专利名称：单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体来说涉及单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂及其制备方法。
背景技术：
化疗是治疗肿瘤必不可少的手段之一，但大多数化疗药物由于毒副作用大而限制了其临床应用，因此寻找高效、低毒的抗癌药，仍是目前国内外肿瘤研究的热点。斑蝥是我国中药中应用已久的抗癌药，根据其有效抗癌成分斑蝥素人工合成的抗癌药物——去甲基斑蝥酸钠，1，2-顺-3，6-氧桥-六氢化邻苯二甲酸钠盐(Disodium NorcantharidateC8H8O5Na2)，在具有抗癌作用的同时，具有升高白细胞、增强机体免疫功能的优点，临床治疗某些肿瘤取得较好疗效。
目前，市场有由去甲基斑蝥酸钠水针。本品体外试验，对肝癌、食管癌、喉癌、肺癌、宫颈癌等细胞株的形态或增殖有破坏或抑制作用。体内试验，对小鼠艾氏腹水癌、肉瘤-180及肝癌实体型有一定抑制效力，可提高腹水肝癌H22小鼠癌细胞线粒体的呼吸控制率及溶酶体酶活性，干扰癌细胞分裂，阻断于M期，并影响其周期运行速度。本品可使癌细胞骨架破坏(微丝、微管)，影响癌细胞超微结构，导致线粒体、微绒毛及质膜损伤等。能抑制癌细胞DNA合成，但对正常骨髓细胞不抑制，并能升高白细胞。用于肝癌、食管癌、胃和贲门癌、肺癌等及白细胞低下症、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒携带者。亦可作为癌瘤术前用药或用于联合化疗中。治疗剂量下，本品对免疫功能无不良影响，并有改善肝功能的作用。
然而，目前，市场只有水针供应，而水针稳定性较差，其储存和运输并不方便。然而，目前，市场只有水针供应，而水针稳定性较差，其储存和运输并不方便。并且只有10mg/2ml规格(国家药品监督管理局国家药品标准WS-10001-(HD-0011)-2002)，而在通常成人临床使用时，静脉注射。用5％葡萄糖注射液稀释后，缓慢静脉推注。一次10～30mg或遵医嘱。静脉滴注时加入5％葡萄糖注射液250～500ml中缓慢滴入。瘤内注射。一次10～30mg，每周1次，肝动脉插管。一次10～30mg，一日2次。很多情况下需要用2-3支(国家药品监督管理局国家药品标准WS-10001-(HD-0012)-2002)。这反映去甲基斑蝥酸钠水针的主药的单位剂量偏低，从药物制剂学上看，其设计不合理。因此，这不仅浪费2-3倍以上的包装材料，消耗更多的劳动力资源，对社会财富是一个极大的浪费！而且使用极不方便；更重要的这种药品单位剂量不合理的情况，势必导致在临床输液过程中，仅当一次给药量需要20-30mg时，就需要多次折开安瓿，必将增加输液中微粒的数量，大大增加引起危害极大的输液反应几率，严重时可危及患者的生命。
发明内容
本发明的目的在于克服去甲基斑蝥酸钠水针的不足，制成粉针制剂，增大剂量包装的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂及其制备方法。有利于药物运输和保存，避免水针在冬天易结冻，影响药物的质量，提高药物的稳定性，延长药物的储存期，提高药物的质量，同时降低药物的副作用，使用药更安全，更有效地用于治疗肿瘤的治疗。
本发明涉及单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂及其制备方法，其中含有去甲基斑蝥酸、去甲基斑蝥酸一水合物、去甲基斑蝥酸钠盐2-120mg，并至少含有一种药学上可接受的载体，载体包括赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂等；并且以在容器中以单位剂量形式提供。
其中去甲基斑蝥酸或其衍生物为去甲基斑蝥酸、去甲基斑蝥酸一水合物、去甲基斑蝥酸钠盐，优选去甲基斑蝥酸钠盐10-50mg。
药学上可接受的赋形剂为右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麦芽糖、木糖、木糖醇、糖类物质、葡萄糖酸及盐，如葡萄糖酸钠、钙等，氯化镁、氯化钠、硫酸钠、琥珀酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，葡萄糖醛酸及盐，如葡萄糖醛酸钠、钾、钙、镁盐等，乳糖酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸镁、肌醇、植酸、咪唑、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐，如泛酸钙、泛酸钠，天冬酰胺、牛磺酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、组氨酸、组氨酸、等氨基酸及氨基酸盐，胆酸盐、如甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、胆酸钠、熊脱氧胆酸钠等，甘草甜素、甘草次酸、甘草次酸盐、甘草酸盐如甘草酸三钠、二钠盐、三胺盐、二胺盐、单胺盐、钾盐，注射用水、水解明胶、可溶性淀粉、可溶性纤维素类物质，如羟丙基纤维素钠等，环糊精或环糊精衍生物。可含其中的一种或多种，环糊精或环糊精衍生物，包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，葡糖基-环糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-环糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-环糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-环糊精(2G1-β-CYD)、麦芽糖基-环糊精(G2-CYD)，麦芽糖基-α-环糊精(G2-α-CYD)、麦芽糖基-β-环糊精(G2-β-CYD)、麦芽糖基-γ-环糊精(G2-γ-CYD)，麦芽三糖基-环糊精(G3-CYD)，麦芽三糖基-α-环糊精(G3-α-CYD)，麦芽三糖基-β-环糊精(G3-β-CYD)，麦芽三糖基-γ-环糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-环糊精、乙基β-环糊精、二甲基β-环糊精、2，6二甲基β-环糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-环糊精(TM-β-CYD)、β-环糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羟乙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基β-环糊精(2-HP-β-CYD)、3-羟丙基β-环糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羟丙基β-环糊精(DHP-β-CYD)、环糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L等。
其中赋形剂优选甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蛋氨酸、泛酸钠、2-羟丙基β-环糊精、注射用水。
药学上可接受的PH调节剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸及其盐，如乳酸钠，枸橼酸及其盐，如枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾，无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、苏打石灰、氧化钙、注射用水、稀磷酸、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸铵、固体二氧化碳、液体二氧化碳、芳香胺醑、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及盐，多羟基羧酸是葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸、双(羟基甲基)乙酸、三羟基丁酸等，羟基乙酸、二羟基戊酸、二羟基丁酸、二羟基异戊酸、二羟基异丁酸、2，3-二羟基戊二酸、二羟基己二酸、烟酸、浓氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸内酯，甘草酸盐、植酸(肌醇六磷酸)及盐、如肌醇六磷酸钠、肌醇六磷酸钾、苯甲酸及其盐，如苯甲酸钠，甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乳糖醛酸、甘油酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸盐的一种或多种。PH调节剂优选葡萄糖酸、盐酸、氢氧化钠、枸橼酸、植酸。
其抗氧剂和稳定剂可以是无机硫化合物，亚硫酸、亚硫酸盐化合物(亚硫酸钠、亚硫酸等)、亚硫酸氢盐化合物(亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾等)、焦亚硫酸盐(包括焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等)、连二亚硫酸盐(钠盐、钾盐等)、硫代硫酸盐(包括钠盐、钾盐等)，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、巯基乙酸钠、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、如巯基乙酸钠等，甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、硫代山梨醇、硫代水杨酸、二硫代草酰胺、8-羟基喹啉、吡多胺及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其金属盐；氨基酸类化合物，包括谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-颉氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐(包括抗坏血酸钠等)、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸、N-(2-羟乙基)-乙二胺三乙酸三钠盐、N-二(2-羟乙基)甘氨酸中的一种或多种；优选L-半胱氨酸、亚硫酸钠、EDTA二钠、焦亚硫酸钠。抗氧剂或稳定剂加入量(重量比)为总量的0.0001-5％，优选0.001-1％。
单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂制备方法为a.在洁净条件下，取去甲基斑蝥酸或其衍生物于适量注射用水中，搅拌溶解；取药用辅料赋形剂、抗氧剂、稳定剂，于适量注射用水中，搅拌溶解；
b.按配制量加0.005％～5％针用活性炭，优选0.05％～0.5％，搅拌10-120min，优选15～30min，5～30μm滤器过滤脱炭，加注射用水，搅匀，用pH调节剂调节pH值到7～11之间(优选8-9.5)，当含量测定合格后，用0.45～0.8um微孔滤膜过滤、再用0.2um～0.22um微孔滤膜过滤除菌，按剂量灌装；或用孔径为5～30μm滤器过滤，两次超滤除菌、去热源，按剂量灌装；c.将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻0.5-9个小时，优选为1～4小时，使温度达到-15～-68℃，优选-20～-50℃。使机内真空度为0.01～200Pa，优选为1～50Pa，使温度达到-15～-68℃，低温真空干燥10～60小时，将温度升至不高于60℃，真空干燥1～20小时，优选为3～10小时，使去甲基斑蝥酸或其衍生物的单位剂量为2～120mg，加塞、压盖即得。
超滤方法中，超滤膜可选用平板式、卷式、管式和中空纤维式等，优选中空纤维式超滤膜，采用截留相对分子质量规格为5万至30万的滤膜除去大部分发热性物质和细菌后，再采用截留相对分子质量1000-30000的超滤膜除去剩余热源，优选相对分子质量1000-10000的超滤膜。
控制其其制剂中水份的重量百分比在0.01～8％之间，优选0.01-2.5％，以利于该制剂的稳定。
单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂，其pH值在7～11之间，优选8-9.5。
尽管普通橡胶、安瓿瓶均可为包装材料，但本发明的粉针制剂优选丁基橡胶，氯化丁基橡胶、溴化丁基橡胶胶塞、西林瓶作为包装材料，组成单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂。
由于去甲基斑蝥酸钠水针的主药的单位剂量偏低，其中去甲基斑蝥素的单位剂量为10mg。例如，本发明中的高剂量的去甲基斑蝥酸或其衍生物，将改变去甲基斑蝥酸钠水针的主药单位剂量设计不合理的情况，即药物制剂学上设计不科学的现象，在临床中当需要用到去甲基斑蝥素20-30mg时，将节约1-2倍以上的包装材料，成倍节约运输费用，对社会财富也是一个极大的贡献！而且护士使用方便，不致于在临床输液过程中，需要多次折开安瓿，增加输液中微粒的数量，大大增加引起危及患者的生命的输液反应几率。
用本发明实施例8与去甲基斑蝥酸钠水针为对照，对健康昆明种小鼠40只，体重20g左右，腹腔给药，分组进行最大耐受性实验，结果发现，小鼠对本发明的制剂的耐受性高出去甲基斑蝥酸钠水针的一倍。
本发明克服去甲基斑蝥酸钠水针的不足，有利于药物运输和保存，避免水针在冬天易结冻，影响药物的质量，提高药物的稳定性，延长药物的储存期，提高药物的质量，以便更安全，更有效地用于治疗肿瘤的治疗。同时成倍减少对资源的浪费，将带来良好的社会效益和经济效益。
本发明药物可用于肝癌、肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、食管癌、大肠癌、直肠癌等肿瘤以及肝炎的治疗，静脉注射。用5％葡萄糖注射液稀释后，缓慢静脉推注。一般情况下，成人一次10～60mg(相当于去甲基斑蝥酸)。静脉滴注时加入5％葡萄糖注射液250～500ml中缓慢滴入。瘤内注射。一次10～60mg，每周1次，肝动脉插管。一次10～60mg，一日2次。
具体实施例方式
以下通过实施例的方式进一步说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1在洁净条件下，分别取去甲基斑蝥酸钠10g、右旋糖酐50g、琥珀酸钠2g、精氨酸100g，2-羟丙基β-环糊精5g、泛酸钙40g、亚硫酸钠0.2g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用磷酸氢二钠和磷酸二氢钠调节酸度为pH＝7.5左右，加0.1g针用活性炭，搅拌20min，10μm钛材滤棒过滤脱炭，待pH值及含量测定合格后，用0.45～0.8μm微孔滤膜过滤、再用0.22～0.2μm微孔滤膜过滤，除菌、去热源、按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中去甲基斑蝥酸钠单位剂量为10mg、加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥18小时，将温度升22℃，真空干燥5小时，加塞、压盖即得，控制其水份的重量百分比在0.05-2.5％。
实施例2在洁净条件下，分别取去甲基斑蝥酸钠20g、甘草酸二钠45g、甘露醇2000g、赖氨酸200g，2-羟丙基β-环糊精5g、烟酰胺60g、L-半胱氨酸0.5g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用葡萄糖醛酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝8左右，5μm钛材滤棒过滤，酰胺60g、L-半胱氨酸0.5g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用葡萄糖醛酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝8左右，5μm钛材滤棒过滤，加注射用水，待pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源、按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中去甲基斑蝥酸钠单位剂量为20mg，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻4个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至15℃，真空干燥12小时，加塞、压盖即得，控制其水份的重量百分比在0.01-2.5％以内。
实施例3在洁净条件下，分别取去甲基斑蝥酸30g、甘草酸二钠60g、精氨酸150g，2-羟丙基β-环糊精30g、牛磺酸50g、硫代硫酸钠0.4g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和植酸钠调节酸度为pH＝7.5-8，10μm钛材滤棒过滤脱炭，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源、按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中去甲基斑蝥酸钠单位剂量为30mg，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-50℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至25℃，真空干燥6小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、压盖即得。
实施例4在洁净条件下，分别取去甲基斑蝥酸一水合物60g、3-羟丙基β-环糊精(3-HP-β-CYD)15g、山梨醇600g、甘氨酸240g、烟酰胺10g、L-半胱氨酸0.3g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝8.5左右，10μm钛材滤棒过滤，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥30小时，将温度升至15℃，真空干燥8小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、压盖即得。
实施例5在洁净条件下，分别取去甲基斑蝥酸钠1000mg、亚硫酸钠0.02g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和甘草酸三钠调节酸度为pH＝7.5-8，10μm钛材滤棒过滤，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源、按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中去甲基斑蝥酸钠单位剂量为10mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻1个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥22小时，将温度升至不高于20℃，真空干燥18小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、压盖即得。
实施例6在洁净条件下，分别取去甲基斑蝥酸钠2000mg、甘氨酸5g、甘露醇、甘草酸三钠20g、2-羟丙基β-环糊精10g、烟酰胺10g、亚硫酸钠0.12g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝9左右，10μm钛材滤棒过滤，加注射用水，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源、按剂量分装于西林瓶中使每小瓶中去甲基斑蝥酸钠单位剂量为2mg、加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻2个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥16小时，将温度升至30℃，真空干燥6小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、压盖即得。
实施例7在洁净条件下，在洁净条件下，分别取去甲基斑蝥酸钠1000mg、甘草酸二钠10g、2-羟丙基β-环糊精6g、烟酰胺10g、亚硫酸钠0.1g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝8.5左右，10μm钛材滤棒过滤，加注射用水至全量，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源、按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中去甲基斑蝥酸钠单位剂量为5mg，加胶塞，将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻3个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为12Pa，低温真空干燥20小时，将温度升至30℃，真空干燥6小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、压盖即得。
实施例8在洁净条件下，分别取去甲基斑蝥酸钠60g、甘露醇200g、蛋氨酸60g、甘草酸二钠240g、葡萄糖醛酸钠60g、2-羟丙基β-环糊精10g、烟酰胺100g、亚硫酸钠6g于20℃适量注射用水中，搅拌溶解；用植酸和氢氧化钠调节酸度为pH＝8.5左右，10μm钛材滤棒过滤，加注射用水至全量，搅匀，pH值及含量测定合格后，两次超滤除菌、去热源、按剂量分装于西林瓶中，使每小瓶中去甲基斑蝥酸钠单位剂量为30mg、将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻3个小时，使温度达到-40℃，使机内真空度为10Pa，低温真空干燥24小时，将温度升至25℃，真空干燥12小时，控制其水份的重量百分比在在0.01-2.5％，加塞、压盖即得。
可以理解，很多细节的变化是可能的，这并不因此限制本发明的范围和精神。
权利要求
1.单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂，其特征在于其中含有去甲基斑蝥酸、或去甲基斑蝥酸一水合物、或去甲基斑蝥酸钠盐2-120mg，并至少含有一种药学上可接受的载体，载体包括赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂；并且以在容器中以单位剂量形式提供。
2.根据权利要求1所述的单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂，其特征在于赋形剂为右旋糖酐、甘露醇、葡萄糖、山梨醇、蔗糖、乳糖、一水乳糖、乳糖醇、海藻糖、麦芽糖、木糖、木糖醇、糖类物质、氯化镁、氯化钠、硫酸钠、琥珀酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、葡萄糖酸及盐，葡萄糖醛酸及盐、乳糖酸钙、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇1000-4000、硫酸镁、肌醇、植酸、咪唑、烟酰胺、枸橼酸、枸橼酸盐、泛酸及其盐、天冬酰胺、牛磺酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸盐、胆酸盐、甘草酸、甘草酸盐、甘草次酸、甘草次酸盐、注射用水、水解明胶、可溶性淀粉、可溶性纤维素类物质、环糊精或环糊精衍生物。
3.根据权利要求2所述的环糊精或环糊精衍生物，其特征在于环糊精或环糊精衍生物，包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精，葡糖基-环糊精(G1-CYD)，包括葡萄糖基-α-环糊精(G1-α-CYD)、葡糖基-β-环糊精(G1-β-CYD)、二葡糖基-β-环糊精(2G1-β-CYD)、麦芽糖基-环糊精(G2-CYD)，麦芽糖基-α-环糊精(G2-α-CYD)、麦芽糖基-β-环糊精(G2-β-CYD)、麦芽糖基-γ-环糊精(G2-γ-CYD)，麦芽三糖基-环糊精(G3-CYD)，麦芽三糖基-α-环糊精(G3-α-CYD)，麦芽三糖基-β-环糊精(G3-β-CYD)，麦芽三糖基-γ-环糊精(G3-γ-CYD)，甲基β-环糊精、乙基β-环糊精、二甲基β-环糊精、2，6二甲基β-环糊精(DM-β-CYD)、2，3，6三甲基β-环糊精(TM-β-CYD)、β-环糊精磺烷基醚(SAE-β-CYD)、羟乙基β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基β-环糊精(2-HP-β-CYD)、3-羟丙基β-环糊精(3-HP-β-CYD)、2，3-二羟丙基β-环糊精(DHP-β-CYD)、环糊精聚合物CDPS、CDPS-H、CDPS-L。
4.据权利要求1或2所述的单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂的赋形剂，其特征在于赋形剂为甘露醇、山梨醇、葡萄糖、蛋氨酸、泛酸钠、2-羟丙基β-环糊精、注射用水。
5.根据权利要求1所述的单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂，其特征在于PH调节剂为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、甲酸、丙酸、醋酸及醋酸盐、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸、乳酸药用盐、乳酸钠、枸橼酸、枸橼酸盐、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾、无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、苏打石灰、氧化钙、注射用水、磷酸盐、磷酸二氢钙、磷酸氢钙、磷酸钙、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸盐、酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、碳酸铵、固体二氧化碳、液体二氧化碳、芳香胺醑、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、2-氨基-2-(羟甲基)1，3-丙二醇胺、1，2-己二胺、N-甲基葡萄胺、二异丙胺以及它们的盐，多羟基羧酸及盐，葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、苹果酸、苏糖酸、葡庚糖酸，双(羟基甲基)乙酸、三羟基丁酸，羟基乙酸、二羟基戊酸、二羟基丁酸、二羟基异戊酸、二羟基异丁酸、2，3-二羟基戊二酸、二羟基己二酸、烟酸、浓氨水溶液、稀氨水溶液、二氧化碳、δ-葡萄糖酸内酯、植酸(肌醇六磷酸)及盐、苯甲酸及盐、苯甲酸钠、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甘油酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸盐。
6.根据权利要求1所述的单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂，其特征在于其抗氧剂和稳定剂为亚硫酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐、连二亚硫酸盐、硫代硫酸盐，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、硫代山梨醇、硫代水杨酸、二硫代草酰胺、8-羟基喹啉、吡多胺及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、植酸及盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其盐；谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-颉氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、酒石酸、硝酸盐、磷酸盐、醋酸药用盐、柠檬酸盐、EDTA及EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸，N-(2-羟乙基)-乙二胺三乙酸三钠盐、N-二(2-羟乙基)甘氨酸。
7.根据权利要求1所述的单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-8％。
8.根据权利要求1所述的单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂，其特征在于其水份的重量百分比在0.01-2.5％。
9.根据权利要求1所述的单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂，其特征在于其pH值在7～11之间。
10.根据权利要求9所述的单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂制备方法，其特征在于，冻干制备方法为a.在洁净条件下，取去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针制剂于适量注射用水中，搅拌溶解；取药用辅料赋形剂、抗氧剂、稳定剂，于适量注射用水中，搅拌溶解；b.按配制量加0.005％～5％针用活性炭，搅拌10-120min，5-30μm滤器过滤脱炭，加注射用水，搅匀，用pH调节剂调节pH值到7.2～11之间，当含量测定合格后，用0.45-0.8um微孔滤膜过滤、再用0.2um-0.22um微孔滤膜过滤除菌，按剂量灌装；或用孔径为5-30μm滤器过滤，两次超滤除菌、去热源，按剂量灌装；c.将分装好的小瓶，置于冻干机中，冷冻0.5-9个小时，使温度达到-15-68℃，使机内真空度为0.01-200Pa，低温真空干燥10-60小时，将温度升至不高于60℃，真空干燥1-20小时，使去甲基斑蝥酸或其衍生物的单位剂量为2～120mg，加塞、压盖即得。
全文摘要
本发明涉及单位剂量形式的去甲基斑蝥酸或其衍生物粉针针剂及其制备方法，其中含有去甲基斑蝥酸、去甲基斑蝥酸一水合物、去甲基斑蝥酸钠盐2－120mg，并至少含有一种药学上可接受的赋形剂、pH调节剂、抗氧剂、稳定剂等；并且以在容器中以单位剂量形式提供。从而克服去甲基斑蝥酸钠水针的不足，有利于药物运输和保存，提高药物的稳定性，提高药物的质量，避免水针在冬天易结冻，降低药物的副作用，使用药更安全，有效地用于治疗肿瘤的治疗。
文档编号A61K31/365GK1615845SQ20031011139
公开日2005年5月18日 申请日期2003年11月16日 优先权日2003年11月16日
发明者刘力 申请人:刘力