专利名称：一种治疗更年期综合症的药物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗更年期综合症的药物及其制备方法，属于中药领域。
背景技术：
现有同类产品的状况现有同类产品状况见表1。
表1 与本发明药物疗效类似的中药方剂
现有产品存在的问题现有同类产品均采用传统的中药制备方法制成，制备工艺技术落后，无效杂质去除率低，总浸膏收得率高；一般为大于10％，有效成分含量低，浸膏吸潮性强，制剂稳定性差；每次服用量大。本发明运用Debulk分离和纯化技术最大限度地除去了无效组分，精提出有效组分，总浸膏量在4％以下，大大提高了制剂稳定性，减少了每次服用量。Debulk技术系指通过消除中药复方中无效物质而实现快速精制其活性组分的方法。该方法按照现代药理学与中医临床理论建立中药复方的疗效评价标准，应用现代提取、分离及分析方法消除无效物质、高度富集活性组分，从而精制出符合中医理论的多组分、多靶点协同作用的高度浓缩物，利用该浓缩物可制成各种质量可控的现代中药制剂，以充分体现现代中药“三小、三效、五方便”的特征。
发明内容
本发明的目的就是提供一种更有效的治疗更年期综合症的药物，该药物临床效果比现有同类药物疗效更好、治疗作用更明确。
本发明的另一目的是提供一种上述药物的制备方法，该方法应用现代先进的提取精制技术，实现对有效成分的富集与纯化，提高了制剂质量和稳定性，减少了每次给药剂量。
本发明的上述目的是这样实现的本发明治疗更年期综合症的药物是由下列重量份的原料药制成仙茅2～10份、淫羊藿4～6份、当归4～6份、杭白芍4～6份、柴胡4～6份、牛膝4～6份、茯苓4～6份。其中，较佳原料药的配比为仙茅4～6份、淫羊藿4～6份、当归4～6份、杭白芍4～6份、柴胡4～6份、牛膝4～6份、茯苓4～6份。
本发明所述药物的制备方法如下将所述原料药粉碎成粗粉，分次加4～10倍原料药的40～85％乙醇，回流提取2次，每次1～2小时，合并提取液，浓缩，剩余物中加入热水使其溶解，冷却，滤过，浓缩滤液，浓缩物通过处理好的大孔吸附树脂柱(树脂与提取物的重量比＝0.5～2∶1)，用纯水洗脱至流出液颜色很浅，继以醇溶液洗脱至流出液颜色很浅，收集醇洗脱液，减压回收溶剂并浓缩至稠膏状，即得本发明药物的活性成份。
将上述活性成份加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规的中药制剂方法而制备成任何一种常用口服剂型，如胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、口服液等。
本发明所提供的治疗更年期综合症药物及其制备方法具有如下优点1.本发明处方中，仙茅性辛甘温，入肝、肾二经，具有补肾益阳之功效。淫羊藿性甘香辛温，入肝、肾二经，具有补肾壮阳，强筋健骨之功效。当归性辛甘苦温，入心、肝、脾三经，具有补血、活血、润燥、滑肠等功效。杭白芍性苦酸微寒，入肝、脾、肾三经，具有敛阴平肝、和血止痛之功效。柴胡性苦平微寒，入肝、胆、心包三经，具有和解、退热、疏肝开郁之功效。牛膝性苦酸平，入肝、肾三经，具有活血通经，舒筋利痹之功效。茯苓性甘平，入心、肺、肾、脾、胃五经，具有益脾养心、利水渗湿之功效。统观全方，药性温凉相济，药味甘苦相宜。入经五脏六腑，重在补益肾气，健脾强身。诸药合用，可缓解妇女更年期之症状，增强机体免疫力。
2.制剂工艺采用了Debulk技术，提高了有效成分的纯度和产品质量，克服了现有技术的不足，得到了疗效更好的治疗更年期综合症的药物。
图1为制备治疗更年期综合症药物的工艺流程图。
具体实施例方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，并进一步阐述所述药物的有益效果。有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明的内容作出一些非本质的改进和调整。
实施例1将原料仙茅4g、淫羊藿6g、当归5g、杭白芍8g、柴胡6g、牛膝4g、茯苓10g，粉碎成粗粉，加4倍处方量的85％乙醇液，回流提取2次，每次1～2小时，合并提取液，滤过，浓缩，加热水溶解，冷却，滤过，浓缩滤液，剩余物加到处理好的D101型大孔树脂吸附柱(树脂∶提取物重量比＝0.5∶1)上，用纯水洗脱至流出液颜色近无色，继以乙醇溶液洗脱至流出液颜色近无色，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，真空干燥得到固体1.2g，粉碎，制粒，装入2粒胶囊。
实施例2将原料仙茅2g、淫羊藿1g、当归3g、杭白芍2g、柴胡4g、牛膝2g、茯苓8g，粉碎成粗粉，加6倍处方量的60％乙醇液，回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，浓缩，加热水溶解，冷却，滤过，浓缩滤液，剩余物加到处理好的D101型大孔树脂吸附柱(树脂∶提取物重量比＝0.5∶1)上，用纯水洗脱至流出液颜色近无色，继以乙醇溶液洗脱至流出液颜色近无色，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入淀粉、蔗糖、糊精作辅料，制粒，压制片剂2片。
实施例3将原料仙茅5g、淫羊藿7g、当归1g、杭白芍3g、柴胡1g、牛膝4g、茯苓3g，粉碎成粗粉，加10倍处方量的40％乙醇液，回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，浓缩，加热水溶解，冷却，滤过，浓缩滤液，剩余物加到处理好的D101型大孔树脂吸附柱(树脂∶提取物重量比＝1.2∶1)上，用纯水洗脱至流出液颜色近无色，继以乙醇溶液洗脱至流出液颜色近无色，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，真空干燥得到固体1.0g，粉碎，加入辅料，制粒，装入2粒胶囊。
实施例4将原料仙茅10g、淫羊藿12g、当归8g、杭白芍7g、柴胡10g、牛膝10g、茯苓12g，粉碎成粗粉，加5倍处方量的70％乙醇液，回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，浓缩，加热水溶解，冷却，滤过，浓缩滤液，剩余物加到处理好的D101型大孔树脂吸附柱(树脂∶提取物重量比＝1.5∶1)上，用纯水洗脱至流出液颜色近无色，继以乙醇溶液洗脱至流出液颜色近无色，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入辅料，制粒，将颗粒剂分装成两袋。
实施例5将原料仙茅8g、淫羊藿10g、当归12g、杭白芍20g、柴胡15g、牛膝5g、茯苓20g，粉碎成粗粉，加8倍处方量的50％乙醇液，回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，浓缩，加热水溶解，冷却，滤过，浓缩滤液，剩余物加到处理好的D101型大孔树脂吸附柱(树脂∶提取物重量比＝1.8∶1)上，用纯水洗脱至流出液颜色近无色，继以乙醇溶液洗脱至流出液颜色近无色，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，加入辅料，制粒，将颗粒剂分装成两袋。
实施例6将原料仙茅6g、淫羊藿4g、当归8g、杭白芍4g、柴胡3g、牛膝5g、茯苓8g，粉碎成粗粉，加7倍处方量的80％乙醇液，回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，浓缩，加热水溶解，冷却，滤过，浓缩滤液，剩余物加到处理好的D101型大孔树脂吸附柱(树脂∶提取物重量比＝0.7∶1)上，用纯水洗脱至流出液颜色近无色，继以乙醇溶液洗脱至流出液颜色近无色，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，真空干燥得到固体1.4g，加入淀粉、蔗糖、糊精作辅料制粒，压制片剂2片。
实施例7将原料仙茅3g、淫羊藿5g、当归3g、杭白芍10g、柴胡5g、牛膝2g、茯苓15g，粉碎成粗粉，加9倍处方量的70％乙醇液，回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，浓缩，加热水溶解，冷却，滤过，浓缩滤液，剩余物加到处理好的D101型大孔树脂吸附柱(树脂∶提取物重量比＝2∶1)上，用纯水洗脱至流出液颜色近无色，继以乙醇溶液洗脱至流出液颜色近无色，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，真空干燥得到固体0.8g，粉碎，制粒，装入2粒胶囊。
实施例8将原料仙茅4g、淫羊藿6g、当归4g、杭白芍6g、柴胡6g、牛膝6g、茯苓5g，粉碎成粗粉，加9倍处方量的70％乙醇液，回流提取2次，每次2小时，合并提取液，滤过，浓缩，加热水溶解，冷却，滤过，浓缩滤液，剩余物加到处理好的D101型大孔树脂吸附柱(树脂∶提取物重量比＝2∶1)上，用纯水洗脱至流出液颜色近无色，继以乙醇溶液洗脱至流出液颜色近无色，收集乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至稠膏状，真空干燥得到固体0.8g，粉碎，制粒，装入2粒胶囊。
实施例9中试生产结果以500倍的实施例3的配伍原料进行中试，浸膏收率约3％，制成成品质量稳定，制成1000粒胶囊，每次服用量为2粒胶囊，每日2次。
其结果详见表3。
表3为实施例3的中试结果
实施例10、本发明药物的药理作用研究1.材料和方法1.1样品本发明实施例1所得的活性成分固体粉末。
1.2实验动物选用雌性Wistar大鼠，体重260g左右，二级，购自中国医学科学院实验动物研究所繁育场，许可证编号SCXK11-00-0006，领取后适应性喂养3天。
1.3剂量大鼠低、中、高三个剂量分别为210、420、1260mg/kg.bw，相当于人体推荐量的5、10、30倍，受试物按上述剂量用纯净水稀释成适当浓度，均以每日10/kg.bw灌胃量给予。
1.4主要仪器与试剂手术剪、止血钳、持针器、缝合针、缝合线、手术刀、眼科镊；灌胃针、注射器、电子天平(0.1g)、直尺、游标卡尺、电子天平(0.0001g，FISHER)、LG100B抽风干燥箱(上海市实验仪器总厂)、SD1000型骨矿物质测量仪(麦孚新技术有限公司)、Z5000型原子吸收分光光度计(Zeeman)、MK-11型光纤控压密闭微波消解系统。无水乙醇、碘酊、戊巴比妥钠、阿仑膦酸钠片(石家庄制药集团有限公司)、GBW(E)080118钙元素标准液(国家标准物质中心)、氯化镧(北京化学试剂公司)、硝酸。
1.5实验方法1.5.1卵巢切除大鼠以30mg/kg.bw腹腔注射1％戊巴比妥钠溶液，麻醉后进行双侧卵巢切除术，术后肌肉注射2万单位的青霉素，连续3天。假手术组打开腹腔后仅切除0.5g左右脂肪，保留双侧卵巢。
1.5.2饲料配制参照美国营养研究所(AIN)半成品饲料配方和实验大鼠全价营养饲料国家标准(GB14924-94)自行配制不含雌激素活性成分的饲料。
1.5.3动物分组雌性Wistar大鼠按体重随机分为假手术组、模型对照组、阳性对照组和本发明样品低剂量组、中剂量组和高剂量组，每组10只大鼠。术后第3天开始给予受试物，假手术组和模型对照组以去离子水灌胃，阳性对照组经口给予1.0mg/kg.bw的阿仑磷酸钠，本发明药物细粉低、中、高剂量组分别经口给予210、420、1260mg/kg.bw的受试物，每日各组大鼠灌胃量均为10ml/kg.bw。实验期间每只大鼠均单笼饲养，喂饲自制饲料，自由饮用去离子水，实验期为三个月。
1.5.4指标测定1.5.4.1体重和身长测量及食物利用率计算实验期间，定期观察大鼠一般状况，记录大鼠进食量，每周称体重和量身长一次；按下式计算食物利用率 1.5.4.2股骨湿重、干重和长度测定末次灌胃24h后处死大鼠，迅速剥离右侧股骨，去除肌肉和软组织，用万分之一电子天平称量股骨湿重，用游标卡尺测量其长度。将股骨置于105℃烘烤48h，称股骨干重，继续烘烤2h，再次称量股骨干重，两次差重小于0.3mg，即可认为达到恒重。
1.5.4.3骨密度测定去除软组织的股骨烘烤至恒重后，在同一条件下利用经标准骨模型校准的SD-1000型骨矿物质测量仪分别测定股骨中点和干端的骨矿物质含量(BMC)和骨宽度(BW)，按下式计算各测定点的骨密质(BMD)
每点重复测定两次。
1.5.4.4骨钙测定依据中华人民共和国国家标准GB12398-90进行测定。将烘干的股骨放入微波消解管中，加入5ml硝酸，于微波炉内消解至透明溶液；消解后的样品溶液经赶酸后，用双蒸水定量转移并定容至10.0ml；适当稀释后加入0.1g/l氯化镧溶液作基体改进液，双蒸水定容后待测。将GBW(E)080118钙元系列。用Z5000型原子吸收分光光度计在422.7nm处测定各标准管和样品管中的该浓度，按下式计算骨钙含量
公式中C，C0--分别为测得的样品和空白溶液中的钙浓度(mg/L)；v-样品定容体积(ml)；B-稀释倍数；M-骨样干重(g)。
8.1.6数据统计实验所得数据用SPSS统计软件包中独立样本t-检验方法进行统计学分析，p＜0.05为差异有显着性。
2.结果2.1本发明药物细粉对大鼠体重、身长的影响2.2本发明药物细粉对大鼠体重的影响，见表1。
表1本发明药物细粉对大鼠体重的影响
与假手术组比p＜0.05，**与假手术组比p＜0.01
由表1可见，模型对照组1、2、3月体重明显高于假手术组(p＜0.05)，属正常现象，阳性对照组和本发明药物细粉低、中、高剂量各时期体重与模型对照组比无显著差异(p＞0.05)。
2.3本发明药物细粉对大鼠身长的影响，见表2。
表2本发明药物细粉对大鼠身长的影响
由表2可见，各组大鼠各时期的身长均无显著差异(p＞0.05)。
2.4本发明药物细粉对大鼠体重增重、总摄入量和食物利用率的影响，见表3。
表3本发明药物细粉对大鼠体重增重、总摄入量和食物利用率的影响
**与假手术组比p＜0.01
由表3可见，模型对照组与假手术组比较体重增重明显，食物利用率明显提高(p＜0.01)，其余各组大鼠体重增重、总摄入量、和食物利用率与模型对照组比较无显著差异((p＞0.05)。
2.5本发明药物细粉的保健功能评价2.5.1本发明药物细粉对大鼠股骨湿重、干重和骨长的影响，见表4。
表4本发明药物细粉对大鼠股骨湿重、干重和骨长的影响
*与假手术组比p＜0.05；#y于模型对照组比p＜0.05**与假手术组比p＜0.01；##与模型对照组p＜0.01由表4可见，模型对照组大鼠股骨湿重，干重与假手术组比较由显着降低，并由统计学上的差异(p＜0.05或p＜0.01)；阳性对照组与模型对照组比较股骨湿重，干重有增加，并有显着性差异(p＜0.01)；本发明药物细粉低，中剂量组股骨湿重，股骨干重与模型对照组比较有显着性差异(p＜0.05或p＜0.01)，高剂量组股骨干重与模型对照组比较有显着性差异(p＜0.05)，各剂量组大鼠股骨长度无显着性差异(p＞0.05).
2.5.2本发明药物细粉对大鼠骨矿物含量(BMC)和骨密度(BMD)的影响，见表5。
表5本发明药物细粉对大鼠骨股骨中点和股骨干骺端骨矿物含量(BMC)和骨密度(BMD)的影响
*与假手术组比p＜0.05；#与模型对照组比p＜0.05；**与假对照组比p＜0.01；##与模型对照组比p＜0.01.
由表5可见，假手术组大鼠股骨中点和股骨干骺端骨密度(BMD)骨矿物含量(BMC)与模型对照组比有显著差异(p＜0.05或p＜0.01)阳性对照组和本发明药物细粉低，中，高剂量组大鼠股骨中点和股骨干骺端骨密度(BMD)，骨矿物含量(BMC)与模型对照组比较有显著差异(p＜0.05或p＜0.01)。
2.5.3本发明药物细粉对大鼠骨钙含量的影响见表6。
表6本发明药物细粉对大鼠骨钙含量的影响
**与假手术组比p＜0.01；#与模型对照组比p＜0.05；##与模型对照组比p＜0.01由表6可见，假手术组大鼠骨钙含量与模型对照组比较有显著差异(p＜0.01)阳性对照组和本发明药物细粉低，中，高剂量组大鼠骨钙含量与模型对照组比较有显著差异(p＜0.05或p＜0.01).
3.结论3.1经口给予不同剂量的本发明药物细粉试验结果表明，本发明药物细粉低，中剂量组大鼠股骨湿重，干重，骨密度(BMD)，骨矿物含量(BMC)和骨钙含量与模型对照组比有显著差异(p＜0.05或p＜0.01)，本发明药物细粉高剂量组大鼠股骨干重，骨密度(BMD)，骨矿物含量(BMC)，骨钙含量与模型对照组比有显著差异(p＜0.05或p＜0.01)，可判断本发明药物细粉有增加大鼠骨密度的作用。
3.2对性功能的影响本发明药物细粉使大鼠垂体前叶、卵巢、子宫增重；使去卵巢大鼠垂体对注射黄体生成素释放激素(LRH)后LH分泌反应明显增加，血浆LH水平明显提高，使小鼠血浆睾酮含量明显增加，睾丸和肛提肌增重，有明显促性功能作用。
3.3免疫调节作用本发明药物细粉能使绵羊红细胞(SRBC)免疫小鼠血清溶血素抗体水平和脾脏抗体生成水平提高，脾脏抗体生成细胞(PFC)数增加，可显著地促进淋巴细胞转化、显著增强巨噬细胞吞噬功能，使小鼠腹腔Mφ吞噬率和吞噬指数提高。对白细胞减少患者的细胞免疫功能有明显改善作用，治疗后淋巴细胞刺激指数增高，免疫复合物滴度有逐渐降低趋势。
3.4对心血管系统的影响本发明药物细粉明显增加离体豚鼠心脏冠脉流量，对垂体后叶素诱发的家兔心肌缺血性损伤也有保护作用。
3.5抗衰老作用本发明药物细粉可对抗D-半乳糖衰老模型小鼠脾脏由ConA诱导的淋巴细胞增殖反应显著下降，脾细胞脂质过氧化物LPS诱导3H-TdR掺入B细胞指数明显降低，肝细胞脂质过氧化物(LPO)含量升高和肝总超氧化物歧化酶(SOD)活力下降等作用。并使心、肝组织中脂褐素含量下降。
实施例12临床疗效1临床设计依据根据国家中医药管理局“中药新药治疗妇女更年期综合症的临床研究指导原则”执行。治疗病人19例，均为女性。年龄20-30岁3例；31-40岁4例；41-50岁10例；51-60岁2例。症状分类潮热，激动易怒，焦虑不安，情绪低落等。
2观察方法2.1纳入病例标准符合本病诊断标准者，纳入观察病例。
2.2服药剂型原料药的煎煮液，采用韩国产自动煎药机煎煮，瓶装，一日药量煎成一瓶，每瓶250ml药液。
2.3用量服法每日服两次(早、晚各一次)，每次服1/2瓶，口服。
胃口好，饭前服；胃口不好，饭后半小时服。连续服药10瓶，休息2天，再连服10瓶，共用30-40瓶。
2.3观察要求按设计书要求，采用统一表格，负责观察记录，数据完整，每半月观察记录一次。
3观察指标3.1疗效性观测自觉症状如潮热，激动易怒，焦虑不安，情绪低落等.
E2水平外阴阴道检查3.2疗效判断标准1时间口服40瓶后，待5-7天评定疗效2标准A自觉症状减轻或消失B E2水平在服药前的基础上有回升C外阴、阴道变软显著A+B+C显效A+B或+C，或B+C无效A、B、C均无变化4临床实验结果总结20例临床疗效，疗效显著0例，显效13例，无效7例。总有效率63.2％。见下表。
5.结论按照国家中药新药研究要求进行的临床试验结果显示本发明药物口服液对更年期有显著的治疗作用，且绝大多数患者无不良反应。从而提示本发明药物对更年期综合症的治疗是安全且有较好疗效的。
权利要求
1.一种治疗更年期综合症的药物，其特征在于，其由下列重量份的原料药制成仙茅2～10份、淫羊藿1～12份、当归1～15份、杭白芍2～20份、柴胡1～15份、牛膝2～10份、茯苓3～20份。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述原料药的重量份数为仙茅4～6份、淫羊藿4～6份、当归4～6份、杭白芍4～6份、柴胡4～6份、牛膝4～6份、茯苓4～6份。
3.根据权利要求1或2所述的药物，其特征在于，该药物是口服制剂。
4.一种制备权利要求1至3中任意一种药物的方法，其特征在于将所述原料药粉碎成粗粉，分次加4～10倍原料药的40～85％乙醇，回流提取2次，每次1～2小时，合并提取液，浓缩，浓缩物中加入热水使其溶解，冷却，滤过，浓缩滤液，浓缩物通过处理好的大孔吸附树脂柱，其中树脂与提取物的重量比＝0.5～2∶1，用纯水洗脱至流出液颜色很浅，继以醇溶液洗脱至流出液颜色很浅，收集醇洗脱液，减压回收溶剂并浓缩至稠膏状，即得本发明药物的活性成份；最后将所得活性组分制成各种口服制剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗更年期综合症的药物，它的活性成分是由仙茅、淫羊藿、当归、杭白芍、柴胡、牛膝、茯苓的有效提取物组成。本发明所述药物的制备方法是将用于提取的原料粉碎成粗粉，分次加40～85％乙醇回流提取2次，合并提取液，浓缩，浓缩物中加入热水，冷却，滤过，滤液浓缩，浓缩物通过处理好的吸附树脂柱，用纯水洗脱至流出液颜色很浅，继以醇溶液洗脱至流出液颜色很浅，收集醇洗脱液，减压回收溶剂并浓缩至稠膏状，即得本发明药物的活性组分，再将活性成分制成各种口服制剂。
文档编号A61P15/00GK1672723SQ200410031360
公开日2005年9月28日 申请日期2004年3月25日 优先权日2004年3月25日
发明者曾庆忠, 钱忠明 申请人:香港理工大学