专利名称：斑蝥酸钠滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物滴丸及其制备方法。
背景技术：
斑蝥酸钠适应症为原发性肝癌、肺癌及白细胞低下症，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎携带者，潜在的需求群体较大；目前所用的剂型为“斑蝥酸钠片”，但在实际应用中发现其溶散慢，体内吸收差，生物利用度低，使其药效大大降低。因此，不能很好地为患者使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种斑蝥酸钠滴丸剂及其制备方法，以使药效得到提高，克服本发明是这样实现的以制取1000丸计，它是用斑蝥酸钠0.5g，加辅料聚乙二醇-600019.5g制成。
其制备方法将聚乙二醇-6000置于熔浆罐内，加热使基质熔融后，将斑蝥酸钠原料粉末加入基质中，搅拌30分钟以上，使斑蝥酸钠原料粉均匀分散于基质中并保温；将药液置滴丸机上位贮液缸中，90℃保温，以60滴/分的速度滴制，滴入冷却至10~12℃甲基硅油中，取出滴丸，吸尽滴丸表面的冷却剂，干燥，即得。
从制剂特点分析可知滴丸剂溶散快，体内吸收好，生物利用度高，是一种高效、速效的药物剂型。
本发明与现有技术相比，具有以下优点(1)利用固体分散技术，将片剂改制成滴丸剂，提高药物生物利用度，可使其达到高效、快速的临床用药目的；(2)因为剂型品味的提高，增强其市场竞争力，更好发挥社会效益和经济效益。
制剂研究根据斑蝥酸钠的溶解性能，本发明采用水溶性基质聚乙二醇作为分散介质。
滴丸的质量和成型性是不能仅用一个指标衡量的，受多种因素的影响，因此，在制剂研究时用正交试验法优选滴丸制备工艺，采用3个评价指标进行数据处理，即用具体量化指标的丸重变异系数与溶散时限，及对包括滴制成型性、外形和硬度在内的外观质量的评价的3项指标评定工艺的优劣，结果证明通过研究并经验证、完善后的生产工艺适合工业化大生产，产品质量稳定。具体工艺研究如下1、材料与设备 斑蝥酸钠原料、聚乙二醇-6000、聚乙二醇-10000、熔浆罐、Z-100型滴丸机2、试验与结果2.1正交试验设计影响滴丸制备的因素除了药物本身外，还有基质、冷却剂、滴口内外经、药液温度、滴距和滴速等诸多因素。根据申请人生产滴丸多年的经验，着重考察了基质的配比、药液温度、冷却剂温度及滴速四个因素的影响，拟定了L9(34)试验，表头设计见表1。
表1正交试验因素水平表
备注A项中所标*外其余为PEG100002.2冷却剂筛选将基质置于水浴上使熔融后加入规定比例的斑蝥酸钠原料粉末混匀，分别以液体石蜡和二甲基硅油作为冷却剂，在相同的冷却长度、冷却温度条件下进行滴制，结果发现滴丸在液体石蜡中位移冷却过程中丸尾收缩不是很好，影响滴丸的圆整度，而在二甲基硅油中滴丸收缩效果良好，能得到很好的圆整度，因此，工艺中选择二甲基硅油作为冷却剂。
2.3搅拌时间的筛选在搅拌过程中，为了保证药液质量的均匀性，在工艺条件考察中，采用在不同时间段即搅拌10分钟、20分钟、30分钟时将吸管插入药液不同深度的层面，吸取药液作为供试品，按成品质量标准中的含量测定方法对样品的含量进行测定，以此考察不同搅拌时间含量的均匀性，从而确定制剂过程中的搅拌时间，保证制剂中有效成分的分散均匀性，试验结果表明，搅拌30分钟以上便能保证固体分散均匀。
2.4方法及结果据表1按正交表L9(34)安排9次试验。将基质置于熔浆罐中使熔融后加入规定比例的斑蝥酸钠原料粉末混匀，以二甲基硅油为冷却剂，滴制成丸，吸除滴丸表面冷却剂，干燥，即得试验样品。按照中国药典2000年版二部(附录IH丸剂)方法测定每次试验样品的溶散时限，任取20丸称重，求出丸重变异系数，并用10分制对其包括滴制成型性、外形、圆整度和硬度在内的外观质量评分，(溶散时限和丸重变异系数均按10分制，丸重变异系数小于0.85记10分，丸重变异系数0.85-0.95记8，丸重变异系数0.96-1.05记5，丸重变异系数1.06以上记2；溶散时限为3分钟记8分，4分钟记5分，5分钟记2分)，结果间表2。
表2正交试验安排及结果
表3正交实验的方差分析结果
F0.05(2.2)＝19.00 F0.10(2.2)＝9.0 **P＜0.05*P＜0.10
直观分析比较各因素极差，得对滴丸制备影响由大到小为D＞A＞C＞B。比较各因素不同水平均值，B因素对滴丸制备影响很小，2、3水平均值很接近(分别为20.7、20.8)，而药液保温温度要达到100℃，在现有条件下是行不通的，故选择90℃。确定最佳提取工艺方案为基质PEG-6000含量100％，药液保温温度90℃，冷却剂温度10~12℃，滴速60滴/分。
方差分析表明对滴丸制备影响由大到小为D＞A＞C＞B。其中A、D因素极显著，C因素较显著，B因素不显著。
结论综合直观分析和方差分析可得斑蝥酸钠滴丸的制备工艺为将聚乙二醇-6000置于带有搅拌器的夹层熔浆罐内，加热使基质熔融后，将斑蝥酸钠原料粉末加入基质中，搅拌30分钟以上，使斑蝥酸钠原料粉均匀分散于基质中并保温；将药液置滴丸机上位贮液缸中，90℃保温，以60滴/分的速度滴制，滴入冷却至10~12℃甲基硅油中，取出滴丸，吸尽滴丸表面的冷却剂，干燥，即得。
对制备所得的滴丸进行稳定性试验考察，结果表明滴丸的外观无明显变化，色泽均匀，无稀变、粘连现象，丸重差异、溶散时限等检查均符合中国药典2000年版二部制剂通则(附录IH丸剂)项下有关规定，因此，确定此工艺条件为斑蝥酸钠滴丸的制备工艺。按照以上制备工艺，申请人顺利的完成了中试试验，平均成品率达到99.2％，所有样品的检测结果均在质量标准的各项指标范围内。并对中试生产的3批样品采用模拟市售包装，进行稳定性试验考察，结果各项指标均符合质量标准的规定。
具体实施例方式
具体实施例方式将聚乙二醇-6000 19.5g置于带有搅拌器的夹层熔浆罐内，加热使基质熔融后，将斑蝥酸钠原料粉末0.5g加入基质中，搅拌30分钟以上，使斑蝥酸钠原料粉均匀分散于基质中并保温；将药液置滴丸机上位贮液缸中，90℃保温，以60滴/分的速度滴制，滴入冷却至10~12℃甲基硅油中，制成1000丸，取出滴丸，吸尽滴丸表面的冷却剂，干燥，即得。
权利要求
1.一种斑蝥酸钠滴丸，其特征在于以制取1000丸计，它是用斑蝥酸钠0.5g，加辅料聚乙二醇-6000 19.5g制成。
2.如权利要求1所述斑蝥酸钠滴丸的制备方法，其特征在于将聚乙二醇-6000置于熔浆罐内，加热使基质熔融后，将斑蝥酸钠原料粉末加入基质中，搅拌30分钟以上，使斑蝥酸钠原料粉均匀分散于基质中并保温；将药液置滴丸机上位贮液缸中，90℃保温，以60滴/分的速度滴制，滴入冷却至10~12℃甲基硅油中，取出滴丸，吸尽滴丸表面的冷却剂，干燥，即得。
全文摘要
本发明公开了一种斑蝥酸钠滴丸，它是用斑蝥酸钠0.5g，加辅料聚乙二醇－6000 19.5g制成。本发明利用固体分散技术，将片剂改制成滴丸剂，提高药物生物利用度，可使其达到高效、快速的临床用药目的；因为剂型品味的提高，增强其市场竞争力，更好发挥社会效益和经济效益。
文档编号A61P35/00GK1823763SQ200510200818
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月16日 优先权日2005年12月16日
发明者张云辉, 刘谦, 岑春 申请人:贵州柏强制药有限公司