片药粉相当于松果菊咽喉爽含片生药3g。
3.2动物二级健康SD大鼠，由北京大学医学部实验动物科学部提供，体重1709～2009，雌雄各半。
4、试验方法4.1剂量与分组按卫生部药政局(1994)《中药新药研究指南(药学，药理学，毒理学)》的要求，各剂量组处理如下①高剂量组，6.0g/kg体重，②中剂量组，3.0g/kg体重，以低剂量组，1.sg/kg体重。高、中、低三个剂量组分别相当于松果菊咽喉爽含片生药18.0g/kg、9.0g/kg、4.5g/kg体重。(料对照组。采用临床拟用药途径，经口给药。以上各组均每天一次灌胃，每只大鼠的灌胃量为2ml/100g，连续给药共3个月。末次给受试药物后24小时，每组处死雌雄各5-6只大鼠，进行有关检查。各组留雌雄各4只大鼠继续观察1个月，检查停药后恢复情况。
4.2观察指标4.2.1一般观察给药期每2周称体重1次，根据体重校正给药剂量。恢复期每2周称体重1次。每天观察记录动物的行为状态、进食、皮毛、粪便性状和口、鼻、眼、肛门等粘膜有无分泌物。
4.2.2生化指标检查于未次给受试药物24小时和恢复期结束后，各组大鼠腹主动脉取血，进行下列指标检查出血液学指标红细胞计数及血红蛋白、白细胞计数及其分类。
②血液生化指标谷氨酸氨基转换酶(GPT)、总胆红素(T-BIL)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、尿素氮(BUN)、肌酐(Crea)。
4.2.3系统解剖和病理组织学检查末次给受试药物后24小时，每组活杀雌雄各5-6只大鼠检测各项标，并进行系统尸体解剖。取心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、颈部淋巴结测定湿重并计算脏器系数。病理组织学检查高剂量组和对照组动物对下列器官和组织进行病理学检查；心、脾、肾、肝脏、肺、淋巴结、胸腺、肾上腺。当高剂量组有异常发现时，进行其它各组动物的病理组织学检查。
4.3恢复性观察各组留下雌雄各4只大鼠继续观察1个月，再活杀检查，了解毒性反应的可逆程度和可能出现的迟发性毒性反应。在此期间除不给受试药物外，其它观察内容与给受试药物期间相同。
4.4统计学分析各组数据分别录入Excel数据库，计算均数和标准差，并进行统计学处理。
5、结果5.1一般观察和体重增长在给受试药物期间各剂量组与对照组动物外观体征和行为活动、粪便性状。摄食量等均无明显差异。各剂量组与对照组体重增长差别无显著性。
5.2血液学检查给受试药物3个月后及恢复期1个月各组部分大鼠的实验室检查的结果表明各剂量组的指标与对照组比较差别无显著性。
血液学指标给药3个月后，低剂量组雌性大鼠的淋巴细胞百分比高于对照组，差别有显著性(P＜0.01)。高剂量组雄性大鼠单核细胞计数低于照组，差别有显著性(P＜0.05)。但均未见剂量一反应关系，未见与给药相关的规律性变化，无病理学意义。
血液生化指标给药3个月后，低剂量组雄性大鼠的TBIL，低于对照组比较差别有显著性，(P＜0.05)；高剂量组雌性大鼠的Bun低于对照组，比较差别有显著性，(P＜0.01)；均未见剂量一反应关系。也未见与给药相关的规律性变化。无病理学意义。
5.3尸体解剖及脏器系数给受试药物3个月后及恢复期结束各剂量组大鼠和对照组的尸体系统解剖各脏器均未见明显的病理学改变。
5.4病理组织学检查高剂量组和对照组(给受试药物3个月后及恢复期结束)大鼠共40只，各脏器病理组织学检查均未见与给药相关的病理改变。故对中、低剂量组动物未做病理组织学检查。病理组织学检查高剂量组和对照组动物对心脏、肝、脾、肺、肾、颈部淋巴结、肾上腺、胸腺等器官和组织进行病理学检查，病理检查结果如下(1)心脏心肌纤维正常，心肌间质未见炎细胞浸润，心内膜冠状动脉未见病理改变。细胞形态、细胞体积无异常，排列整齐。
(2)肝脏肝小叶结构清晰，肝细胞形态正常，无点状、小灶状肝坏死及炎细胞浸润，汇管区小胆管及血管未见病理变化，间质有少量淋巴细胞浸润，肝窦无扩张，淤血。
(3)脾脏脾小结形态正常，白髓、红髓分布正常小淋巴细胞分化好，淋巴细胞数量无明显减少，脾窦内可见巨核及有核红细胞等造血细胞，脾小动脉无硬化。
(4)肺脏小支气管结构正常，肺泡腔及肺泡壁形态正常，肺泡腔内无渗出性液体，间质无炎细胞浸润。气管及支气管上皮正常，无增生及炎细胞浸润。
(5)肾脏肾小球结构及形态正常，无肥大及萎缩。肾小球毛细血管网内7无蛋白性物质沉积。肾曲管上皮正常，无浊肿变性，小管内未见蛋白管型及上皮细胞的坏死脱落。
(6)肾上腺肾上腺皮质细胞分布及排列正常，皮髓质分界清楚，球状带及囊状带网状带细胞形态正常，髓质内细胞形态正常。个别动物肾上腺细胞有轻度空泡变性，肾小管近曲小管上皮细胞水样变性，均为非特异改变。
(7)胸腺小叶结构清晰，皮、髓质结构清楚，皮质淋巴细胞密集，胸腺淋巴无减少及胸腺组织的萎缩。
(8)淋巴结皮髓质分界清楚，淋巴滤泡形态正常，淋巴细胞无增多或减少现象，副皮质区及髓质内淋巴细胞无增多。
6、结论松果菊咽喉爽含片(提取物)给大鼠灌胃3个月结果表明高、中、低剂量组(生药18.0、9.0、4.5g/kg体重)大鼠均未见毒性反应，检测血液学、血液生化、尿常规、重要脏器系数和病理组织学等指标与对照组比较，未见与给受试药物相关的毒性改变。部分大鼠停药观察1个月未见迟发毒性。故受试药物松果菊咽喉爽含片(提取物)大鼠3个月长期毒性试验未观察到有害作用。
权利要求
1.一种治疗咽喉疾病的松果菊制剂，其特征在于所述药剂由下述原料按重量比制备而成桔梗 10-40松果菊10-30甘草 10-20柿霜 5-12。
2.根据权利要求1所述的治疗咽喉疾病的松果菊制剂，其特征在于所述药剂由下述原料按重量比制备而成桔梗 30松果菊15甘草 10柿霜 6。
3.根据权利要求1所述的治疗咽喉疾病的松果菊制剂，其特征在于所述药剂由下述原料按重量比制备而成桔梗 40松果菊18甘草 15柿霜 10。
4.根据权利要求1所述的治疗咽喉疾病的松果菊制剂，其特征在于所述药剂由下述原料按重量比制备而成桔梗 15松果菊10甘草 18柿霜 12。
5.根据权利要求1所述的治疗咽喉疾病的松果菊制剂，其特征在于所述药剂由下述原料按重量比制备而成桔梗 25松果菊20甘草 20柿霜 5。
全文摘要
本发明涉及一种治疗咽喉疾病的松果菊制剂，所述药剂由桔梗、松果菊、甘草、柿霜中药原料按重量比制备而成。本发明具有清热、利咽、消肿止痛的功效，用于治疗急慢性咽炎引起的咽干肿痛、粘膜出血、分泌物增多等症。可提高机体免疫力，加速疾病的治愈速度。
文档编号A61P11/04GK1623589SQ200310117128
公开日2005年6月8日 申请日期2003年12月3日 优先权日2003年12月3日
发明者艾铁民, 刘文芝, 张英涛, 周怀明, 杨雁芳, 喻宝金, 钱瑞琴, 佟巍 申请人:北京市怀柔区药用植物研究所