专利名称：一种用于肺部给药的空心微球的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于肺部给药的空心微球的制备方法。
背景技术：
在肺部给药的研究中人们发现，肺泡是实现药物与血液系统接触的理想区域，而为了使药物颗粒到达肺泡，颗粒必须具有适当的动力学直径。对于粒径在2μm～30μm的实心给药粒子，由于漂飞性能差，在口、鼻、气管和支气管上便会沉积下来，而这些区域没有丰富的毛细血管，因而无法实现给药，而且这些区域均被一层粘液质所覆盖，一旦粒子落入其中便会被纤毛上皮细胞的纤毛推向口腔，最终成为痰液而排除体外；对于粒径小于2μm的给药粒子，可以进入肺泡，但是当它们进入肺泡内表面时，它们很快会被遍布肺内表面的巨噬细胞所吞噬而很快被消除，也无法实现给药。综上所述，由于上述肺部的免疫机制，人们很难用实心粒子作为药物载体达到肺部给药的效果。
发明内容
本发明的目的在于克服了现有技术制备的实心粒子作为药物载体很难达到肺部给药效果的缺陷，从而提供一种可以制备出具有较小空气动力学直径，且具有较大粒径的用于肺部给药的空心微球的制备方法。
本发明的目的是通过如下的技术方案实现的本发明提供的用于肺部给药的空心微球的制备方法，包括如下步骤将壳聚糖的4wt％乙酸溶液或/和聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中加入低沸点溶剂和表面活性剂，所述的壳聚糖的4wt％乙酸溶液或/和聚乙烯吡咯烷酮的水溶液的浓度为0.25～3wt％，占混合体系重量的0.8～3wt％；所述的低沸点溶剂占混合体系重量的30～70wt％；所述的表面活性剂占壳聚糖或/和聚乙烯吡咯烷酮重量的5～40wt％；然后进行喷雾干燥，其热风入口温度≥140℃，喷嘴工作压力6kgf/cm2，得到本发明的用于肺部给药的空心微球。
所述的壳聚糖为脱乙酰度≥60％。
所述的聚乙烯吡咯烷酮为数均分子量≤30000。
所述的壳聚糖的4wt％的乙酸溶液或/和聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度优选1wt％。
所述的低沸点溶剂包括乙醇、丙酮、四氢呋喃，优选30～70wt％乙醇，更为优选45wt％乙醇。
所述的表面活性剂为烷基多糖苷，其烷基的碳数为8～14，优选12～14，其加入量以占壳聚糖或/和聚乙烯吡咯烷酮重量的10wt％为优选。
所述喷雾干燥的热风入口温度优选160℃。
所述的用于肺部给药的空心微球的制备方法还包括在壳聚糖或/和聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中加入粒径在80～200nm的球形二氧化硅颗粒，其加入量为壳聚糖或/和聚乙烯吡咯烷酮重量的0～0.8倍。
使用本发明提供的方法制备的用于肺部给药的空心微球粒径小于40μm，且粒径可调，作为药物载体时，既可以漂飞进入肺泡，又因为粒径较大而不会被巨噬细胞所吞噬。这种颗粒尤其适用于干粉吸入剂以达到肺部给药的目的。
本发明提供的用于肺部给药的空心微球的制备方法首次将壳聚糖和聚乙烯吡咯烷酮用于制备肺部给药的载体——空心微球。壳聚糖是一种由甲壳素脱乙酰基而得到得生物高分子。甲壳素是由N-乙酰-2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖以β-1，4糖苷键形式连接而成的多糖，将其分子链上的乙酰基脱去50％以上便得到壳聚糖。壳聚糖的分子构成如下所示
由于脱去了大量的乙酰基，壳聚糖的溶解性能较甲壳素大大增加。壳聚糖是一种无毒且可降解的生物多糖；具有良好的成膜性和成纤维性，可用作体内可降解的手术缝合线；此外，它还具有明显的抑菌作用，也可以直接用于抑制肿瘤。本发明将壳聚糖用于肺部给药载体既是利用了其优良的成膜性能——以形成中空微球，又是利用了其良好的生物相容性，以及一定的消炎、抑菌和抑制肿瘤的作用。
本发明采用的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其分子构成如下所示 聚乙烯吡咯烷酮是一种常用的生物无毒的药物辅料，被广泛用于药物的增溶、粘结、胶囊外壳、分散稳定、成膜和包衣剂及崩解剂等。聚乙烯吡咯烷酮作为诸如阿吗啉、利血平及β-胡萝卜素、氯霉素、地塞米松、链霉素和睾丸素等药物的共沉淀剂时，当它与在水中溶解度小的药物共沉淀后可以大大提高药物的溶解度和溶解速度，达到减小剂量并提高疗效的结果。研究发现，当聚乙烯吡咯烷酮的分子量小于30000时，它便可在体内顺利降解，且其降解产物不会对肾脏排除造成障碍，具有高度的生物安全性。本发明采用聚乙烯吡咯烷酮做为给药载体即是利用了其生物相容性，以及其良好的成膜性和可以分散、增溶难溶药物的性质。
本发明中采用的表面活性剂为烷基多糖苷，这是一种全天然表面活性剂，它由淀粉或葡萄糖与来自椰子油的天然脂肪醇合成，无毒无害，对人体无刺激，性能温和，可以完全生物降解，是最安全的表面活性剂。
此外，本发明还可加入粒径在80～200nm的球形二氧化硅颗粒作为添加剂。相当于不添加该成分时所得的微球的球壁较粘，粒子容易团聚而降低飞行性能，加入二氧化硅粒子后，有利于减弱颗粒间的粘结和团聚，可使空心球粘性下降，提高分散性，从而有利于获得飞行性能较好的空心颗粒。
综上所述，本发明提供的用于肺部给药的空心微球的制备方法具有以下优点1)采用喷雾干燥，生产周期短，而且可以通过调节喷雾状态而控制所得微球的粒径，经实验可知，只要温度足以完成干燥且不至过高，得到微球的形貌受温度的影响不大。
2)采用高度生物相容性的赋形剂和成球的多糖物质作为壁材，所得微球具有相当好的生物安全性。
3)所采用的壳聚糖由甲壳素中提取，其来源广泛，价格较低，且具有一定的药用性能。
图1为实施例1制得的壳聚糖空心微球；图2为实施例1制得的空心微球被挤压破裂后形成的球壁；图3为实施例3添加纳米二氧化硅粒子后制得的空心微球；图4为实施例3添加纳米二氧化硅粒子后制得的空心微球挤压后表现出的破裂球壳；图5为实施例4制得的空心微球。
具体实施例方式
实施例1、将低粘度医药级壳聚糖1g(脱乙酰度60％)溶于50ml 4％的乙酸溶液中，加入27ml乙醇(占混合体系重量的30wt％)，并加入0.2g烷基多糖苷APG-1214(由中国石化集团金陵石化有限责任公司研究院提供，产品牌号为APG-1214，烷基长度为12～14，固形物含量50％)溶液，混合溶液混匀后进行喷雾干燥，喷嘴压力6kgf/cm2，液体流量20ml/min，热风进口温度160℃，喷雾完成后得1.05g平均粒径为18微米的粉末，即用于肺部给药的空心微球，其扫描电子显微镜照片如图1和图2。
由图1可知，所得的空心微球球形度很好。将该产品经过碾压后在扫描电子显微镜下可以观察到如图2的形貌，该图可以清楚地看到经碾压破裂后展开的壳聚糖薄膜，该薄膜具有一定的弹性，该图进一步证明图1中的微球为空心微球，其壁材为具有弹性的壳聚糖薄膜。
实施例2、将聚乙烯吡咯烷酮(牌号PVP K17，粘均分子量为10000，重均分子量为9500，数均分子量为2500)2.7g溶于50ml去离子水中，加入50ml丙酮，并加入2.16g烷基多糖苷APG-0810(由中国石化集团金陵石化有限责任公司研究院提供，碳链长度8～10，固形物含量50％)溶液，混合溶液混匀后进行喷雾干燥，喷雾干燥条件同实施例1，得4.5g平均粒径为20微米的粉末，即用于肺部给药的空心微球。(其中聚乙烯吡咯烷酮占混合体系重量的3wt％，表面活性剂占聚乙烯吡咯烷酮的40％)实施例3、将低粘度医药级壳聚糖1.33g(脱乙酰度70％)溶于50ml 4％乙酸溶液中，加入146ml乙醇(占混合体系重量的70wt％)，并加入粒径200nm的球形二氧化硅粒子1g，再加入0.133g烷基多糖苷APG-1214(如实施例1中所述)的溶液，混合溶液混匀后进行喷雾干燥，喷雾条件同实施例1，得1.75g平均粒径为40微米的粉末，即用于肺部给药的空心微球，其扫描电子显微照片如图3和图4。(其中表面活性剂用量为壳聚糖的5wt％，SiO2用量为壳聚糖的0.8倍)由图3可知微球上的褶皱和孔洞增多，这都有利于粒子的漂飞性能。图4为将该产品碾压后在扫描电子显微镜下看到的粒子形貌，由图4可以清楚地看到粒子仍为空心微球，但其球壁的脆性比图2所示的实施例1中的微球明显增大，碾压后呈现脆性破裂的样式。
实施例4、将低粘度医药级壳聚糖(脱乙酰度80％)2.16g溶于150ml 4％乙酸溶液中，加入150ml乙醇，并加入粒径80nm的球形二氧化硅粒子0.8g，再加入0.43g烷基多糖苷APG-0810(如实施例2中所述)的溶液，混合溶液混匀后进行喷雾干燥，喷雾条件同实施例1，得3.2g平均粒径为23微米的粉末，即用于肺部给药的空心微球，其扫描电子显微照片如图5。(壳聚糖含量0.8wt％)从图5中可以明显看出颗粒为空心球，且其壁材较脆，有明显的破裂和褶皱，这都是添加纳米级二氧化硅的结果。
权利要求
1.一种用于肺部给药的空心微球的制备方法，包括如下步骤将壳聚糖的4wt％乙酸溶液或/和聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中加入低沸点溶剂和表面活性剂，所述的壳聚糖的4wt％乙酸溶液或/和聚乙烯吡咯烷酮的水溶液的浓度为0.25～3wt％，占混合体系重量的0.8～3wt％；所述的低沸点溶剂占混合体系重量的30～70wt％；所述的表面活性剂占壳聚糖或/和聚乙烯吡咯烷酮重量的5～40wt％；然后进行喷雾干燥，其热风入口温度≥140℃，喷嘴工作压力6kgf/cm2，得到本发明的用于肺部给药的空心微球。
2.如权利要求1所述的用于肺部给药的空心微球的制备方法，其特征在于，所述的壳聚糖为脱乙酰度≥60％。
3.如权利要求1所述的用于肺部给药的空心微球的制备方法，其特征在于，所述的聚乙烯吡咯烷酮为数均分子量≤30000。
4.如权利要求1所述的用于肺部给药的空心微球的制备方法，其特征在于，所述的壳聚糖的4wt％的乙酸溶液或/和聚乙烯吡咯烷酮水溶液的浓度为1wt％。
5.如权利要求1所述的用于肺部给药的空心微球的制备方法，其特征在于，所述的低沸点溶剂包括乙醇、丙酮、四氢呋喃。
6.如权利要求5所述的用于肺部给药的空心微球的制备方法，其特征在于，所述的乙醇为30～70wt％乙醇。
7.如权利要求1所述的用于肺部给药的空心微球的制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂为烷基多糖苷。
8.如权利要求7所述的用于肺部给药的空心微球的制备方法，其特征在于，所述的烷基多糖苷的烷基的碳数为8～14。
9.如权利要求7所述的用于肺部给药的空心微球的制备方法，其特征在于，所述的烷基多糖苷的烷基的碳数为12～14，其加入量占壳聚糖或/和聚乙烯吡咯烷酮重量的10wt％。
10.如权利要求1所述的用于肺部给药的空心微球的制备方法，其特征在于，所述喷雾干燥的热风入口温度为160℃。
全文摘要
本发明涉及一种用于肺部给药的空心微球的制备方法。其为将壳聚糖或/和聚乙烯吡咯烷酮水溶液中加入低沸点溶剂和表面活性剂，所述的壳聚糖的或/和聚乙烯吡咯烷酮水溶液占混合体系重量的0.8～3wt％；所述的低沸点溶剂占混合体系重量的30～70wt％；所述的表面活性剂为烷基多糖苷，占壳聚糖或/和聚乙烯吡咯烷酮重量的5～40wt％；然后进行喷雾干燥，得到本发明的空心微球。该制备方法还包括在壳聚糖或/和聚乙烯吡咯烷酮的水溶液中加入粒径在80～200nm的球形二氧化硅颗粒。使用本方法制备的空心微球粒径小于40μm，且粒径可调，作为药物载体时，既可以漂飞进入肺泡，又因为粒径较大而不会被巨噬细胞所吞噬，尤其适用于干粉吸入剂以达到肺部给药的目的。
文档编号A61K9/14GK1689557SQ200410031100
公开日2005年11月2日 申请日期2004年4月23日 优先权日2004年4月23日
发明者刘海弟, 陈运法, 高卫民, 武晓峰, 曾冬冬 申请人:中国科学院过程工程研究所