用于治疗咽喉疾病的中药制剂及其生产方法

专利名称：用于治疗咽喉疾病的中药制剂及其生产方法
技术领域：
本发明是一种用于治疗咽喉疾病的中药制剂及其生产方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
咽喉疾病为临床常见病、多发病，发病率在全国范围内普遍上升趋势，由于大气环境对气候的影响，气候变化无常，工业的持续污染对人类健康造成极大的危害，加之一些地区饮食生活习惯的影响，我国目前咽喉疾病的患病人群不断增加，据有关医学临床报导，患各种各样咽喉疾病的患者为国内总人数的12％左右，发病率之高，将引起医学界及国人的重视。咽喉不利，口舌干燥，声哑失音等咽喉常见病，国内目前治疗咽喉炎症的药品虽然有很多，中国药典2005版一部第618页收载的“清音丸”，是由诃子肉Terminalia chebulaRetz.或Terminalia chebula Retz.var.tomentella Kurt.、川贝母Fritillariacirrfosa D.Don或Fritillaria unibracteata Hsiao et K.C.Hsia或Fritillaria przewalskii Maxim或Fritillaria delavayi Franch、百药煎(五倍子与茶叶发酵的制成品)、乌梅肉Prunus mume(Sieb.)Sieb.et Zucc.、葛根Tussilago farfara L.、茯苓Poria cocos(Schw.)Wolf、甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.或Glycyrrhiza inflata Bat.或Glycyrrhiza glabra L.、天花粉Trichosanthes kirilowii Maxim.或Trichosanthes rosthornii Herms组成，但是，该组成没有配方比例，不能够指导企业有效的将其制备，而且在制备上采用原药材直接粉碎入药，“清音丸”是治疗咽喉疾病的药物，质量标准中的用法是口服，温开水送服或噙化，噙化这种含有原药材粉末的药物，由于药材纤维在咽部停留，使咽部产生异物感，病人在使用这种药物时因咽喉疼痛再加上异物的刺激，给患者造成痛苦；同时，该处方中的诃子肉、百药煎中含有大量的鞣质，服用后，可以使天花粉中含有的天花粉蛋白在体内与鞣质结合产生大分子量的鞣酸蛋白，鞣酸蛋白不易吸收，会导致一些不良反应。特别是处方中的药材天花粉含有的天花粉蛋白，具有较强的中期引产作用，不利于妊娠妇女使用。如果采用常规的提取方法进行生产，虽然能够改变原来清音丸直接用原药粉的情况，但是，处方中的诃子肉、百药煎中的鞣质与天花粉中的天花粉蛋白产生大分子量的鞣酸蛋白沉淀，这样虽然清除了天花粉蛋白，但是，众所周知，鞣质有较强的抗菌消炎作用，与天花粉蛋白结合后，药物中的有效成分减少，使疗效下降。所以，用常规的提取方法混合煎煮不利于药物有效性的发挥。本发明是将药材中的挥发油首先提取出来，然后提取药材的非水溶性成分和水溶性成分，天花粉采用单独提取，然后去天花粉蛋白。在一般制剂生产中，提取的挥发油多为在制剂成型前将其喷洒在物料中，这样处理方法，首先，由于提取的挥发油量微，喷洒时常出现混合不均匀的情况，直接导致药效的差异；第二，挥发油喷洒在物料表面，使挥发油容易挥发，而使药效降低；第三，由于挥发油、非水溶性成分以及水溶性成分直接混合在一起，使药物的崩解性降低，各种成分间相互胶着，吸收减缓，生物利用度下降。同时，现有产品的剂型中仅有清音丸(大蜜丸、小蜜丸)，剂型比较单一，患者及医护人员的可选则性比较少，影响使用。因此研究工艺合理，疗效确切，安全无毒的“清音方”制剂具有重要的现实意义。

发明内容
本发明的目的在于提供一种清热利咽，生津润燥，用于肺热津亏，咽喉不利，口舌干燥，声哑失音的中药制剂的制备方法，以解决现有产品存在的问题；本发明提供的制备方法能够指导企业有效的将其制备；本发明是这样构成的按照重量百分比，它由诃子肉5-10％、川贝母10-20％、百药煎10-20％、乌梅肉5-10％、葛根10-20％、茯苓5-10％、甘草10-20％、天花粉5-10％制备而成。具体的说按照重量百分比，它由诃子肉8.33％、川贝母16.67％、百药煎16.67％、乌梅肉8.33％、葛根16.67％、茯苓8.33％、甘草16.67％、天花粉8.33％制备而成。本发明所述的制剂为药学领域能够制造且医学领域允许使用的制剂，包括片剂、(分散片、口崩片、口含片、泡腾片、舌下片)微丸、浓缩丸、滴丸、散剂、凝胶剂、滋膏剂、口服液体制剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊、气雾剂、喷雾剂、膜剂、注射剂、冻干粉针、缓释制剂、控释制剂、胃漂浮制剂、速释制剂、靶向制剂。本发明在制备制剂时，是按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉分别粉碎成粉末，提取挥发油、非水溶性成分以及水溶性成分；挥发油、非水溶性成分或者挥发油、水溶性成分或者它们的混合物，加入药理上允许使用的药用辅料，最后用不同的方法制成相应的不同制剂。具体的方法是按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉分别粉碎成粉末；诃子肉、乌梅肉提取挥发油，得挥发油；诃子肉、乌梅肉药渣及川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草用乙醇提取非水溶性成分，所得非水溶性提取液浓缩，得非水溶性成分稠膏；诃子肉、乌梅肉、川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草醇提后的药渣用水煎煮，所得水溶性提取液备用；天花粉用乙醇提取非水溶性成分，所得非水溶性提取液浓缩，并入上述非水溶性成分稠膏中；天花粉药渣用水煎煮，所得提取液加入蛋白质沉淀剂，包括鞣酸、三氯醋酸、醋酸铝、利凡诺、离子型表面活性剂、聚乙二醇、硫酸铵、高氯酸、钨酸、焦磷酸、锌盐、铜盐；静置，上清液并入上述水溶性提取液中，常规方法浓缩或精制后浓缩，得水溶性成分稠膏；挥发油、非水溶性成分稠膏或者挥发油、水溶性成分稠膏或者它们的混合物，加入药理上允许使用的药用辅料，最后用不同的方法制成不同制剂。更为具体的方法是按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉分别粉碎成粉末；诃子肉、乌梅肉用水蒸汽蒸馏或用二氧化碳超临界萃取挥发油，二氧化碳超临界萃取挥发油的萃取压力为20-40MPa，萃取温度为30-70℃，得挥发油；诃子肉、乌梅肉药渣及川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草用乙醇回流提取二次、每次2小时，或者渗漉提取非水溶性成分，所得非水溶性提取液浓缩，得非水溶性成分稠膏；诃子肉、乌梅肉、川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草醇提后的药渣用水煎煮二次、每次2小时，得水溶性提取液备用；天花粉用乙醇回流提取二次、每次2小时，或者渗漉提取非水溶性成分，所得非水溶性提取液浓缩，并入上述非水溶性成分稠膏中；天花粉药渣用水煎煮二次、每次2小时，所得水溶性提取液加入鞣酸，静置，上清液并入上述水溶性成分提取液中，常规方法浓缩或精制后浓缩，精制采用超滤法或醇沉法进行精制，得水溶性成分稠膏；挥发油、非水溶性成分稠膏或者挥发油、水溶性成分稠膏或者它们的混合物，加入药理上允许使用的药用辅料，最后用不同的方法制成相应的不同制剂。
本发明制备片剂的方法是按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉；诃子肉、乌梅肉提取的挥发油用环糊精包裹，加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的0.5-10倍，最好加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的2-4倍，包裹温度为60-80℃，包裹时间为0.5-1小时，然后加入非水溶性成分稠膏或者水溶性成分稠膏或者它们的混合物，加入适宜的辅料，混合均匀，制粒、干燥，压制成片或者直接干燥粉碎成细粉，装入胶囊；其中，口服普通片的辅料包括环糊精、淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、白陶土、碳酸钙、轻质氧化镁、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝、羟丙甲纤维素、聚维酮、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸镁铝交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇4000及6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶；分散片的辅料包括环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、淀粉甘醇酸钠、丙烯酸聚合衍生物、交联聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚维酮、碳酸氢钠、糖精钠、阿斯巴甜、甘露醇、山梨醇、甜菊素、磷酸氢钙；口崩片和泡腾片的辅料包括环糊精、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮.硬脂酸镁、预交化淀粉、交联聚维酮、单糖、双糖、多糖、低取代羟丙基纤维素、酒石酸、富马酸、构椽酸、维生素C、碳酸氢钠、香精、阿司巴甜、甜蜜素、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、乙醇、淀粉、羟丙基甲基纤维素；口含片、舌下片和咀嚼片的辅料包括环糊精、乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、羟丙甲纤维素、甘露醇、海藻糖、淀粉乙基麦牙酚、阿斯巴甜、木糖醇、甜菊素、微晶纤维素、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、可溶性淀粉、交联聚维酮、单糖、双糖、多糖、香精、阿司巴甜、甜蜜素、薄荷脑、薄荷油、十二烷基硫酸钠、乙醇。
本发明制备滴丸以及软胶囊的方法是按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉；诃子肉、乌梅肉提取的挥发油用环糊精包裹，加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的0.5-10倍，最好加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的2-4倍，包裹温度为60-80℃，包裹时间为0.5-1小时，然后加入非水溶性成分稠膏或者水溶性成分稠膏或者它们的混合物，加入适宜的基质，混合均匀，制备成丸、干燥；其中，滴丸的基质包括聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇；软胶囊的基质包括明胶、阿拉伯胶、桃胶、甘油、山梨醇、植物油、芳香烃酯类、有机酸、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇400。
本发明制备微丸以及微囊的方法是按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉；诃子肉、乌梅肉提取的挥发油用环糊精包裹，加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的0.5-10倍，最好加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的2-4倍，包裹温度为60-80℃，包裹时间为0.5-1小时，然后加入非水溶性成分稠膏或者水溶性成分稠膏或者它们的混合物，加入适宜的药用辅料，混合均匀，制成微丸或制成微囊；其中，微丸的辅料包括环糊精、微晶纤维素、淀粉、微粉纤维素、硅藻土、糊精、滑石粉、薄膜包衣预混剂、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、甲壳素、甲基丙烯酸共聚物、白蜡、印度胶、卡波姆、虫白蜡、虫胶、朱砂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、水、乙醇、乙基纤维素、甲基纤维素；微囊的辅料包括明胶、阿拉伯胶、环糊精、海藻酸盐、壳聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、纤维醋酸酯、羧甲基纤维素盐和聚碳酸酯。
本发明制备颗粒剂、凝胶剂、煎膏剂、口服液体制剂、气雾剂或喷雾剂的方法是按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉；诃子肉乌梅肉提取的挥发油用环糊精包裹，加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的0.5-10倍，最好加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的2-4倍，包裹温度为60-80℃，包裹时间为0.5-1小时，然后加入非水溶性成分稠膏或者水溶性成分稠膏或者它们的混合物，加入适宜的药用辅料，混合均匀，制成颗粒剂或制成凝胶剂或制成滋膏剂或制成口服液体制剂或制成气雾剂或制成喷雾剂；其中，颗粒剂的辅料包括环糊精、蜂蜜、蔗糖、单糖、双糖、多糖、阿司巴甜、甜蜜素、植物香精、薄荷脑、薄荷油、甘油、丙二醇、纤维素衍生物、聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、糊精；凝胶剂的辅料包括环糊精、水、甘油、丙二醇、纤维素衍生物、卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、阿拉伯胶、桃胶、淀粉、聚乙二醇；滋膏剂的辅料包括环糊精、蜂蜜、蔗糖、单糖、双糖、多糖、阿司巴甜、甜蜜素、植物香精、薄荷脑、薄荷油；口服液体制剂以及喷雾剂或气雾剂的辅料包括水、乙醇、蜂蜜、蔗糖、单糖、双糖、多糖、阿司巴甜、甜蜜素、植物香精、薄荷脑、薄荷油。
与现有技术相比本发明将处方组成中的药材经过研究得到最佳配比，以保证本发明的药物的可实施性，确保药物的疗效更好。本发明首先将药材的有效成分提取出来，分别提取了挥发油、非水溶性成分、水溶性成分，提取有效成分时，特别是将处方中的药材天花粉与其它药材分别提取，制备中除去天花粉中的天花粉蛋白，避免了天花粉蛋白产生的副作用，便能有效的防止诃子肉、百药煎中所富含的鞣质与天花粉中含有的天花粉蛋白结合产生鞣酸蛋白，而鞣酸蛋白为大分子物质，不易吸收，更容易对胃肠道产生刺激作用，而出现药物不良反应，同时，产生鞣酸蛋白这种物质，消耗了药材中的鞣质，而鞣质具有较强的抗菌消炎作用，使药物的有效性增强。本发明是将药材的挥发油、非水溶性成分、水溶性成分提取出来，尤其是将药材中的挥发油提取出来，用环糊精包裹，提高了挥发油的稳定性，使挥发油粉末化，增加了挥发油的溶解性，提高了药物的生物利用度，降低了药物的毒副作用、刺激性，掩盖了挥发油的不良气味，提高了药物的释放药物的速率，避免了生产时直接喷洒挥发油导致混合不均匀，使药物疗效出现差异的缺限，防止了挥发油容易挥发而使生物利用度降低，导致药物疗效下降的弊端，克服了由于各种成分混合出现胶着而使崩解度下降，导致药物吸收减缓的问题。药渣用醇提取非水溶性成分，最后提取水溶性成分，整个提取过程中是将天花粉单独提取，除去天花粉蛋白，然后再用不同的方法制成不同的剂型，增加药物的释放速度和释放量，使生物利用率提高，避免了天花粉蛋白的副作用，也避免了天花粉蛋白与鞣质结合产生鞣酸蛋白而引起的毒副作用，提高了药物的有效性，也避免了因原药材粉末直接入药，噙化该药物时，药材粉末停留在患者咽喉的刺激；增加了药物的稳定性，便于质量控制及贮存，从而提高了产品的质量，保证了产品能够长期储存、运输、分装。达到了本发明的目的。
本发明中所称的常规制备方法或者现有技术等是指已经公开的教科书或国家标准、地方标准等公开的方法。
为了证实本发明对药材提取的制备方法的合理性，本发明人采用正交实验对提取工艺进行优选，并按实验获得的最佳工艺进行了验证。实验如下药材提取工艺正交实验优选1仪器与试药1.1仪器DB602-E电子分析天平，GL45-1A恒温干燥箱。
1.2试药诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉等药材，经鉴定符合中国药典2005年版一部各品种项下标准。所用试剂均为国产分析纯。
2.1水提取工艺研究2.1.1正交试验设计对处方中药材采用醇提取非水溶性成分后的药渣，加水煎煮进行提取，影响水提工艺的因素是提取时间(A)，用水量(B)，提取次数(C)，其中用水量指药材重量的倍数。以浸膏收得率为指标，每个因素三水平，应用L9(34)正交设计安排试验。因素水平见表1。
表1水提工艺L9(34)因素水平表

2.1.2浸膏收得率的测定按处方中各药的比例，分别准确称取各处方量的药材，共重33.33g，共9份，按正交设计分别进行水提取，过滤，滤液合并，浓缩至适量后，置已干燥至恒重的蒸发皿中，水浴蒸干，于105℃干燥3h，移置干燥器中冷却0.5h，迅速精密称定重量，至恒重，以干燥品重量与药材重量之比，计算浸膏收得率。
2.1.3水提工艺正交试验结果根据表2L9(34)的安排进行实验，水提工艺筛选结果见表2，方差分析情况见表3。
表2L9(34)正交试验水提工艺结果

表3水提工艺正交试验方差分析表

从表2，3可以看出，影响水提工艺中浸膏得率的因素主次顺序为A＞B＞C，方差分析结果表明A(煮沸时间)和C(煮提次数)对水提工艺均有显著性影响，理论最佳工艺为工A2B3C2。即加水8倍，煮两次，每次1.5h。但考虑煮沸时间对工艺影响最大，且本处方中药物均为块茎和果实类，成分较难溶出，因此确定煮沸时间为每次2h。
3讨论诃子肉是本方的君药，诃子主要含三萜酸类、没食子酰葡萄糖类、没食子酰的简单酯类化合物等。体外实验证明，诃子对4-5种痢疾杆菌都有效。诃子水煎液(100％)除对各种痢疾杆菌有效外，且对绿脓杆菌、白喉杆菌作用较强，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、变形杆菌、鼠伤寒杆菌亦有作用(纸片法)；对痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌的有效浓度分别为1∶32，1∶128，1∶64(试管法)。诃子在体外有良好的抗伤寒杆菌作用。用乙醇提取物具有更高的抗菌及抗真菌作用，故本发明研究选择水溶性成分收膏率量为指标，研究清音制剂提取工艺的合理性。
为了证实本发明对环糊精包裹挥发油的包封效果，本发明人采用L9(34)正交试验法，研究了β-环糊精包合诃子肉、乌梅肉挥发油的工艺。通过对包合物得率及包分率两个指标的考察，优选出包合工艺为A2B3C1，即以3倍于挥发油的β-环糊精量包合，包合温度为60℃，包合时间为0.5h，并按实验获得的最佳工艺进行了验证。实验如下β-环糊精包裹挥发油的包封L9(34)正交试验1材料与仪器
1.1材料诃子肉、乌梅肉二味药材，经鉴定符合《中国药典》2005版一部各药项下规定；β-环糊精，苏州味精厂生产，纯度＞98％；试剂均为分析纯。
1.2设备电子恒温水浴锅，北京靖卫科学仪器厂；SXJQ-1型电动搅拌器；Scout 11电子天平，奥豪斯国际贸易有限公司；101-2型干燥箱，上海市实验仪器总厂。
2方法与结果2.1诃子肉、乌梅肉挥发油的制法以上二味分别粉碎成粗粒，按一定处方比例混匀，加10倍量水，浸泡1h，按《中国药典》2005年版一部附录挥发油测定法提取至油尽，用无水硫酸钠脱水，备用。总挥发油为黄色液体，相对密度为0.968。
2.2正交试验设计根据预试验，影响本品包合工艺的因素主要有主客分子比、包合温度和包合时间，以包合物得率和包合率的综合评分作为评价指标，进行L9(34)正交试验。因素水平见表4。
表4包合试验因素水平表

2.3包合物制备按表5安排的试验条件，精密称取β-环糊精置三角烧瓶中，加水配成饱和溶液。精密量取0.8mL挥发油，用等量无水乙醇稀释，用滴管将挥发油稀释液注入β-环糊精饱和水溶液中，恒温搅拌至规定时间，取出，冷却，置冰箱中冷藏24h，抽滤，分别用少量蒸馏水及无水乙醇洗涤包合物，至无挥发油气味，40℃干燥，即得。
2.4包合物得率及包合率测定按《中国药典》2005年版一部附录挥发油测定法进行。将所得干燥包结物精密称重，置装有沸石的圆底烧瓶中，加蒸馏水约300mL，连接挥发油测定器，微沸并保持5h，至油量不再增加时停止加热，放置30min，读数，得到挥发油体积。计算包合物收得率及包合率(结果见表5、6)综合评分＝包合物您好得率×0.5+包合率×0.5表5L9(34)包合正交试验表

表6 方差分析表

F0.05(2，2)＝19.00，F0.01(2，2)＝99.*002.5结果表5中各考察指标的R值和表6的方差分析结果表明，影响因素主次为B＞A＞C。由于C因素为次要因素，对试验无显著影响，为提高生产效率，选C1水平，所以最佳工艺条件定为挥发油与β-环糊精之比为1∶3，包合温度为60℃，包合时间为0.5h。
3包合物验证包合物形成与否可采用多种方法验证，如显微镜法、相溶解度法、薄层色谱法、紫外可见分光光度法、红外分光光度法、热分析法等等，本品采用红外分光光度法验证。
方法分别制备四份样品β-环糊精、β-环糊精包合物、β-环糊精与挥发油混合物、纯挥发油，采用KBr压片法测定其红外光谱吸收，比较包合前后在红外区吸收峰的变化，可以看到四份样品的吸收峰的位置和强弱各不相同，表明包合物已形成。
4.讨论本实验采用饱和水溶液法进行包合，操作简单，设备要求不高，便于工业生产。在目前的新药研究中，对于保存挥发性成分较为有效和实用的方法，用β-环糊精包合后干燥，再与浸膏粉及辅料成型。采用β-环糊精包合技术，能减少油的逸散，挥发油粉末化，并增加溶解度，便于制成各种剂型。
本发明人为了证实该方法提取的有效成分在药理上的有效性，进行了相关的药理实验比较，实验如下清音制剂的抗炎镇痛作用比较1材料与方法1.1试验药物清音制剂(发明人提取的清音浸膏)；阿斯匹林。1.2动物昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄兼用，随机分组，每组10只。Wistar大鼠，120-150g，雌雄各半。在自由摄食、饮水环境中适应1-2天后用于实验。
1.3方法与结果1.3.1对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响小鼠50只，♀、♂各半，均衡随机分为5组清音制剂高剂量组(0.5g·kg-1·d-1)、清音制剂中剂量组(0.25g·kg-1·d-1)、清音制剂低剂量组(0.125g·kg-1·d-1)、强的松组(0.025g·kg-1·d-1)、对照组(等容积生理盐水，即20ml·kg-1·d-1)，各组动物均按各自药物和剂量ig给药，每日一次，连续3d，末次给药后30min每鼠右耳滴二甲苯0.03ml致炎，致炎后30min处死动物剪下双耳，用内径8mm打孔器在左右耳的同一部位冲下圆耳片，用分析天平称重，以左右耳片重量之差值为肿胀度，各组肿胀度与对照组比较作组间t检验。结果清音制剂各剂量均能明显抑制二甲苯所致的小鼠耳廓肿胀，其中清音制剂1.0g·kg-1·d-1和清音制剂0.5g·kg-1·d-1有非常显著性意义(P＜0.01)，清音制剂0.25g·kg-1·d-1有显著性意义(P＜0.05)，结果表明清音制剂有明显的抗炎作用(表7)。
表7清音制剂对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响(x±s)

1.3.2对腹腔注射醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响小鼠50只，体重20.76±1.02g，雌雄各半，分组给药如前。末次给药后1h每鼠均iv 0.5％伊文斯蓝生理盐水溶液0.1ml/10g，随即ig 0.6％醋酸0.2ml/只。20min后脱颈椎处死动物。用5ml生理盐水分三次冲洗腹腔，收集和并冲洗液，3000rpm离心15min，取上清液于590nm比色，用生理盐水调零。比较各组光密度(OD)。结果清音制剂高、中剂量组光密度明显低于对照组，低剂量组光密度有所降低，但无统计学意义。结果表明清音制剂对醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性增高有明显的降低作用(表8)。
表8对醋酸所致小鼠腹腔毛细血管通透性增高的影响(x±s)

1.3.3对蛋清所致大鼠足跖肿胀的影响大鼠50只，♀、♂各半，体重154.66±4.61g，♀、♂分层随机分为5组清音制剂高剂量组(0.4g·kg-1·d-1)、清音制剂中剂量组(0.2g·kg-1·d-1)、清音制剂低剂量组(0.1g·kg-1·d-1)、强的松组(0.02g·kg-1·d-1)、对照组(等容量生理盐水，即10ml·kg-1·d-1)各组动物均按各自药物和剂量ig，每日一次，连续3d，末次给药后30min每鼠左后足足跖Sc10％的蛋清0.05ml致炎，分别于致炎前和致炎后30、60、120min用特制软尺专人测量左后足足跖周长，以致炎前后足跖周长之差值作为肿胀度。各组肿胀度与对照组比较作组间t检验。结果清音制剂各剂量均能明显降低蛋清所致大鼠的足跖肿胀度(P＜0.05，P＜0.01)，其中清音制剂0.1·kg-1·d-1在30min、60min，无显著性意义(P＞0.05)，在120min即有显著意义(P＜0.05)。结果表明清音制剂有明显的抗炎作用(表9)。
表9清音制剂对蛋清所致大鼠足跖肿胀的影响(n＝10，x±s)

注与对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01(下同)。
1.3.4对大鼠羧甲基纤维素囊中白细胞游出的影响大鼠50只，体重225.28±7.82g，♀、♂各半，分组同前。动物背部剪毛25cm2(5cm×5cm)，剪毛次日无菌操作下向剪毛部位Sc无菌空气5cm形成圆形气囊，同时，各组动物按各自药物及剂量ig，对照组则ig等容积生理盐水，注入空气后次日再如前ig一次，给药后30min于无菌操作下分别向各鼠气囊内注入灭菌的1.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)液5ml，于注入CMC-Na后3h及7.5h吸取囊内之CMC-Na液各0.1ml以计数法计数白细胞(WBC)数，结果在CMC-Na的刺激下，WBC向囊内游出，并随时间延长游出明显增多，而清音制剂则能明显抑制WBC的游出。与对照组比较有显著性差异，表明清音制剂具明显的抗炎作用(表10)。
表10对大鼠CMC-Na囊中WBC游出的影响(n＝10 x±s)

1.3.5扭体法小鼠50只，♀、♂各半，体重21.12±1.26g，♀、♂分层随机分为如前5组，各组动物依各自药物和剂量ig，每日一次，连续3d，末次给后1h每鼠iP 0.6％冰醋酸0.2ml致痛，记录致痛后15min内产生扭体反应的动物数及各鼠扭体次数，各给药组与对照组比较，结果清音制剂各剂量组均能降低小鼠扭体次数，其中高、中两剂量组有显著意义(P＜0.05)，表明清音制剂有明显的镇痛作用。清音制剂组均能显著降低小鼠扭体次数，但无明显的量效(表11)。
表11 清音制剂镇痛作用(扭体法 x±s)

1.3.6热板法实验控制在室温16±1℃，热板温度55±0.5℃下进行，剔除易跳窜动物，取痛反应合格♀小鼠50只，体重19.30±0.91g，按痛阈(痛反应潜伏期)随机分为5组清音制剂高剂量组(0.5g·kg-1)、清音制剂中剂量组(0.25g·kg-1)、清音制剂低剂量组(0.125g·kg-1)；吗啡组(0.02g·kg-1)；对照组(等容积生理盐水)，每组10只，各组动物按各自药物和剂量一次ig，分别于给药后30、60、120、180min测定各鼠痛阈，如痛阈大于60S，则立即取出小鼠，其痛阈按60S计，以用药前后之差值作痛阈延长时间，如痛阈延长时间为负值时，则其痛阈延长时间计为零秒。按下列公式计算痛阈提高百分率。
痛阈提高百分率＝痛阈延长时间÷给药前痛阈×100％各给药组痛阈提高百分率与对照组比较，结果清音制剂各剂量组均能一定程度提高小鼠痛阈，其中高剂量组60、120min和中剂量组60min有显著意义(P＜0.05)，表明清音制剂具有明显的镇痛作用(表12)。
表12清音制剂对小鼠的镇痛作用(n＝10，x±s)

3讨论炎症作为一种极其常见而又十分复杂的基本病理过程，是机体对各种有害刺激所产生的以防御为主的反应。其基本病理变化通常概括为局部组织的变质、渗出和增生。任何炎症都是这三个病理变化的综合，它们彼此联系，互为因果，在不同的炎症或炎症的不同阶段表现又有所差别。为了进一步阐明清音制剂的治疗作用机理，本文采用多种炎症模型对清音制剂的抗炎作用进行了研究，结果表明，清音制剂对蛋清致大鼠足肿胀具有良好的抑制作用，表明清音制剂对炎症早期的渗出有抑制作用，从而有利于减轻或消除咽部粘膜弥漫性充血及组织内渗出液积聚而引起的粘膜肿胀。
疼痛是机体对外界刺激发生的一种反应，能保护机体免受损伤，炎症发生时，常伴随疼痛发生。清音制剂能显著减少醋酸致小鼠扭体次数，并提高小鼠对热板法致痛的痛阈值，提示清音制不仅对炎性疼痛具有抑制作用，对其他诱因引起的疼痛也有一定镇痛作用。清音制剂的这种作用有利于缓解慢性咽炎伴随的疼痛感觉。
具体实施例本发明的实施例1称取诃子肉833g、川贝母1667g、百药煎1667g、乌梅肉833g、葛根1667g、茯苓833g、甘草1667g、天花粉833g分别粉碎成12目粉末；诃子肉、乌梅肉水蒸汽蒸馏提取挥发油，挥发油另器收集，备用，药液、药渣备用；诃子肉、乌梅肉药渣及川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草用乙醇浸泡12小时，加热回流二次，每次2小时，合并回流液，减压浓缩回收乙醇，至无乙醇味，得非水溶性成分稠膏，备用；诃子肉、乌梅肉、川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草乙醇提取后的药渣加热蒸发回收乙醇，使药渣无乙醇味，然后加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液与提取诃子肉、乌梅肉挥发油剩余的药液，静置，滤过，得水溶性成分提取液，备用；天花粉用乙醇回流提取二次，每次2小时，合并回流提取液，减压浓缩回收乙醇，然后并入上述非水溶性成分稠膏中；天花粉药渣用水煎煮二次，每次2小时，合并煎煮液，加入10％鞣酸溶液，使沉淀完全，静置，上清液并入上述水溶性成分提取液中，浓缩，加乙醇使含醇量达60％，静置，上清液减压回收乙醇，浓缩成稠膏，即得。
本发明的实施例2称取诃子肉833g、川贝母1667g、百药煎1667g、乌梅肉833g、葛根1667g、茯苓833g、甘草1667g、天花粉833g分别粉碎成20目粉末；诃子肉、乌梅肉用超临界CO2萃取，萃取温度30-70℃，萃取压力为35MPa，萃取物另器收集，萃取物、药渣备用；诃子肉、乌梅肉药渣及川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草用乙醇浸泡12小时，加热回流二次，每次2小时，合并回流液，减压浓缩回收乙醇，至无乙醇味，得非水溶性成分稠膏，备用；诃子肉、乌梅肉、川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草乙醇提取后的药渣加热蒸发回收乙醇，使药渣无乙醇味，然后加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，静置，滤过，得水溶性成分提取液，备用；天花粉用乙醇回流提取二次，每次2小时，合并回流提取液，减压浓缩回收乙醇，然后并入上述非水溶性成分稠膏中；天花粉药渣用水煎煮二次，每次2小时，合并煎煮液，加入12％三氯醋酸溶液，使沉淀完全，静置，上清液过滤并入上述水溶性成分提取液中，用能截留5万分子量的超滤膜分离，取膜下液用能截留150分子量的纳滤膜分离，取膜上液备用，即得。
本发明的实施例3称取诃子肉500g、川贝母2000g、百药煎2000g、乌梅肉500g、葛根2000g、茯苓500g、甘草2000g、天花粉500g分别粉碎成8目粗粉；诃子肉、乌梅肉水蒸汽蒸馏，另器收集挥发油，挥发油、药液、药渣备用；诃子肉、乌梅肉药渣以及川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草照中国药典2005版附录IO流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法用乙醇浸渍12小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至无乙醇味，得非水溶性成分稠膏，备用；诃子肉、乌梅肉、川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草渗漉后的药渣加热蒸发回收乙醇，使药渣无乙醇味，然后加水煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过，得水溶性成分提取液，备用；天花粉照中国药典2005版附录IO流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法用乙醇浸渍12小时后进行渗漉，收集渗漉液至无色，合并渗漉液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至无乙醇味，然后并入上述非水溶性成分稠膏中；天花粉药渣用水煎煮二次，每次2小时，合并煎煮液，加入硫酸铵溶液，使沉淀完全，静置，上清液过滤，并入上述水溶性成分提取液中，浓缩，即得。
本发明的实施例41.实施例1得到的挥发油、非水溶性成分稠膏、水溶性成分稠膏按制备成1万片加入辅料β-环糊精 100g淀粉 800g低取代羟丙基纤维素 240g硬脂酸镁 25g滑石粉 12g制成 10000片2.辅料称量前均过80目筛，称取实施例1得到的非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏、淀粉、低取代羟丙基纤维素，按等量递加法将主药与各种辅料混合均匀，制成软材，20目筛制湿颗粒，湿颗粒置恒温干燥箱中，70℃通风干燥，放冷至室温，实施例1得到的挥发油，加入β-环糊精混合均匀，加适量水，用胶体磨研磨30-60分钟，或于60-80℃搅拌30-60分钟，低温干燥，粉碎，然后加入上述颗粒中，混合均匀，最后加入硬脂酸镁及滑石粉，混匀后，压制成10000片，即得；每日二次，每次2片。
本发明的实施例51.实施例2得到的挥发油、非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏按制备成5000片加入辅料β-环糊精 50g乳糖 200g微晶纤维素 175g
交联聚维酮 30g聚维酮 30g糖精钠 7.5g碳酸氢钠17.5g硬脂酸镁30g聚乙二醇适量制成5000片2.原辅料称量前均过80目筛，称取实施例2得到的非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏及乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮(3mg)、糖精钠、聚维酮、碳酸氢钠，按等量递加法将主药与各种辅料混合均匀，加入10％的聚乙二醇6000 75％乙醇溶液适量，制成软材，20目筛制湿颗粒，湿颗粒置恒温干燥箱中，70℃通风干燥2小时，实施例2得到的挥发油，加入β-环糊精混合均匀，加适量水，用胶体磨研磨30-60分钟，或于60-80℃搅拌30-60分钟，低温干燥，粉碎，然后加入至上述颗粒中，加入硬脂酸镁及剩余的交联聚维酮，混匀后，压制成分散片，即得；每日二次，每次1片。
本发明的实施例61.实施例1得到的挥发油、非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏按制备成5000片加入辅料α-环糊精 75g无水柠檬酸一钠 4200g碳酸氢钠 418g香菊苷 50g聚乙烯吡咯烷酮 200g10％硅化苯甲酸钠 400g柠檬型香料粉 125g制成 5000片2.将实施例1得到的非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏、无水柠檬酸一钠、碳酸氢钠和香菊苷混合，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇液为粘合剂制粒，干燥、整粒后的颗粒与苯甲酸钠和柠檬香料混合，实施例1得到的挥发油，加入α-环糊精混合均匀，加适量水，用胶体磨研磨30-60分钟，或于60-80℃搅拌30-60分钟，低温干燥，粉碎，然后加入上述颗粒中，压制成泡腾片，即得；每日二次，每次1片。
本发明的实施例71.实施例2得到的挥发油、非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏按制备成5000片加入辅料γ-环糊精60g乳糖 250g甘露醇 250g蛋白糖 2.5g硬脂酸镁 适量制成 5000片2.取实施例2得到的挥发油与γ-环糊精混合均匀，加适量水，用胶体磨研磨30-60分钟，或于60-80℃搅拌30-60分钟，低温干燥，粉碎，加入实施例2得到的非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏乳糖、甘露醇、蛋白糖混匀，制粒，低温干燥，整粒，加入硬脂酸镁混匀，压制成咀嚼片，即得；每日二次，每次1片。
本发明的实施例81.实施例2得到的挥发油、非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏按制备成5000片加入辅料β-环糊精80g蔗糖 2000g薄荷油 5.0g香兰素 2.5g
甜蜜素2.5g柠檬酸60g制成 5000片2.原辅料称量前均过80目筛，称取实施例2得到的非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏及蔗糖、香兰素、甜蜜素、柠檬酸按等量递加法将主药与各种辅料混合均匀，制成软材，20目筛制湿颗粒，湿颗粒置恒温干燥箱中，70℃通风干燥，取实施例2得到的挥发油，加入β-环糊精混合均匀，加适量水，用胶体磨研磨30-60分钟，或于60-80℃搅拌30-60分钟，低温干燥，粉碎，加入上述颗粒中，再加入薄荷油，混合均匀，压制成含片，即得；每日二次，每次1片。
本发明的实施例91.实施例2得到的挥发油、非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏按制备成5万粒加入辅料β-环糊精90g聚乙二醇4000 2500g聚乙二醇6000 3500g制成 50000粒2.取聚乙二醇4000:聚乙二醇6000，置于容器中，加热至70-80℃，待全部熔融，温度降到50℃左右时，先将实施例2得到的挥发油，加入β-环糊精混合均匀，加适量水，用胶体磨研磨30-60分钟，或于60-80℃搅拌30-60分钟，低温干燥，粉碎，加入至基质中，然后将实施例2得到的非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏加入，温度控制在40-50℃，倒入滴丸机中滴制，滴入液体石蜡中，制成滴丸，即得；每日二次，每次10粒。
本发明的实施例101.实施例3得到的挥发油、非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏按制备成3000g加入辅料
β-环糊精55g糖粉 225g淀粉 277.5g氢氧化钙 900g单硬脂酸甘油酸 45g白蜂蜡 52.5g制成 约3000g2.取实施例3得到的挥发油，加入β-环糊精混合均匀，加适量水，用胶体磨研磨30-60分钟，或于60-80℃搅拌30-60分钟，低温干燥，粉碎；然后将糖粉与淀粉混匀后制成30-40目的颗粒作空白芯粒置于包衣造粒机中，加入糖浆，使芯粒润湿，将上述挥发油粉及实施例3得到的非水溶性成分稠膏、水溶性成分稠膏与氢氧化钙的混合物撒于润湿的芯粒表面，滚匀后，吹入热风使微丸干燥，此操作重复三次，再加入糖浆使微丸润湿，撒入包粉衣层，使微丸继续滚动至干。过12目筛，取出1/4另器保存；其余用蜡溶液(单硬脂酸甘油酸和白蜂蜡的四氯化碳溶液)保持在75℃继续包衣，即将蜡溶液加入滚动的微丸中，吹入热风使有机溶剂挥发，重复操作直至增加原重量的10％后，再取出1/3量另器保存；其按上法继续包蜡溶液至再增重10％为止，最后将上述各组微丸合并，混合均匀，装袋，或填充胶囊，或压片，即得；每日二次，每次0.3g。
本发明的实施例111.实施例1得到的挥发油、非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏按制备成25000g加入辅料β-环糊精75g可溶性淀粉 10745g乳糖 12000g蛋白糖 5g制成 25000g2.取实施例1得到的挥发油与β-环糊精混合均匀，加适量水，用胶体磨研磨30-60分钟，或于60-80℃搅拌30-60分钟，低温干燥，粉碎，加入实施例1得到的非水溶性成分稠膏、水溶性成分稠膏以及可溶性淀粉、乳糖、蛋白糖混匀，用60-90％乙醇制粒，低温干燥，整粒，制成颗粒剂，5g/袋，即得；每日二次，每次1袋。
本发明的实施例121.实施例2得到的挥发油、非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏按制备成50000ml加入辅料β-环糊精90g甜菊苷 50g橙油 0.05g山梨酸钠 10g纯化水 加至全量制成 50000ml2.取纯化水适量，加入实施例2得到的非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏，加入甜菊苷混匀，过滤，滤液煮沸1小时，冷却至室温，加入橙油、山梨酸钠，取实施例2得到的挥发油与β-环糊精混合均匀，加适量水，用胶体磨研磨30-60分钟，或于60-80℃搅拌30-60分钟，加入至上述溶液中，加纯化水至配制量，制成液体制剂，装瓶或喷瓶或加抛射剂装瓶，即得；每日二次，每次10ml。
本发明的实施例131.实施例1得到的挥发油、非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏按制备成15000g加入辅料β-环糊精150g蔗糖 6000g蜂蜜 6000g柠檬酸 60g植物香精 30g
薄荷油20g制成 15000g2.取处方量的蔗糖，制成转化糖，加入实施例1得到的非水溶性成分稠膏、水溶性成分稠膏、蜂蜜，混匀，浓缩至规定量，冷却，取实施例1得到的挥发油与β-环糊精混合均匀，加适量水，用胶体磨研磨30-60分钟，或于60-80℃搅拌30-60分钟，低温干燥，粉碎后加入，最后加入薄荷油、柠檬酸、植物香精，制成滋膏剂，即得本发明的实施例141.实施例3得到的非水溶性成分稠膏、水溶性稠膏按制备成2000g加入辅料羟丙基甲基纤维素31g低取代羟丙基纤维素 32.5g巴西棕榈蜡 436.5gβ-环糊精 65g滑石粉 2g制成5000片2.实施例3得到的挥发油，加入β-环糊精混合均匀，加适量水，用胶体磨研磨30-60分钟，或于60-80℃搅拌30-60分钟，低温干燥，粉碎，以及实施例3得到的非水溶性成分稠膏、水溶性成分稠膏与低取代羧丙基纤维素混合均匀后，加至5％(W/V)的羟丙基甲基纤维素水溶液中，揉搓，于50℃干燥4小时，过筛32目得小丸，所得小丸与熔融的巴西棕榈蜡混合，冷却至室温后过筛20目筛，得控释丸，装袋或填充胶囊或压制成片，每袋(每粒或每片)400mg；每日二次，每次1袋或1粒或1片。
本发明的实施例151.实施例3得到的挥发油、非水溶性成分稠膏、水溶性成分稠膏按制备成1万粒加入辅料豆油480g明胶180g甘油600g甲壳糖 60g蜂蜡60g水 250g制成10000粒2.称取明胶加入反应罐中，在搅拌状态下加入适量水，密闭，待明胶完全溶解后，再加入甘油，搅拌均匀，抽真空脱气2小时，放入保温桶中，保温静置过夜，待用。将豆油、甘油、甲壳糖、蜂蜡加入，混匀，称取实施例3得到的挥发油、非水溶性成分稠膏、水溶性成分稠膏，加入搅拌均匀，室温静置，将药液倒入软胶囊机中，调整软胶囊重量，干燥24小时，剔除外观质量差的胶丸，将胶丸洗涤，再干燥24小时，即得；每日二次，每次2粒。
权利要求
1.一种用于治疗咽喉疾病的中药制剂，其特征在于按照重量百分比，它由诃子肉5-10％、川贝母10-20％、百药煎10-20％、乌梅肉5-10％、葛根10-20％、茯苓5-10％、甘草10-20％、天花粉5-10％制备而成。
2.根据权利要求1所述的用于治疗咽喉疾病的中药制剂，其特征在于按照重量百分比，它由诃子肉8.33％、川贝母16.67％、百药煎16.67％、乌梅肉8.33％、葛根16.67％、茯苓8.33％、甘草16.67％、天花粉8.33％制备而成。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗咽喉疾病的中药制剂，其特征在于所述的制剂为药学领域能够制造且医学领域允许使用的制剂，包括片剂(分散片、口崩片、口含片、泡腾片、舌下片、咀嚼片)、微丸、浓缩丸、滴丸、散剂、凝胶剂、滋膏剂、口服液体制剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂、微囊、气雾剂、喷雾剂、膜剂、注射剂、冻干粉针、缓释制剂、控释制剂、胃漂浮制剂、速释制剂、靶向制剂。
4.根据权利要求1或2所述的用于治疗咽喉疾病的中药制剂的生产方法，其特征在于按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉分别粉碎成粉末，提取挥发油、非水溶性成分以及水溶性成分；挥发油、非水溶性成分或者挥发油、水溶性成分或者它们的混合物，加入药理上允许使用的药用辅料，最后用不同的方法制成不同制剂。
5.根据权利要求4所述的用于治疗咽喉疾病的中药制剂的生产方法，其特征在于按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉分别粉碎成粉末；诃子肉、乌梅肉提取挥发油，得挥发油；诃子肉、乌梅肉药渣及川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草用乙醇提取非水溶性成分，所得非水溶性提取液浓缩，得非水溶性成分稠膏；诃子肉、乌梅肉、川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草醇提后的药渣用水煎煮，所得水溶性提取液备用；天花粉用乙醇提取非水溶性成分，所得非水溶性提取液浓缩，并入上述非水溶性成分稠膏中；天花粉药渣用水煎煮，所得提取液加入蛋白质沉淀剂，包括鞣酸、三氯醋酸、醋酸铝、利凡诺、离子型表面活性剂、聚乙二醇、硫酸铵、高氯酸、钨酸、焦磷酸、锌盐、铜盐；静置，上清液并入上述水溶性提取液中，常规方法浓缩或精制后浓缩，得水溶性成分稠膏；挥发油、非水溶性成分稠膏或者挥发油、水溶性成分稠膏或者它们的混合物，加入药理上允许使用的药用辅料，最后用不同的方法制成不同制剂。
6.根据权利要求5所述的用于治疗咽喉疾病的中药制剂的生产方法，其特征在于按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉分别粉碎成粉末；诃子肉、乌梅肉用水蒸汽蒸馏或用二氧化碳超临界提取挥发油，得挥发油；诃子肉、乌梅肉药渣及川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草用乙醇回流提取二次、每次2小时，或者渗漉提取非水溶性成分，所得非水溶性提取液浓缩，得非水溶性成分稠膏；诃子肉、乌梅肉、川贝母、百药煎、葛根、茯苓、甘草醇提后的药渣用水煎煮二次、每次2小时，得水溶性提取液备用；天花粉用乙醇回流提取二次、每次2小时，或者渗漉提取非水溶性成分，所得非水溶性提取液浓缩，并入上述非水溶性成分稠膏中；天花粉药渣用水煎煮二次、每次2小时，所得水溶性提取液加入鞣酸，静置，上清液并入上述水溶性成分提取液中，常规方法浓缩或精制后浓缩，精制采用超滤法或醇沉法进行精制，得水溶性成分稠膏；挥发油、非水溶性成分稠膏或者挥发油、水溶性成分稠膏或者它们的混合物，加入药理上允许使用的药用辅料，最后用不同的方法制成相应的不同制剂。
7.根据权利要求5或6所述的用于治疗咽喉疾病的中药制剂的生产方法，其特征在于按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉；诃子肉、乌梅肉提取的挥发油用环糊精包裹，加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的0.5-10倍，最好加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的2-4倍，包裹温度为60-80℃，包裹时间为0.5-1小时，然后加入非水溶性成分稠膏或者水溶性成分稠膏或者它们的混合物，加入适宜的辅料，混合均匀，制粒、干燥，压制成片或者直接干燥粉碎成细粉，装入胶囊；其中，口服普通片的辅料包括环糊精、淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、硫酸钙、白陶土、碳酸钙、轻质氧化镁、磷酸氢钙、干燥氢氧化铝、羟丙甲纤维素、聚维酮、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、海藻酸钠、聚乙二醇、硅酸镁铝交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇4000及6000、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶；分散片的辅料包括环糊精、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、淀粉甘醇酸钠、丙烯酸聚合衍生物、交联聚维酮、羟丙基纤维素、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚维酮、碳酸氢钠、糖精钠、阿斯巴甜、甘露醇、山梨醇、甜菊素、磷酸氢钙；口崩片和泡腾片的辅料包括环糊精、甘露醇、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、预交化淀粉、交联聚维酮、单糖、双糖、多糖、低取代羟丙基纤维素、酒石酸、富马酸、构椽酸、维生素C、碳酸氢钠、香精、阿司巴甜、甜蜜素、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、乙醇、淀粉、羟丙基甲基纤维素；口含片、舌下片和咀嚼片的辅料包括环糊精、乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、羟丙甲纤维素、甘露醇、海藻糖、淀粉乙基麦牙酚、阿斯巴甜、木糖醇、甜菊素、微晶纤维素、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、可溶性淀粉、交联聚维酮、单糖、双糖、多糖、香精、阿司巴甜、甜蜜素、薄荷脑、薄荷油、十二烷基硫酸钠、乙醇。
8.根据权利要求5或6所述的用于治疗咽喉疾病的中药制剂的生产方法，其特征在于按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉；诃子肉、乌梅肉提取的挥发油用环糊精包裹，加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的0.5-10倍，最好加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的2-4倍，包裹温度为60-80℃，包裹时间为0.5-1小时，然后加入非水溶性成分稠膏或者水溶性成分稠膏或者它们的混合物，加入适宜的基质，混合均匀，制备成丸，干燥；其中，滴丸的基质包括聚乙二醇类、聚氧乙烯单硬脂酸酯类、甘油明胶、硬脂酸钠、尿素、泊洛沙姆硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡、氢化植物油、十八醇、十六醇；软胶囊的基质包括明胶、阿拉伯胶、桃胶、甘油、山梨醇、植物油、芳香烃酯类、有机酸、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇400。
9.根据权利要求5或6所述的用于治疗咽喉疾病的中药制剂的生产方法，其特征在于按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉；诃子肉、乌梅肉提取的挥发油用环糊精包裹，加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的0.5-10倍，最好加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的2-4倍，包裹温度为60-80℃，包裹时间为0.5-1小时，然后加入非水溶性成分稠膏或者水溶性成分稠膏或者它们的混合物，加入适宜的药用辅料，混合均匀，制成微丸或制成微囊；其中，微丸的辅料包括环糊精、微晶纤维素、淀粉、微粉纤维素、硅藻土、糊精、滑石粉、薄膜包衣预混剂、乙基纤维素、巴西棕榈蜡、甲壳素、甲基丙烯酸共聚物、白蜡、印度胶、卡波姆、虫白蜡、虫胶、朱砂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、水、乙醇、乙基纤维素、甲基纤维素；微囊的辅料包括明胶、阿拉伯胶、环糊精、海藻酸盐、壳聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、纤维醋酸酯、羧甲基纤维素盐和聚碳酸酯。
10.根据权利要求5或6所述的用于治疗咽喉疾病的中药制剂的生产方法，其特征在于按照重量百分比配比的诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉；诃子肉、乌梅肉提取的挥发油用环糊精包裹，加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的0.5-10倍，最好加入环糊精的用量是诃子肉、乌梅肉提取的挥发油重量的2-4倍，包裹温度为60-80℃，包裹时间为0.5-1小时，然后加入非水溶性成分稠膏或者水溶性成分稠膏或者它们的混合物，加入适宜的药用辅料，混合均匀，制成颗粒剂或制成凝胶剂或制成滋膏剂或制成口服液体制剂或制成气雾剂或制成喷雾剂；其中，颗粒剂的辅料包括环糊精、蜂蜜、蔗糖、单糖、双糖、多糖、阿司巴甜、甜蜜素、植物香精、薄荷脑、薄荷油、甘油、丙二醇、纤维素衍生物、聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮类、糊精；凝胶剂的辅料包括环糊精、水、甘油、丙二醇、纤维素衍生物、卡波姆、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、阿拉伯胶、桃胶、淀粉、聚乙二醇；滋膏剂的辅料包括环糊精、蜂蜜、蔗糖、单糖、双糖、多糖、阿司巴甜、甜蜜素、植物香精、薄荷脑、薄荷油；口服液体制剂以及喷雾剂或气雾剂的辅料包括水、乙醇、蜂蜜、蔗糖、单糖、双糖、多糖、阿司巴甜、甜蜜素、植物香精、薄荷脑、薄荷油。
全文摘要
本发明是用于治疗咽喉疾病的中药制剂及其生产方法，是用诃子肉、川贝母、百药煎、乌梅肉、葛根、茯苓、甘草、天花粉制备而成，分别提取药材中的有效成分，有效去除天花粉中的天花粉蛋白，避免了天花粉蛋白的毒性作用及致敏反应；防止天花粉蛋白与药材中的鞣酸发生结合；提高药物的有效成分的含量。同时，完全提取了药材中的有效成分，使药物有效成分迅速溶解，生物利用度提高，疗效增强，使用方便。
文档编号A61P11/00GK1895535SQ20051000313
公开日2007年1月17日 申请日期2005年7月14日 优先权日2005年7月14日
发明者黄开智 申请人:黄开智