专利名称：清开灵冻干粉制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种清开灵冻干粉制剂的制备方法，属于药品技术的领域。
背景技术：
清开灵冻干粉制剂是我国传统名贵中成药“安宫牛黄丸”的剂改方剂，具有清热解毒、避秽通窍、镇静安神的功能，主治热邪内陷、神昏谵语、身热烦躁、抽搐惊劂及小儿急惊风等症；现代医学主要用于治疗上呼吸道感染、多种热病和急性病等，其疗效显著；本申请人于2003年11月向中国专利局提交了名称为“注射用清开灵冻干粉针的制备工艺”的专利申请，专利申请号为200310111036.9；该专利申请各药材在提取精制过程中，均采用醇沉一次以上的方法，二次以后醇沉的含醇量为80-99％，有效除去了药物中的脂多糖和蛋白质及易沉淀物质，减少了药物的副作用；解决了当前技术存在的一些问题，但是经过我们的研究发现，按照该方法制备的药物还是存在一些问题在该工艺中，水牛角用碱性溶液水解，造成其水解不够完全；由于本制剂中各药物提取物为粉末，半成品检验时准确度不高，偏差较大，同时由于各药物提取物为粉末，使得生产成本增加。于文勇于2003年4月10日申请了专利名称为清开灵注射液或注射粉针剂的制备方法及其质量控制方法，申请号为03109422.8的专利，在该专利中申请文件中，栀子、板蓝根和金银花提取液中将提取液都进行了高速离心，造成药物中有效成分的损失，另外在生产中，本产品如果使用高速离心，离心后的杂质会紧紧地黏附在离心机上，清洗比较困难、还存在着影响后续生产产品质量的隐患；且水牛角用碱性溶液水解，又造成其水解不够完全。故用上述方法制备的药物质量不够好，疗效没有达到最佳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种清开灵冻干粉制剂的制备方法。
在现有工艺中，各药物提取物为粉末，使得半成品检验时准确度不高，偏差较大，故本发明将各药物提取物改为制备成提取液，就避免了以上缺点；同时将本发明提取物制成提取液，由于中药注射液都是在冷库中放置的，将本产品提取液在冷库中放置，随着药液温度降低，药液中杂质的溶解度降低，溶解在药液中的杂质就会析出，再加上药液中的大分子物质在液体状态下容易聚合形成沉淀的性质，就使得药液中的杂质沉淀更加完全，这样还可以减少本产品临床使用时，由于杂质产生的不良反应。另外，我们在研究中发现，当本发明栀子、板蓝根和金银花提取液在冷库中放置时间为15天时，其析出的沉淀就与使用高速离心时除去的杂质量相当，且还避免了使用高速离心时造成的有效成分的损失；当提取液在冷库中放置时间为半年时，各药物质量无影响，药物中有效成分含量基本无变化，但糖类、蛋白质等大分子物质沉淀更为完全；还避免了在生产中使用高速离心时，对后续生产产品质量带来的的隐患；另外在研究过程中我们还发现，水牛角在酸性溶液中比在碱性溶液水解更为完全，所以本发明用酸性溶液水解水牛角；故所以用本发明方法制备的药物，方法更为简单，质量更稳定，疗效更好，不良反应更小，能更好地满足临床需要。
本发明是这样完成的按照重量组份计算它主要由胆酸10-20、黄芩甙5-50、猪去氧胆酸10-25、栀子50-500、水牛角50-500、珍珠母50-500、板蓝根500-2000、金银花50-4000制成。本发明所述制剂的制备方法为珍珠母、水牛角粉碎，用硫酸溶液水解，滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，滤液回收乙醇，过滤，滤液调节PH值至5～8，滤过，滤液备用；栀子、板蓝根、金银花三味用水煎煮，煎液滤过，浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，滤液备用；另取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉加注射用水溶解，再加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，搅匀，调节PH值至6-8，无菌滤过，分装，冷冻干燥，轧盖，即得。
具体的制备方法为珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的细粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小时，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量为50-90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节PH值至5～8，滤过，滤液备用；栀子、板蓝根、金银花三味加水煎煮1-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小时，煎液滤过，浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量为50-90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液备用；另取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉用8-15倍量注射用水溶解，搅拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，搅匀，调节PH值至6-8，无菌滤过，分装，冷冻干燥，轧盖，即得。
更具体的制备方法为珍珠母、水牛角粉碎成60-200目的细粉，用7-10倍量1-3mol/L硫酸溶液水解5-10小时，滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.15-1.30，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量为55-85％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液用5-20％氢氧化钠溶液调节PH值至5～8，滤过，滤液备用；栀子、板蓝根、金银花三味加水煎煮1-3次，每次均加入5-12倍量的水煎煮0.5-3小时，煎液滤过，浓缩至70℃相对密度为1.15-1.30，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量为55-85％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液备用；另取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉用8-12倍量注射用水溶解，搅拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，搅匀，调节PH值至6-8，无菌滤过，分装，冷冻干燥，轧盖，即得。
在产品研究中我们发现，将珍珠母、水牛角分别水解，然后再混合制备成混合水解提取液与将珍珠母、水牛角共同水解制备成混合水解提取液和将珍珠母、水牛角分别水解，分别制成水解提取液所得药物质量差别不大，所以所述珍珠母、水牛角的提取方法可以为A、珍珠母、水牛角粉碎，分别用硫酸溶液水解，将珍珠母水解液与水牛角水解液混合，滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，滤液回收乙醇，过滤，滤液调节PH值至5～8，滤过，即得珍珠母与水牛角混合水解提取液。
B、珍珠母、水牛角粉碎，共同用硫酸溶液水解，水解液滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，滤液回收乙醇，过滤，滤液调节PH值至5～8，滤过，即得珍珠母与水牛角混合水解提取液。
C、珍珠母粉碎，用硫酸溶液水解，滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，滤液回收乙醇，过滤，滤液调节PH值至5～8，滤过，即得珍珠母水解提取液，备用；水牛角粉碎，用硫酸溶液水解，滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，滤液回收乙醇，过滤，滤液调节PH值至5～8，滤过，即得水牛角水解提取液。
在产品研究中我们还发现，栀子、板蓝根和金银花提取液的制备方法中，将栀子、板蓝根、金银花共同煎煮、醇沉制备成混合提取液与将栀子、板蓝根、金银花分别煎煮，再混合醇沉，制备成混合提取液和将栀子、板蓝根、金银花分别煎煮，分别醇沉制备成栀子提取液、板蓝根提取液、金银花提取液所得药物质量差别不大，所以所述栀子、板蓝根、金银花的提取方法可以为A、栀子、板蓝根、金银花三味共同用水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，即得栀子、板蓝根、金银花混合提取液。
B、栀子、板蓝根、金银花三味分别用水煎煮，煎液滤过，将栀子、板蓝根、金银花三种煎液合并，浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，即得栀子、板蓝根、金银花混合提取液。
C、栀子用水煎煮，煎液滤过，滤液合并，浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，即得栀子提取液；板蓝根用水煎煮，煎液滤过，滤液合并，浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，即得板蓝根提取液；金银花用水煎煮，煎液滤过，滤液合并，浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，即得金银花提取液。
在产品研究中我们又发现，黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉的溶解方法中单独溶解与混合溶解后所得药物质量差别不大，所以黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉的溶解方法可以为A、取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉分别加注射用水溶解。
B、取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉共同加注射用水溶解。
以上组成中，每份代表的是重量份.重量是以生药计算的，若以克为单位，以上组成可制成冻干粉针500-2000支，每支装50mg-500mg。
实验例1本发明对内毒素性发热家兔的解热机制研究″一、材料1、药物清开灵冻干粉A按照本发明人已经申请的专利“注射用清开灵冻干粉针的制备工艺”的方法制备；清开灵冻干粉B按照于文勇申请的专利“清开灵注射液或注射粉针剂的制备方法及其质量控制方法”的方法制备；本发明制剂按照本发明的方法制备。
2、动物新西兰家兔。
3、仪器和材料大肠杆菌内毒素(ET)、IL-1β放免试剂盒、CAMP放免试剂盒、AVP放免试剂盒、巡回数字温度计(0～50℃)、标准温度计。
二、方法1、分组及实验雄性家兔，体重2.2～3.0kg，基础直肠温度38.5～39.5℃，随机分成5组，耳缘静脉给药生理盐水(NS)组(1ml/kg)；清开灵冻干粉A+内毒素(A+ET)组(清开灵1ml/kg，0.5h后静脉注射ET 0.5ug/ml，)；清开灵冻干粉B+内毒素(B+ET)组(清开灵1ml/kg，0.5h后静脉注射ET 0.5ug/ml，)；本发明制剂+内毒素(本发明+ET)组(清开灵1ml/kg，0.5h后静脉注射ET0.5ug/ml，)；ET组(用无热原生理盐水稀释ET，0.5ug/ml)；分别观察1h和6h。
2、样品采集、处理及测定在无麻醉状态下，穿刺小脑延髓池抽取脑脊液0.6ml后，立即断头处死动物，取出全脑，在冰浴下于视交叉与灰结节之间取出下丘脑，并纵向切为2等份，迅速置于液氮中，将余脑置沸生理盐水中煮5min，分离腹中隔区(VSA)组织50mg。分别测定IL-1β、CAMP、AVP的含量。
3、观察指标及数据处理最大体温上升高度(△T℃)；体温反应指数(thermal respose index，TRI)；IL-1β含量(ng/g)；CAMP含量(分别用nmol/g及nmol/L表示)；AVP含量(ng/g)。
三、结果1、本发明对ET性发热6h体温的影响结果见下表。
注本发明+ET组分别与NS组、ET组、A+ET组、B+ET组进行比较，其中**表示P＜0.01；△△表示P＜0.05。
2、本发明对ET性发热1h下丘脑IL-1β的影响结果见下表。
注本发明+ET组分别与NS组、ET组、A+ET组、B+ET组进行比较，其中**表示P＜0.01；△△表示P＜0.05。
3、本发明对ET性发热1h下丘脑及脑脊液CAMP的影响，及本发明对ET性发热1h腹中隔区AVP的影响，结果见下表。
注本发明+ET组分别与NS组、ET组、A+ET组、B+ET组进行比较，其中**表示P＜0.01；△△表示P＜0.05。
四、讨论通过检测三种清开灵冻干制剂对内毒素性发热家兔的△T℃和TRI值，以及中枢IL-1β、CAMP和AVP的含量，可知，本发明清开灵冻干制剂比其他两种冻干制剂的疗效更好。
实验例2本发明对新生大鼠缺氧缺血脑皮质Fas-L影响的实验研究一、材料
1、药物清开灵冻干粉A按照本发明人已经申请的专利“注射用清开灵冻干粉针的制备工艺”的方法制备；清开灵冻干粉B按照于文勇申请的专利“清开灵注射液或注射粉针剂的制备方法及其质量控制方法”的方法制备；本发明制剂按照本发明的方法制备。
2、动物SD大鼠，雌雄不限，平均体重约12.0~15.8g。
3、试剂Fas-L免疫组化染色试剂盒。
二、方法1、围生期HIBD动物模型的制作取SD大鼠。乙醚吸入麻醉1~2min后仰卧，四肢固定于手术板上，做颈正中切口游离左侧颈总动脉，4号手术线结扎左颈总动脉，缝合切口，于原饲养环境恢复25小时后放入缺氧舱容器中，该容器中连续灌入37℃恒温水，以1.51/min的速度输入8％O2，92％N2混合气体，持续2.5小时。
2、实验动物分组处理SD大鼠随机分为5大组，每组24只，每大组分为3个时间点小组24小时，3天和5天，每小组8只，一大组为清开灵A干预组，首先用Rice方法建立新生大鼠HIBD模型，于结扎左侧颈总动脉后恢复2.5小时，缺氧后腹腔注射清开灵10ml/kg/天；二大组为清开灵B干预组，方法同上；三大组为为本发明清开灵干预组，方法同上；四大组为生理盐水对照组，基本方法如上，生理盐水腹腔注射剂量为10ml/kg/天；五大组为假手术组，单纯游离左侧颈总动脉不结扎，不缺氧，其余方法如上。
3、于每一时间点取脑，中性甲醛固定脱水，透明，包埋和切片，采用免疫组化SP方法染色，检测各组皮质部位Fas-L蛋白的表达。
三、结果脑组织皮质部位Fas-L免疫组化检测结果
注本发明+ET组分别与NS组、ET组、A+ET组、B+ET组进行比较，其中**表示P＜0.01；△△表示P＜0.05。
三、讨论通过以上实验可知，本发明清开灵冻干制剂比其他两种冻干制剂的对缺血性脑损伤保护作用更好。
实验例3本发明制剂不良反应实验研究一、实验材料1、药物清开灵冻干粉A按照本发明人已经申请的专利“注射用清开灵冻干粉针的制备工艺”的方法制备；清开灵冻干粉B按照于文勇申请的专利“清开灵注射液或注射粉针剂的制备方法及其质量控制方法”的方法制备；本发明制剂按照本发明的方法制备。实验时将所有药物均用注射用水配成含内容物40mg/ml的溶液。
2、动物豚鼠。
二、方法与结果1、试验方法取250~350g豚鼠，♀♂各半，适应两天后，连续3次，间日腹腔注射清开灵制剂0.5ml或同体积的胜利盐水，然后分成2组，I组在第一次注射后14日静脉注射清开灵制剂1ml或同体积的胜利盐水，II组在第一次注射后21日静脉注射清开灵制剂1ml或同体积的胜利盐水，在注射后15分钟内观察，判断标准见下表。
豚鼠过敏性反应级数
2、试验结果本发明对豚鼠过敏性试验的影响
经观察，清开灵冻干粉A组试验的豚鼠在14日的攻击实验中有轻微咳嗽、和抓鼻现象；在21日的攻击实验中轻微抓鼻或竖毛现象。清开灵冻干粉B组试验的豚鼠在14日的攻击实验中有几次咳嗽、颤抖现象；在21日的攻击实验中有竖毛和颤抖现象。本发明制剂组在14日的攻击实验只有竖毛现象，在21日的攻击实验中无明显的反应，三、结论通过该试验结果可知，本发明清开灵制剂组在临床上的不良反应小于清开灵冻干粉A组和清开灵冻干粉B组，说明本发明清开灵冻干制剂的安全性大，不良反应小。
与现有技术相比本发明将各药物提取物改为制备成提取液，避免了半成品检验时准确度不高，偏差较大，生产成本较高的缺点；另外本发明将各药物提取物制成提取液，由于中药注射液都是在冷库中放置的，将本产品提取液在冷库中放置，随着药液温度降低，药液中杂质的溶解度降低，溶解在药液中的杂质就会析出，再加上药液中的大分子物质在液体状态下容易聚合形成沉淀的性质，就使得药液中的杂质沉淀更加完全，这样还可以减少本产品临床使用时，由于杂质产生的不良反应；另外，本发明没有采用高速离心，因为在产品研究中发现，当栀子、板蓝根和金银花提取液在冷库中放置时间为15天时，其析出的沉淀就与使用高速离心时除去的杂质量相当，当提取液在冷库中放置时间为半年时，各药物质量无影响，药物中有效成分含量基本无变化，但糖类、蛋白质等大分子物质沉淀更为完全；故用本发明方法沉淀药物中的杂质完全能达到用高速离心沉淀药物中杂质所具有的效果，且还避免了使用高速离心时造成的有效成分的损失，以及对后续生产产品质量带来的的隐患；另外本发明用酸性溶液水解水牛角，使得水牛角水解更为完全。所以本发明方法制备的药物，质量更稳定，疗效更好，不良反应更小，能更好地满足临床需要。达到了发明的目的。
具体实施例方式本发明实施例1配方为胆酸10g、黄芩甙5g、猪去氧胆酸10g、栀子50g、水牛角50g、珍珠母50g、板蓝根500g、金银花50g；制备方法为珍珠母、水牛角粉碎，分别用硫酸溶液水解，将珍珠母水解液与水牛角水解液混合，滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，滤液回收乙醇，过滤，滤液调节PH值至7～8，滤过，即得珍珠母与水牛角混合水解提取液，备用；栀子、板蓝根、金银花三味分别用水煎煮，煎液滤过，将栀子、板蓝根、金银花三种煎液合并，浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，即得栀子、板蓝根、金银花混合提取液，备用；另取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉分别加注射用水溶解，再加入上述提取液的上清液，加注射用水至1000ml，搅匀，调节PH值至6-7，无菌滤过，分装成500支，冷冻干燥，轧盖，即得。
本发明实施例2配方为胆酸20g、黄芩甙50g、猪去氧胆酸25g、栀子500g、水牛角500g、珍珠母500g、板蓝根2000g、金银花4000g；制备方法为珍珠母粉碎成60目的细粉，加入17500ml 0.5mol/L硫酸溶液水解12小时，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉一次，含醇量为90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节PH值至5～7，滤过，即得珍珠母水解提取液，备用；水牛角粉碎成60目的细粉，加入17500ml 0.5mol/L硫酸溶液水解12小时，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉一次，含醇量为90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节PH值至5～7，滤过，即得水牛角水解提取液，备用；栀子加入7500ml水煎煮3小时，滤过，板蓝根加入30000ml水煎煮3小时，滤过，金银花加入60000ml水煎煮3小时，滤过，将栀子、板蓝根、金银花三种煎液合并，浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉一次，含醇量为90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，即得栀子、板蓝根、金银花混合提取液，备用；另取黄芩苷粉加750ml注射用水溶解、胆酸粉加300ml注射用水溶解、猪去氧胆酸粉加375ml注射用水溶解，混合，搅拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至3000ml，搅匀，调节PH值至7-8，无菌滤过，分装成2000支，冷冻干燥，轧盖，即得。
本发明实施例3配方为胆酸14g、黄芩甙20g、猪去氧胆酸15g、栀子100g、水牛角100g、珍珠母200g、板蓝根800g、金银花80g；制备方法为珍珠母、水牛角粉碎分别200目的细粉，混合后加入3000ml 1mol/L硫酸溶液水解10小时，水解液滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.15-1.20，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量为55％，第二次含醇量为80％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液用5％氢氧化钠溶液调节PH值至6～7，滤过，即得珍珠母与水牛角混合水解提取液，备用；栀子加水煎煮3次，第一次加入1200ml水煎煮3小时，第二次加入1000ml水煎煮1小时，第三次加入800ml水煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.15-1.30，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量为55％，第二次含醇量为80％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，即得栀子提取液，备用；板蓝根加水煎煮3次，第一次加入9600ml水煎煮3小时，第二次加入8000ml水煎煮1小时，第三次加入6400ml煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.15-1.30，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量为55％，第二次含醇量为80％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，即得板蓝根提取液，备用；金银花加水煎煮3次，第一次加入960ml水煎煮3小时，第二次加入800ml水煎煮1小时，第三次加入640ml水煎煮0.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.15-1.20，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量为55％，第二次含醇量为80％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，即得金银花提取液，备用；另取黄芩苷粉加240ml注射用水溶解、胆酸粉加168ml注射用水溶解、猪去氧胆酸粉加180ml注射用水溶解，混合，搅拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至2000ml，搅匀，调节PH值至6-7，无菌滤过，分装成1500支，冷冻干燥，轧盖，即得。
本发明实施例4配方为胆酸18g、黄芩甙30g、猪去氧胆酸20g、栀子150g、水牛角150g、珍珠母300g、板蓝根1200g、金银花500g；制备方法为珍珠母粉碎成150目的细粉，加入2100ml 3mol/L硫酸溶液水解5小时，水牛角粉碎成150目的细粉，加入1050ml 3mol/L硫酸溶液水解5小时，将珍珠母水解液与水牛角水解液混合，滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.25-1.30，加入乙醇醇沉三次，第一次含醇量为55％，第二次含醇量为70％，第三次含醇量为85％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液用20％氢氧化钠溶液调节PH值至7～8，滤过，即得珍珠母与水牛角混合水解提取液，备用；栀子、板蓝根、金银花三味共同用水煎煮2次，第一次加入12950ml水煎煮2小时，第二次加入9250ml水煎煮0.5小时，合并煎液，滤过；滤液浓缩至70℃相对密度为1.25-1.30，加入乙醇醇沉三次，第一次含醇量为55％，第二次含醇量为70％，第三次含醇量为85％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，即得栀子、板蓝根、金银花混合提取液，备用；另取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉混合后加入544ml注射用水溶解，搅拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至3000ml，搅匀，调节PH值至7，无菌滤过，分装成2000支，冷冻干燥，轧盖，即得。
本发明实施例5配方为胆酸20g、黄芩甙5g、猪去氧胆酸10g、栀子500g、水牛角50g、珍珠母50g、板蓝根500g、金银花4000g；制备方法为珍珠母粉碎成300目的细粉，加入250ml 4mol/L硫酸溶液水解3小时，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量为50％，第二次含醇量为90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节PH值至5～7，滤过，即得珍珠母水解提取液，备用；水牛角粉碎成300目的细粉，加入250ml 4mol/L硫酸溶液水解3小时，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量为50％，第二次含醇量为90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节PH值至5～7，滤过，即得水牛角水解提取液，备用；栀子加水煎煮5次，加水量分别为7500ml、5000ml、4000ml、3000ml、2500ml，煎煮时间分别为3h、2h、1h、30min、180min，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量为50％，第二次含醇量为90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，即得栀子提取液，备用；板蓝根加水煎煮5次，加水量分别为7500ml、5000ml、4000ml、3000ml、2500ml，煎煮时间分别为3h、2h、1h、30min、180min，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量为50％，第二次含醇量为90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，即得板蓝根提取液，备用；金银花三味分别加水煎煮5次，加水量分别为为6000ml、40000、32000ml、24000ml、20000ml，煎煮时间分别为3h、2h、1h、30min、180min，合并煎液，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉二次，第一次含醇量为50％，第二次含醇量为90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，即得金银花提取液，备用；另取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉加入175ml注射用水溶解，搅拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至4000ml，搅匀，调节PH值至6-8，无菌滤过，分装成1500支，冷冻干燥，轧盖，即得。
本发明实施例6配方为胆酸14g、黄芩甙30g、猪去氧胆酸20g、栀子100g、水牛角150g、珍珠母200g、板蓝根1200g、金银花500g；制备方法为珍珠母、水牛角粉碎成400-500目的微粉，共同用硫酸溶液水解，水解液滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，滤液回收乙醇，过滤，滤液调节PH值至5～7，滤过，即得珍珠母与水牛角混合水解提取液，备用；栀子、板蓝根、金银花三味共同用水煎煮，煎液滤过，滤液合并，浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，即得栀子、板蓝根、金银花混合提取液，备用。另取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉共同加注射用水溶解，再加入上述提取液的上清液，加注射用水至2000ml，搅匀，调节PH值至7-8，无菌滤过，分装成1000支，冷冻干燥，轧盖，即得。
本发明实施例7配方为胆酸16.25g、黄芩甙25g、猪去氧胆酸18.75g、栀子125g、水牛角125g、珍珠母250g、板蓝根1000g、金银花100g；制备方法为水牛角粉碎成细粉，加入800ml 2mol/L硫酸溶液水解7小时，珍珠母粉碎成400-500目的细粉，加入2000ml 2mol/L硫酸溶液水解7小时，将珍珠母水解液与水牛角水解液混合，滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.20，加入乙醇醇沉一次，含醇量为60％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液用100％氢氧化钠溶液调节PH值至6～7，滤过，滤液备用；栀子加水煎煮二次，第一次加1000ml水，煎煮1小时，第二次加800ml水，煎煮30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.20，加入乙醇醇沉一次，含醇量为60％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，即得栀子提取液，备用；板蓝根加水煎煮二次，第一次加10000ml水，煎煮1小时，第二次加8000ml水，煎煮30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.20，加入乙醇醇沉，含醇量为60％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，即得板蓝根提取液，备用；金银花加水煎煮二次，第一次加1000ml水，煎煮1小时，第二次加800ml水，煎煮30分钟，合并煎液，滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.20，加入乙醇醇沉，含醇量为60％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，即得金银花提取液，备用；另取黄芩苷粉加250ml注射用水溶解、胆酸粉加180ml注射用水溶解、猪去氧胆酸粉加200ml注射用水溶解，混合，搅拌下再加入上述提取液的上清液，加注射用水至1500ml，搅匀，调节PH值至7，无菌滤过，分装成1000支，冷冻干燥，轧盖，即得。
权利要求
1.一种清开灵冻干粉制剂的制备方法，其特征在于按照重量组分计算它由胆酸10-20、黄芩甙5-50、猪去氧胆酸10-25、栀子50-500、水牛角50-500、珍珠母50-500、板蓝根500-2000和金银花50-4000采用以下方法制备而成珍珠母、水牛角粉碎，用硫酸溶液水解，滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，滤液回收乙醇，过滤，滤液调节PH值至5～8，滤过，滤液备用；栀子、板蓝根、金银花三味用水煎煮，煎液滤过，浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，滤液备用；另取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉加注射用水溶解，再加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，搅匀，调节PH值至6-8，无菌滤过，分装，冷冻干燥，轧盖，即得。
2.按照权利要求1所述的清开灵冻干粉制剂的制备方法，其特征在于珍珠母、水牛角粉碎成60目以上的细粉，用5-15倍量0.5-4mol/L硫酸溶液水解3-12小时，滤过，滤液浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量为50-90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节PH值至5～8，滤过，滤液备用；栀子、板蓝根、金银花三味加水煎煮1-5次，每次均加入5-15倍量的水煎煮0.3-3小时，煎液滤过，浓缩成浸膏，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量为50-90％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液备用；另取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉用8-15倍量注射用水溶解，搅拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，搅匀，调节PH值至6-8，无菌滤过，分装，冷冻干燥，轧盖，即得。
3.按照权利要求1或2所述的清开灵冻干粉制剂的制备方法，其特征在于珍珠母250g、水牛角125g粉碎成60-200目的细粉，用7-10倍量1-3mol/L硫酸溶液水解5-10小时，滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.15-1.30，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量为55-85％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液用5-20％氢氧化钠溶液调节PH值至5～8，滤过，滤液备用；栀子125g、板蓝根1000g、金银花100g三味加水煎煮1-3次，每次均加入5-12倍量的水煎煮0.5-3小时，煎液滤过，浓缩至70℃相对密度为1.15-1.30，加入乙醇醇沉一次或一次以上，含醇量为55-85％，静置，滤过，滤液回收乙醇，滤过，滤液备用；另取黄芩苷粉25g、胆酸粉16.25g、猪去氧胆酸粉18.75g用8-12倍量注射用水溶解，搅拌下加入上述提取液的上清液，加注射用水至全量，搅匀，调节PH值至6-8，无菌滤过，分装，冷冻干燥，轧盖，即得。
4.按照权利要求1、2或3所述的清开灵冻干粉制剂的制备方法，其特征在于所述珍珠母、水牛角的提取方法为珍珠母、水牛角粉碎，分别用硫酸溶液水解，将珍珠母水解液与水牛角水解液混合，滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，滤液回收乙醇，过滤，滤液调节PH值至5～8，滤过，即得珍珠母与水牛角混合水解提取液。
5.按照权利要求1、2或3所述的清开灵冻干粉制剂的制备方法，其特征在于所述珍珠母、水牛角的提取方法为珍珠母、水牛角粉碎、合并后，用硫酸溶液水解，水解液滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，滤液回收乙醇，过滤，滤液调节PH值至5～8，滤过，即得珍珠母与水牛角混合水解提取液。
6.按照权利要求1、2或3所述的清开灵冻干粉制剂的制备方法，其特征在于所述珍珠母、水牛角的提取方法为珍珠母粉碎，用硫酸溶液水解，滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，滤液回收乙醇，过滤，滤液调节PH值至5～8，滤过，即得珍珠母水解提取液，备用；水牛角粉碎，用硫酸溶液水解，滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，滤液回收乙醇，过滤，滤液调节PH值至5～8，滤过，即得水牛角水解提取液。
7.按照权利要求1、2或3所述的清开灵冻干粉制剂的制备方法，其特征在于所以所述栀子、板蓝根、金银花的提取方法为栀子、板蓝根、金银花三味共同用水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，即得栀子、板蓝根、金银花混合提取液。
8.按照权利要求1、2或3所述的清开灵冻干粉制剂的制备方法，其特征在于所以所述栀子、板蓝根、金银花的提取方法为栀子、板蓝根、金银花三味分别用水煎煮，煎液滤过，将栀子、板蓝根、金银花三种煎液合并，浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，即得栀子、板蓝根、金银花混合提取液。
9.按照权利要求1、2或3所述的清开灵冻干粉制剂的制备方法，其特征在于所以所述栀子、板蓝根、金银花的提取方法为栀子用水煎煮，煎液滤过，滤液合并，浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，即得栀子提取液；板蓝根用水煎煮，煎液滤过，滤液合并，浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，即得板蓝根提取液；金银花用水煎煮，煎液滤过，滤液合并，浓缩，醇沉，静置，过滤，滤液回收乙醇，过滤，即得金银花提取液。
10.按照权利要求1、2或3所述的清开灵冻干粉制剂的制备方法，其特征在于所述黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉的溶解方法为取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉分别加注射用水溶解。
11.按照权利要求1、2或3所述的清开灵冻干粉制剂的制备方法，其特征在于所述黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉的溶解方法为取黄芩苷粉、胆酸粉、猪去氧胆酸粉合并、混合后加注射用水溶解。
全文摘要
本发明涉及一种清开灵冻干粉制剂的制备方法，它是利用现有清开灵组方，采用本发明人研究的制备工艺来生产清开灵冻干粉制剂；在本发明中，将各药物提取物改为制备成提取液，避免了半成品检验时准确度不高，偏差较大，生产成本较高的缺点；本发明还解决了现有技术中一些制备方法比较复杂、生产成本高昂等问题；制备的药物质量更稳定，疗效更好，不良反应更小，能更好地满足临床需要。
文档编号A61P25/20GK1724023SQ20051000312
公开日2006年1月25日 申请日期2005年7月4日 优先权日2005年7月4日
发明者叶湘武, 夏昌林, 杨波 申请人:贵州益佰制药股份有限公司