专利名称：含甲基斑蝥胺活性成分的药用新剂型及其制备方法和在制药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及甲基斑蝥胺的制剂，特别是涉及一种含甲基斑蝥胺活性成份的药用新剂型及其制备方法和在制药中的应用。
背景技术：
甲基斑蝥胺(Methyl cantharidinimide)是由斑蝥分离出的抗癌有效成份斑蝥素的一种衍生物。文献报告，斑蝥素具有抑制癌细胞蛋白质核酸的合成作用，增强巨噬细胞吞噬功能；甲基斑蝥胺通过抑制HBV核酸的合成，加之巨噬细胞功能的增强，从而清除体内的HBV，且甲基斑蝥胺具有攻坚散结，活血化瘀作用，能疏通肝脏微循环，对肝细胞线粒体有一定的保护作用，因而对改善肝功能有一定的功效。但因甲基斑蝥胺性质为在水中微溶，按常规方法不能制成以水为溶剂的注射液，至今为止，市场上仅为甲基斑蝥胺片(口服固体制剂)，限制了甲基斑蝥胺的应用。
发明内容
本发明目的在于克服上述缺点，提供具有药用价值的甲基斑蝥胺的新剂型。
本发明的另一目的是提供该新剂型的制备方法。
本发明进一步的目的是提供该新剂型在制备治疗原发性肝癌、慢性乙型病毒性肝炎的药物中的应用。
本发明的目的可以通过以下措施来解决含甲基斑蝥胺活性成份的药用新剂型，它是通过对甲基斑蝥胺增溶手段制得的注射剂。
所述的含甲基斑蝥胺活性成份的药用新剂型，它的剂型可以是注射液、冻干粉针。
所述的含甲基斑蝥胺活性成份的药用新剂型，其中增溶手段为添加使甲基斑蝥胺增加溶解度的增溶剂。
所述的含甲基斑蝥胺活性成份的药用新剂型，其中增溶剂可以是乙醇、聚乙二醇、酸或碱。
含甲基斑蝥胺活性成份的药用新剂型的制备方法，该方法包括以下步骤a.添加适当辅料，将原料甲基斑蝥胺溶解于溶剂中；b.按注射剂制备方法，配料、脱炭、过滤、灌装、封口或冻干、灭菌、包装。
所述的制备方法，其中步骤a中所述的适当辅料为增加甲基斑蝥胺溶解度的增溶剂。
所述的制备方法，其中增溶剂可以是乙醇、聚乙二醇、酸或碱。
含甲基斑蝥胺活性成份的药用新剂型在制备治疗原发性肝癌、慢性乙型病毒性肝炎的药物中的应用。
本发明的优点本发明采用注射剂的形式，作用直接、迅速，与口服途径比较，避免了肝脏首过效应，增加药效，降低副作用，同时解决了重症病人不能口服的难题。
本发明的药效学实验及临床试验实验中所用的本发明均按实施例1制备。
1、药理作用本发明为斑蝥素的衍生物，可抑制癌细胞DNA合成，干扰细胞分裂的M期。动物实验表明，本发明对小鼠肝癌、腹水癌有一定的抑制作用，在16～18.5mg/ml血浓度时，可延长小鼠的生存时间31％-103％。本品对机体免疫功能有一定作用，静脉注射本发明有增强动物机体巨噬细胞的吞噬作用和抑制抗体生成的作用。
取正常小鼠分为2组，一组为对照组，静脉注射等体积的生理盐水，另一组为本发明组，静脉注射本发明150mg/kg，每天一次，连续7天，测定吞噬百分率及吞噬指数，结果见表1。结果示本发明能增强小鼠巨噬细胞的吞噬功能。
表1本发明对正常小鼠巨噬细胞吞噬功能的影响
注*P＜0.05，**P＜0.01
2、毒理作用对小鼠按Reed & Muench法采用本发明进行急性毒性试验，本发明静脉注射的半数致死量LD50为375.2mg/kg，灌胃的半数致死量LD50为813.7mg/kg。
对大鼠亚急性毒性试验取大鼠40只，雌雄各半，体重60-90克，分为4组，本发明三个剂量组分别灌胃本发明100、200、300mg/kg，对照组灌胃蒸馏水10ml/只，每天一次，连续三周。给药期间每周称体重一次，第21天各组处死一半动物，进行血象和肝、肾功能(SGPT、NPN)的测定，并取出肝、肾、心进行组织切片检查。结果发现本发明各剂量组对血象、肝、肾功能均无影响(见表2)，组织切片也未见异常。余下动物继续给药二周，除300mg/kg组未改变剂量外，其余二组增加剂量，100mg/kg增至500mg/kg，200mg/kg增至400mg/kg，对照组灌胃的蒸馏水西黄芪胶10ml/只，二周后处死动物，测定上述项目，结果发现对血象无影响，但对肝、肾功能有一定损害(见表2)，组织切片示肝、心无病变，但500mg/kg组肾小管上皮细胞胞浆有明显玻璃样变。
表2本发明对大鼠血象及肝、肾功能的影响
注*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.013、药代动力学本品在体内的吸收、分布和排泄的速度较快，半衰期(t1/2)为0.72小时。3H-甲基斑蝥胺进入人体后，迅速广泛地分布到机体各组织，特别是肝与胆
注黄元＝黄芩甙元；黄甙＝黄芩甙；Pt＝顺铂(CDDP)；5-Fu＝5-氟脲嘧啶结论表3显示黄芩甙元在与化疗药物顺铂(CDDP)对HCT116进行联合用药时，当顺铂与黄芩甙元的摩尔浓度比在1∶2.5，1∶5和1∶10时呈现出协同作用效果。黄芩甙元在和5-氟脲嘧啶(5-Fu)联合用药时，当5-Fu与黄芩甙元的摩尔浓度比在2∶1，1∶1和1∶2也呈现出协同作用效果。
黄芩甙在与化疗药物顺铂(CDDP)联合用药时，当顺铂与黄芩甙的摩尔浓度比在1∶5和1∶10时呈现出协同作用效果。黄芩甙在和5-氟脲嘧啶(5-Fu)联合用药时，当5-Fu与黄芩甙的摩尔浓度比在1∶1和1∶2也呈现出协同作用效果。
DDP、5-FU单独使用时的IC50浓度，联合黄芩甙元或黄芩甙用药后的CDDP、5-FU各IC50浓度通过相同软件计算出。结果见表4表4
<p>统计结果表4两组患者乙型肝炎病毒标志物(HBVM)阴转率的比较
表5两组患者HBVM阴转时间比较
表6两组患者肝功能恢复正常时间比较
结论本发明甲基斑蝥胺注射液较甲基斑蝥胺片疗效有明显提高，且HBVM阴转时间较早。
本发明的使用剂量可根据患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是10mg～500mg，优选50～400mg/日，可以一次或多次使用。
具体实施例方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例12ml∶20mg甲基斑蝥胺注射液制备。
处方甲基斑蝥胺 20.0g
95％乙醇 100ml亚硫酸钠 2g活性炭 1g注射用水加至 2000ml制成 1000支(2ml∶20mg)将处方量甲基斑蝥胺加入约1500ml注射用水中，加入乙醇与亚硫酸钠，搅拌溶解，加水至全量，加热至80℃，加活性炭，搅拌吸附15分钟，脱炭，0.22μm膜过滤，灌封，100℃，30分钟灭菌即得。
实施例2100ml∶20mg甲基斑蝥胺氯化钠注射液制备。
处方甲基斑蝥胺20.0g95％乙醇 200ml亚硫酸钠 4g氯化钠900g注射用水加至 100000ml制成 1000瓶(100ml∶20mg)将处方量甲基斑蝥胺加入约80L注射用水中，加入乙醇、亚硫酸钠、氯化钠，搅拌使溶解，加水至全量，加热至80℃，加活性炭适量，搅拌吸附15分钟，脱炭，0.22μm膜过滤，灌封，121℃，20分钟灭菌即得。
实施例320mg甲基斑蝥胺冻干粉针制备。
处方甲基斑蝥胺 20.0g盐酸 适量亚硫酸钠 2g山梨醇 70g注射用水加至 1500ml制成 1000支将处方量甲基斑蝥胺加入约1200ml注射有水中，加入盐酸、亚硫酸钠及山梨醇，搅拌使溶解，加水至全量，加热至80℃，加活性炭适量，搅拌吸附15分钟，脱炭，0.22μm膜过滤，灌装(1.5ml/瓶)，冻干，轧盖，包装即得。
权利要求
1.含甲基斑蝥胺活性成份的药用新剂型，其特征在于它是通过对甲基斑蝥胺增溶手段制得的注射剂。
2.根据权利要求1所述的含甲基斑蝥胺活性成份的药用新剂型，其特征在于它的剂型可以是注射液、冻干粉针。
3.根据权利要求1所述的含甲基斑蝥胺活性成份的药用新剂型，其特征在于增溶手段为添加增加甲基斑蝥胺溶解度的增溶剂。
4.根据权利要求3所述的含甲基斑蝥胺活性成份的药用新剂型，其特征在于增溶剂可以是乙醇、聚乙二醇、酸或碱。
5.含甲基斑蝥胺活性成份的药用新剂型的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤a.添加适当辅料，将原料甲基斑蝥胺溶解于溶剂中；b.按注射剂制备方法，配料、脱炭、过滤、灌装、封口或冻干、灭菌、包装。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中步骤a中所述的适当辅料为增加甲基斑蝥胺溶解度的增溶剂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于增溶剂可以是乙醇、聚乙二醇、酸或碱。
8.含甲基斑蝥胺活性有效成份的药用新剂型在制备治疗原发性肝癌、慢性乙型病毒性肝炎的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种含甲基斑蝥胺活性成分的药用新剂型及其制备方法和在制药中的应用。所述的含甲基斑蝥胺活性成分的药用新剂型为注射剂，它通过添加适当辅料，将原料甲基斑蝥胺溶解于溶剂中，按注射剂制备方法，脱炭、过滤、灌装、封口或冻干、灭菌、包装制备而成。本发明采用注射剂的形式，作用直接、迅速，与口服途径比较，避免了肝脏首过效应，增加药效，降低副作用，并能有效治疗原发性肝癌及慢性乙型病毒性肝炎。
文档编号A61K9/08GK1679543SQ20041001455
公开日2005年10月12日 申请日期2004年4月5日 优先权日2004年4月5日
发明者蒋维平 申请人:常州方圆制药有限公司