专利名称：黄芩烷胺颗粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物颗粒及其制备方法。
背景技术：
流行性感冒是一种非常常见的疾病，特别是小儿，更容易患上此病。目前所用的“复方黄芩烷胺口服溶液”具有清热解毒、消炎抗病毒的功效，对于流感、扁桃体炎、咽炎等上呼吸道感染和各种发热性疾病有较好疗效。但由于其口感不好，并且易霉变、质量不稳定、不便贮藏、携带，患者很不乐意服用，特别对小儿更是如此。另外，原制剂中未对复方板蓝根提取液和金银花提取液的提取工艺参数进行细化，使最终产品质量的均一性、有效性、稳定性受到不利影响。
发明内容
本发明的目的在于提供一种复方黄芩烷胺糖浆及其制备方法，以改善药物口感，提高药物质量。
本发明是这样实现的以制取1000g计，它是用盐酸金刚烷胺20g，黄芩苷1.2g，金银花提取液100ml，复方板蓝根组方药材提取液400ml，蔗糖450~500g，加适量糊精、矫味剂制成制备方法将金银花提取液和复方板蓝根组方药材提取液混匀，把盐酸金刚烷胺溶解在50ml~70ml水中，超声处理16~21分钟，再把它与以上溶液混匀；加入黄芩苷，使其充分溶解，再加入蔗糖，让其溶解完全，加入适量糊精制成颗粒，80~90℃干燥后喷洒矫味剂溶液，颗粒分装，即得。
所述的矫味剂为香橙粉末香精，加入量为2g，将其溶解在10ml乙醇溶液中。
复方板蓝根组方药材提取液所用处方为常规处方；其提取工艺为将药材粉成粹断，加10倍量水温浸1小时，煎煮1小时，滤过，滤渣加6倍量水煎煮40分钟，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.05~1.28，放冷，加乙醇使含醇量达65％，静置24~48小时，滤过，回收乙醇，浓缩。
金银花的提取工艺为取金银花67g，加18倍量水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩。
本发明与现有技术相比，具有以下优点1、经过改制，克服了口服溶液易霉变、质量不稳定、不便贮藏、携带的缺点，使其达到服用、携带、贮藏方便的用药特点，同时增加药物的稳定性，提高产品质量；2、因为剂型品味的提高，增强其市场竞争力，同时更具有良好的社会效益和经济效益。
工艺研究处方中盐酸金刚烷胺和黄芩苷作为原料在制剂时加入，而复方板蓝根提取液和金银花提取液的质量优劣直接影响最终制剂的质量，而原制剂“复方黄芩烷胺口服溶液”中未对复方板蓝根提取液和金银花提取液的提取工艺参数进行细化，因此，本发明在提取工艺研究过程中，利用正交试验分别对复方板蓝根提取液和金银花提取液的提取、浓缩、除杂纯化工艺进行了研究，细化并验证了工艺参数。
1、复方板蓝根组方药材提取、浓缩、除杂纯化工艺研究组方板蓝根33.5g生石膏335g玄 参53.5g生地黄40g连 翘33.5g栀 子33.5g苦地丁33.5g龙 胆33.5g1.1复方板蓝根组方药材吸水率考察取以上药材粉成粹断，加20倍量水温浸1小时，煎煮1小时，滤过，滤渣加水煎煮40分钟，滤过至无液滴滴下，称定药渣重量。结果见表1表1复方板蓝根组方药材吸水率考察结果
从吸水率考察结果可知RSD＜2％，用该方法测定吸水率是可行的；复方板蓝根组方药材吸水率为94.83％，吸水量为565.20ml。
1.2正交实验对复方板蓝根组方药材提取工艺的优选本次优选法是在原有工艺的基础上增加加水量、确定含醇量，以第一次加水量、第二次加水量、溶液的乙醇含量为因素进行3水平的正交实验，以栀子苷的含量(mg)作为考察指标，即将药材粉成粹断，温浸1小时，煎煮1小时，滤过，滤渣加水煎煮40分钟，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.05~1.28，放冷，加乙醇，静置，滤过，回收乙醇，浓缩至400ml，即得。因素、水平设计见表2，测定结果见表3，方差分析结果见表4。
表2考察的因素水平
表3正交实验复方板蓝根组方药材中栀子苷的含量结果
表4正变实验复方板蓝根组方药材中栀子苷含量的方差分析结果
F0.05(2.2)＝19.00 F0.10(2.2)＝9.0 **P＜0.05 *P＜0.10直观分析比较各因素极差，得对复方板蓝根组方药材提取工艺影响由大到小为D＞A＞B。比较各因素不同水平均值，确定最佳提取工艺方案为第一次加水量10倍、第二次加水量6倍、溶液的乙醇含量65％。
方差分析表明对复方板蓝根组方药材提取工艺影响由大到小为D＞A＞B。其中D因素教显著，A、B因素不显著。
结论综合直观分析和方差分析可得复方板蓝根组方药材最佳提取工艺为将药材粉成粹断，加10倍量水温浸1小时，煎煮1小时，滤过，滤渣加6倍量水煎煮40分钟，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.05~1.28，放冷，加乙醇使含醇量达65％，静置24~48小时，滤过，回收乙醇，浓缩至400ml。
1.3重复验证实验按此最佳工艺条件重复提取3次，测定并计算提取液中栀子苷的含量(mg)。结果见表5。
表5重复验证实验结果
实验表明该提取工艺的结果及重现性良好，最佳提取工艺条件稳定可行。
1.4不同浓缩后的相对密度对栀子苷含量的影响按此最佳提取工艺，选用不同的浓缩后相对密度(1.28、1.20、1.15、1.10、1.05)进行浓缩，测定其栀子苷的含量(mg)。结果见表6。
表6不同浓缩后的相对密度对栀子苷含量的影响测定结果
从实验结果可以知道浓缩到相对密度1.05时，液体中所测到的栀子苷的含量最高，即提取液中栀子苷的损失最小，故最佳浓缩后的相对密度为1.05。
1.5加醇后静置时间考察按此最佳提取工艺，选用不同的静置时间(1h、24h、48h、)进行静置，测定其栀子苷的含量(mg)。结果见表7。
表7不同静置时间对栀子苷含量的影响测定结果
从实验结果可以知道静置时间为24小时时，液体中所测到的栀子苷的含量最高，即提取液中栀子苷的损失最小，故最佳静置时间为24小时。
2、金银花提取工艺研究2.1工艺因素、水平设计及绿原酸的含量此研究方法是在原有工艺的基础上增加加水量，以加水量为因素进行3水平实验，以绿原酸的含量(mg)作为考察指标，即取金银花67g，加水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至100ml，即得。因素、水平设计，测定结果见表8。
表8金银花提取工艺因素、水平设计及绿原酸的含量测定结果
通过直观分析可知金银花的最佳提取工艺为取金银花67g，加18倍量水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至100ml。
2.2最佳提取工艺重复验证实验按此最佳工艺条件重复提取3次，测定并计算提取液中绿原酸的含量(mg)。结果见表9。
表9重复验证实验结果
实验表明该提取工艺的结果及重现性良好，最佳提取工艺条件稳定可行。
3复方黄芩烷胺颗粒的制剂工艺研究3.1 1000克颗粒中溶剂用量考察以水的用量(400ml、450ml、500ml、550ml、600ml)作为考察对象，加入蔗糖300g和糊精，制成颗粒，90℃干燥3小时后称定重量。结果见表10。
表10不同溶剂用量制的颗粒结果
从实验结果可以知道当溶剂用量为550ml时，颗粒重量为1040g，而一个制剂单位为1000克，两个量很接近，由于在制备过程中有损失，故选用550ml作为1000克颗粒中溶剂用量的最佳用量。
3.2各提取液最后浓缩体积优选按复方板蓝根组方药材最佳提取、浓缩、除杂纯化工艺和金银花的最佳提取工艺制备样品，分别以栀子苷的含量(mg)、绿原酸的含量(mg)作为考察指标。结果见表11、12。
表11复方板蓝根组方药材提取液最后浓缩体积优选结果
表12金银花提取液最后浓缩体积优选结果
由实验结果可知复方板蓝根组方药材提取液最后浓缩体积为400ml；金银花提取液最后浓缩体积为100ml。
3.3盐酸金刚烷胺溶解性考察分别在不同体积(50ml、70ml、100ml)的水中加入20g盐酸金刚烷胺，超声溶解。结果见表13。
表13盐酸金刚烷胺溶解性考察结果
由实验结果可知盐酸金刚烷胺在100ml水中溶解较快。综合“各提取液最后浓缩体积优选”结果和“盐酸金刚烷胺溶解性考察”结果后选定溶解盐酸金刚烷胺的水的用量为50ml，并超声溶解21分钟。
3.4干燥条件优选将金银花提取液和复方板蓝根组方药材提取液混匀，先加入黄芩苷，使其充分溶解，再加入蔗糖，让其溶解完全，把盐酸金刚烷胺溶解在50ml水中，超声处理21分钟，再把它与以上含蔗糖的溶液混匀，加入糊精制成颗粒，不同的温度(60℃、70℃、80℃、90℃)干燥3小时。结果见表14。
表14不同温度的干燥结果
从实验结果可知最佳干燥温度为90℃。
3.5成型性研究3.5.1组方研究组方盐酸金刚烷胺20g黄芩苷 1.2g金银花提取液100ml复方板蓝根组方药材提取液400ml辅料(蔗糖、糊精、香橙粉末香精) 适量将金银花提取液和复方板蓝根组方药材提取液混匀，先加入黄芩苷，使其充分溶解，再加入蔗糖，让其溶解完全，把盐酸金刚烷胺溶解在50ml水中，超声处理21分钟，再把它与以上含蔗糖的溶液混匀，加入糊精制成颗粒，90℃干燥3小时后喷洒香橙粉末香精。蔗糖的加入量见表15，香橙粉末香精加入方式见表16，香橙粉末香精加入见表17。
表15蔗糖的加入量考察结果
由实验结果可知蔗糖的加入量为450克。
表16香橙粉末香精加入方式考察结果
由实验结果可知香橙粉末香精加入方式为干燥后喷洒其乙醇溶液。
表17香橙粉末香精加入量考察结果
由实验结果可知香橙粉末香精加入量为颗粒总量的0.2％，即在处方中为2克。
综上所述，复方黄芩烷胺颗粒的组方为盐酸金刚烷胺20g黄芩苷 1.2g金银花提取液100ml复方板蓝根组方药材提取液400ml蔗糖450g糊精适量香橙粉末香精2.0g制成1000g3.5.2成型工艺研究将金银花提取液和复方板蓝根组方药材提取液混匀，先加入黄芩苷，使其充分溶解，再加入蔗糖450g，让其溶解完全，把盐酸金刚烷胺溶解在50ml水中，超声处理21分钟，再把它与以上含蔗糖的溶液混匀，加入糊精制成颗粒，90℃干燥3小时后喷洒2g香橙粉末香精的乙醇溶液10ml(实验1)；将金银花提取液和复方板蓝根组方药材提取液混匀，先加入蔗糖450g，让其溶解完全，再加入黄芩苷，使其充分溶解，把盐酸金刚烷胺溶解在50ml水中，超声处理21分钟，再把它与以上含蔗糖的溶液混匀，加入糊精制成颗粒，90℃干燥3小时后喷洒2g香橙粉末香精的乙醇溶液10ml(实验2)；将金银花提取液和复方板蓝根组方药材提取液混匀，把盐酸金刚烷胺溶解在50ml水中，超声处理21分钟，再把它与以上溶液混匀，先加入蔗糖450g，让其溶解完全，再加入黄芩苷，使其充分溶解，加入糊精制成颗粒，90℃干燥3小时后喷洒2g香橙粉末香精的乙醇溶液10ml(实验3)；将金银花提取液和复方板蓝根组方药材提取液混匀，把盐酸金刚烷胺溶解在50ml水中，超声处理21分钟，再把它与以上溶液混匀，先加入黄芩苷，使其充分溶解，再加入蔗糖450g，让其溶解完全，加入糊精制成颗粒，90℃干燥3小时后喷洒2g香橙粉末香精的乙醇溶液10ml(实验4)。结果见表18。
表18成型工艺研究结果
从实验结果可知最佳成型工艺为将金银花提取液和复方板蓝根组方药材提取液混匀，把盐酸金刚烷胺溶解在50ml水中，超声处理21分钟，再把它与以上溶液混匀，先加入黄芩苷，使其充分溶解，再加入蔗糖450g，让其溶解完全，加入糊精制成颗粒，90℃干燥3小时后喷洒2g香橙粉末香精的乙醇溶液10ml。
具体实施例方式
具体实施例方式先进行复方板蓝根组方药材提取液和金银花提取液的提取复方板蓝根组方药材提取液所用处方
板蓝根33.5g 生石膏335g玄 参53.5g 生地黄40g连 翘33.5g 栀 子33.5g苦地丁33.5g 龙 胆33.5g其提取工艺为将上述药材粉成粹断，加10倍量水温浸1小时，煎煮1小时，滤过，滤渣加6倍量水煎煮40分钟，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.05，放冷，加乙醇使含醇量达65％，静置24小时，滤过，回收乙醇，浓缩至400ml。
金银花的提取工艺为取金银花67g，加18倍量水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至100ml。
将金银花提取液100ml和复方板蓝根组方药材提取液400ml混匀，把盐酸金刚烷胺20g溶解在50ml水中，超声处理21分钟，再与以上含蔗糖的溶液混匀加入1.2g黄芩苷，使其充分溶解，再加入蔗糖450g，让其溶解完全，加入适量糊精制成颗粒，90℃干燥3小时后喷洒2g香橙粉末香精的乙醇溶液10ml，颗粒分装，即得。
权利要求
1.一种黄芩烷胺颗粒，其特征在于以制取1000g计，它是用盐酸金刚烷胺20g，黄芩苷1.2g，金银花提取液100ml，复方板蓝根组方药材提取液400ml，蔗糖450~500g，加适量糊精、矫味剂制成。
2.如权利要求1所述黄芩烷胺颗粒的制备方法，其特征在于将金银花提取液和复方板蓝根组方药材提取液混匀，把盐酸金刚烷胺溶解在50ml~70ml水中，超声处理16~21分钟，再把它与以上溶液混匀；加入黄芩苷，使其充分溶解，再加入蔗糖，让其溶解完全，加入适量糊精制成颗粒，80~90℃干燥后喷洒矫味剂溶液，颗粒分装，即得。
3.按照权利要求2所述的黄芩烷胺颗粒的制备方法，其特征在于所述的矫味剂为香橙粉末香精，加入量为2g，将其溶解在10ml乙醇溶液中。4.按照权利要求2所述的黄芩烷胺颗粒的制备方法，其特征在于复方板蓝根组方药材提取液所用处方为常规处方；其提取工艺为将药材粉成粹断，加10倍量水温浸1小时，煎煮1小时，滤过，滤渣加6倍量水煎煮40分钟，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度1.05~1.28，放冷，加乙醇使含醇量达65％，静置24~48小时，滤过，回收乙醇，浓缩。
5.按照权利要求2所述的黄芩烷胺颗粒的制备方法，其特征在于金银花的提取工艺为取金银花67g，加18倍量水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩。
全文摘要
本发明公开了一种黄芩烷胺颗粒，它是用盐酸金刚烷胺，黄芩苷，金银花提取液，复方板蓝根组方药材提取液，蔗糖，加适量矫味剂、糊精制成。本发明经过改制，克服了口服溶液易霉变、质量不稳定、不便贮藏、携带的缺点，使其达到服用、携带、贮藏方便的用药特点，同时增加药物的稳定性，提高产品质量；并且因为剂型品味的提高，增强其市场竞争力，同时更具有良好的社会效益和经济效益。
文档编号A61K31/7048GK1823867SQ200510200819
公开日2006年8月30日 申请日期2005年12月16日 优先权日2005年12月16日
发明者张云辉, 刘谦, 岑春 申请人:贵州柏强制药有限公司