专利名称：盐酸阿霉素脂质体制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，具体涉及盐酸阿霉素的脂质体制剂及其制备方法。
背景技术：
盐酸阿霉素为蒽环类抗肿瘤抗生素，由Farmitilia Resear Laboratories从一种链霉(Streptomyces peucetius var.Caesius)的发酵液中提出。盐酸阿霉素的作用特点为抗肿瘤谱广、作用强，但由于常见而严重的毒副作用心脏毒性(发生率6～30％，可导致各种心律失常、心肌不可逆损伤乃至充血性心衰)、骨髓抑制、胃肠道毒性等限制了盐酸阿霉素在临床的应用范围及剂量的增大，为减轻阿霉素的毒副作用，药学工作者进行了不懈的努力，包括研制能减轻阿霉素心脏毒性的药物、阿霉素剂型改进、研制心脏毒性较小的新化合物(如表阿霉素)，其中最为成功的是阿霉素脂质体的研制成功。CN1460467A公开了一种阿霉素脂质体及其制备方法。由于其研制的配方中盐酸阿霉素的含量较低，而临床上一般每次剂量约为10mg，因此，其制成制剂时需每单位剂量灌注10ml，由于体积过大，生产成本增加，如果制成冻干制剂则冻干过程较困难，生产成本增加，不利于工业化大生产。
发明内容
本发明公开了高含量的盐酸阿霉素脂质体制剂及其制备方法，由于其在较小的体积中含有较高的盐酸阿霉素主药成分，因此生产成本降低，其更适合工业化生产，尤其是在制成冻干制剂时，同样的剂量每单位制剂只需灌注2-3ml，冻干成本降低，生产过程简单，临床使用更方便，符合临床使用习惯。
在脂质体制剂的制备过程中，药品的质量与药物配方密切相关，其关系到药品均一性、稳定性、包封率、粒径等质量指标，在配方组成中，各组分的配比不仅直接影响产品质量，还影响药品的生物利用度。主药含量越高，脂质体制剂的稳定性就越会受到影响。本发明公开了一种高含量的盐酸阿霉素脂质体制剂。本发明的阿霉素脂质体制剂，由下列组分及重量比配制而成阿霉素 10-15g大豆卵磷脂 60-90g胆固醇 20-30g维生素E 60-90mg柠檬酸 76.3-85g柠檬酸钠 74-85g无水碳酸钠 20-45g
蔗糖180-500g注射用水 至2500-3500ml。
每单位制剂剂量优选2-4ml，还可进一步冷冻干燥成脂质体冻干制剂。制成的冻干制剂在使用前分散在生理盐水、葡萄糖注射液或5％甘露醇注射液中。
其制备方法如下a称取处方量的大豆磷脂、胆固醇、维生素E，用氯仿溶解，于旋转薄膜蒸发器上减压除氯仿，制备磷脂膜；b配制pH4.0柠檬酸缓冲液；配制pH 11.4碳酸钠溶液；c在磷脂膜中加入pH4.0柠檬酸缓冲液，振摇、搅拌使磷脂膜完全水化，用高压均质器制备空白脂质体，微孔滤膜过滤，加入pH 11.4碳酸钠溶液，调节pH至6.8-7.3；d将盐酸阿霉素以蔗糖溶液溶解，经微孔滤膜过滤，置于55-65℃水浴中保温，与c混合，振摇、搅拌，并置于55-65℃水浴中保温，即得。其中水浴温度优选60℃。
上述方法中每次配制的溶液优选经微孔滤膜过滤，微孔滤膜规格优选0.2um。
上述方法制备的盐酸阿霉素脂质体，进一步包括将制备的脂质体分装于西林瓶中密封，也可以将制备的脂质体分装于西林瓶中，冷冻干燥，密封；或将制备的脂质体冷冻干燥后再分装。
本发明的阿霉素脂质体制剂质量稳定，粒径在300nm以下者不小于90％，包封率在90％以上。
下面是本发明的部分稳定性试验及数据(试验方法参照《中国药典2000版》)样品含量10mg/2.5ml-3.5ml(脂质体溶液制剂)溶液稳定性试验时间(小时) 外观 包封率％0红色澄明液体 98.32红色澄明液体 98.44红色澄明液体 98.28红色澄明液体 98.312 红色澄明液体 98.316 红色澄明液体 98.124 红色澄明液体 98.236 红色澄明液体 98.248 红色澄明液体 98.0
样品含量10mg/2.5ml(脂质体冻干制剂)表1 强光照射试验时间(天)外观包封率％有关物质％含量％0 橙红色疏松块状物94.10.03 101.81 橙红色疏松块状物95.40.17 102.13 橙红色疏松块状物94.30.13 100.55 橙红色疏松块状物92.30.15 101.510 橙红色疏松块状物91.20.07 101.1表2 室温放置试验时间(天)外观包封率％有关物质％含量％0 橙红色疏松块状物94.10.03 101.81 橙红色疏松块状物93.90.21 101.43 橙红色疏松块状物93.50.08 100.25 橙红色疏松块状物91.40.07 101.310 橙红色疏松块状物90.10.06 102.0表6 加速试验(25℃)时间(月)外观包封率％有关物质％含量％0 橙红色疏松块状物94.10.03 101.81 橙红色疏松块状物90.20.21 100.22 橙红色疏松块状物85.40.88 99.43 橙红色疏松块状物78.11.48 97.5表7 加速试验(25℃)时间(月)外观包封率％有关物质％含量％0 橙红色疏松块状物95.20.14 102.01 橙红色疏松块状物91.40.14 101.12 橙红色疏松块状物85.60.73 99.13 橙红色疏松块状物77.11.43 98.8表8 低温(4℃)留样时间(月)外观包封率％有关物质％含量％0 橙红色疏松块状物90.10.03 101.81 橙红色疏松块状物91.60.03 101.33 橙红色疏松块状物93.20.18 101.06 橙红色疏松块状物91.70.16 100.012 橙红色疏松块状物90.10.15 99.9
表9 低温(4℃)留样时间(月)外观包封率％有关物质％含量％0 橙红色疏松块状物95.20.14 102.01 橙红色疏松块状物95.60.14 101.73 橙红色疏松块状物94.10.11 101.36 橙红色疏松块状物90.60.22 99.112 橙红色疏松块状物90.90.07 101.2表10 低温(4℃)留样时间(月)外观包封率％有关物质％含量％0 橙红色疏松块状物96.20.03 101.61 橙红色疏松块状物95.30.23 100.53 橙红色疏松块状物93.70.19 100.26 橙红色疏松块状物90.80.13 99.912 橙红色疏松块状物90.90.08 99.6表11 三批样品长期实验(4℃)考察结果(增加平均粒径和渗漏率考察)时间包封率有关物含量平均粒泄漏批号外观(月)(％) 质(％)径率(％)橙红色疏散状000405 24 90.5 0.42 99.8122 2.16块状物橙红色疏散状000409 24 91.4 0.58 100.2 118 2.13块状物橙红色疏散状000413 24 91.1 0.54 99.2122 2.04块状物
具体实施例方式实施例1盐酸阿霉素10g大豆卵磷脂60g胆固醇20g维生素E 60mg柠檬酸76.3g柠檬酸钠 74.2g无水碳酸钠33g蔗糖 300g
注射用水 3000ml制备方法1、脂质体制备称取处方量的大豆磷脂、胆固醇、维生素E，用1000ml氯仿溶解，于旋转薄膜蒸发器上减压除氯仿，制备磷脂膜。
按处方配制pH4.0柠檬酸缓冲液(0.3mol/ml)1500ml。配制0.5mol/L碳酸钠溶液(pH11.4)1000ml，经0.2u微孔滤膜过滤，备用。
在磷脂膜中加入上述缓冲液1200ml，振摇、搅拌使磷脂膜完全水化。用高压均质器(AVESTIN Inc.产品，型号EmulsiFlex-C5)制备空白脂质体，以0.2u滤膜过滤、除菌，备用。
检查空白脂质体粒径，粒径在100nm以下者大于90％，加入碳酸钠溶液800ml，调pH至7.05，备用。
2、包封药物(pH梯度法)将处方量的盐酸阿霉素以30％蔗糖溶液1000ml溶解，经微孔滤膜过滤，置于60℃水浴中保温5min，备用。
将空白脂质体溶液与盐酸阿霉素溶液混合，室温下振摇，搅拌，置于60℃水浴中保温10min(其间不断振摇)。
检验盐酸阿霉素含量100.21％、包封率99.8％。，粒径在100nm以下者大于90％，分装于西林瓶中(3ml/瓶)，冻干机中冻干，密封即得注射用盐酸阿霉素脂质体。
权利要求
1.盐酸阿霉素脂质体制剂，由下列组分及重量比配制而成盐酸阿霉素 10-15g大豆卵磷脂 60-90g胆固醇 20-30g维生素E 60-90mg柠檬酸 76.3-85g柠檬酸钠74-85g无水碳酸钠 20-45g蔗糖180-500g注射用水2500-3500ml。
2.权利要求1的盐酸阿霉素脂质体制剂，每单位制剂的剂量为2-4ml。
3.权利要求1或2的盐酸阿霉素脂质体制剂，可进一步冷冻干燥成脂质体冻干制剂。
4.权利要求1的盐酸阿霉素脂质体制剂的制备方法，制备步骤包括a称取处方量的大豆磷脂、胆固醇、维生素E，用氯仿溶解，于旋转薄膜蒸发器上减压除氯仿，制备磷脂膜；b配制pH4.0柠檬酸缓冲液；配制pH11.4碳酸钠溶液；c在磷脂膜中加入pH4.0柠檬酸缓冲液，振摇、搅拌使磷脂膜完全水化，用高压均质器制备空白脂质体，微孔滤膜过滤，加入pH11.4碳酸钠溶液，调节pH至6.8-7.3；d将盐酸阿霉素以蔗糖溶液溶解，经微孔滤膜过滤，置于55-65℃水浴中保温，与c混合，振摇、搅拌，并置于55-65℃水浴中保温，即得。
5.权利要求4的盐酸阿霉素脂质体制剂的制备方法，其中水浴温度是60℃。
6.权利要求4的盐酸阿霉素脂质体制剂的制备方法，其中配制的溶液均经微孔滤膜过滤。
7.权利要求4的盐酸阿霉素脂质体制剂的制备方法，进一步包括将制备的脂质体分装于西林瓶中密封。
8.权利要求4的盐酸阿霉素脂质体制剂的制备方法，进一步包括将制备的脂质体分装于西林瓶中，冷冻干燥，密封。
9.权利要求4的盐酸阿霉素脂质体制剂的制备方法，进一步包括将制备的脂质体冷冻干燥后再分装。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及盐酸阿霉素的脂质体制剂及其制备方法，主要由阿霉素、大豆卵磷脂、胆固醇、维生素E、柠檬酸等配制而成，本发明与现有技术相比，具有药物含量高，生产成本低，使用更方便等优点。
文档编号A61P31/00GK1562065SQ200410014638
公开日2005年1月12日 申请日期2004年4月13日 优先权日2004年4月13日
发明者易八贤 申请人:南京易川药物研究所