专利名称：一种用于治疗心脑血管疾病的药物的制作方法
所属领域本发明涉及一种治疗心脑血管疾病以及具有抗炎消肿作用的药物及其制剂，属医药制药领域，特别是属于中药抗血栓、扩张血管、强心、降血脂、改善微循环、调节造血功能以及改善心脑血管供血不足、抗炎消肿制药技术领域。
背景技术：
动脉硬化性脑梗塞是指脑部的动脉系统中(主要为颈内-大脑中动脉系统或椎-基底动脉系统两个脑供血系统)的动脉粥样硬化和血栓形成使动脉管腔狭窄、闭塞，或栓子、炎症、损伤等导致该动脉供血区局部脑组织的急性缺血坏死，临床上表现为偏瘫、偏身麻木、讲话不清等突然发生的神经功能缺损症状，旧称脑血栓形成。该病为最常见的脑血管病，占脑血管病的70％，55岁以上的老年人发病率高，男性比女性高。流行病学调查显示，脑血管疾病的患病率为500-700/10万人口，国内外统计数字基本一致，我国部分城市高达1000/10万人口，每年发病率为165～245/10万人口。我国是世界范围内脑血管病的高发区之一，脑血管病近十年来一直是居民第二位的死因，仅次于恶性肿瘤。
本发明涉及的药物由大黄、栀子和牡丹皮三味药组成，中医理论认为这三味药相伍具有除血痹、散恶血、通经络之功用。现代药效实验证明，由此三味药制成的制剂具有显著的改善心脑血管供血不足和抗血栓形成以及清除淤血的功效，可用于治疗脑卒症。
大黄为蓼科植物，气味苦寒，主要成分有大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄多糖、番泻甙等，用于治疗疾病已经有数千年的历史。近年来对其药理作用的研究越来越广泛，用途也越来越广。
在心脑血管方面的作用主要表现在1、强心作用大黄可增加离体大鼠心肌动作电位的振幅，提高其上升速度，增强心肌收缩力。
2、降血脂作用大黄可降低高粘综合征、高血脂症、中风病人的血液粘稠度、血浆胆固醇和甘油三酯的浓度及血糖浓度。目前，临床上所用的大黄口服液(每毫升相当于生大黄0.5g)的降血脂作用优于烟酸肌醇酯。
3、改善微循环大黄一方面能通过渗透性利尿而降低血压，另一方面可使外周组织液流向血管内，血容量增加，解除微循环障碍。大黄有效成分的钙拮抗作用和抑制环氧化酶作用也与其改善微循环的作用有关。
4、调节造血功能大黄与黄芪配伍可刺激骨髓造血小板功能。临床上所用的升板胶囊即为大黄与生地黄、黄芪等配伍而成，对原发性血小板减少性紫癜有良好的疗效。
栀子是茜草科植物山栀GardeniajasminoidesEllis.的果实，性苦寒，无毒。入心、肝、肺、胃经。能清热泻火、凉血。主治热病虚烦不眠、黄疸、淋病、消渴、目赤、咽痛、吐血、衄血、血痢、尿血、热毒疮疡、扭伤肿痛。临床用于急性黄疸型肝炎、止血、扭挫伤等疾病。现代研究发现，栀子属植物中含有许多的化学成分，如黄酮类(栀子素类)、环烯醚酮类(栀子甙类)、三萜类(栀子花酸类)、有机酸酯类(绿原酸、藏红花酸类等)，另外还含有D-甘露醇、甾醇类、三萜皂甙类、长链烷烃、醇及色素等。在果实和茎叶花中还含有挥发油、多糖等成分。栀子具有增加内脏血流量的作用，对大鼠出血坏死性胰腺炎早期脏器血流有显著性的影响，使它们保持正常血流水平。栀子能显著地增加正常肝血流量，具有养肝保健作用。在体外能增强纤维蛋白溶解活性，可以防止动脉粥样硬化和血栓形成。
牡丹皮系毛茛科植物牡丹(PaeoniaSuffrutieosaAndr)的根皮。中医认为牡丹皮具有清热凉血，散瘀活血等功能。近几年研究认为，其主要有效成分为丹皮酚。大量药理实验证明，丹皮酚具有抗炎、降压以及对中枢神经系统作用，牡丹皮水煎剂还具有广谱抗菌作用。
发明内容
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物及其制剂，该制剂是由大黄、栀子和牡丹皮三味药组成，处方重量配比为大黄50～250、栀子50～250、牡丹皮50～200，其剂型可以是固体制剂，也可以是液体制剂。固体制剂包括片剂、缓释片剂、胶囊剂、缓释胶囊剂、软胶囊剂和滴丸剂等。液体制剂可以是水针剂、粉针剂、输液剂和脂肪乳注射剂。各种剂型是用常规方法制成，其中大黄提取物、栀子提取物和牡丹皮提取物存在状态是固体状或液体状，提取方法可以是单方提取也可以是复方提取。给药方式是口服、静脉内或肌肉注射。
经中药处方的筛查，还没有发现用这三味药配伍制成的制剂。临床试验结果显示，本发明的药物对脑卒症有很好的治疗作用，能明显缩短血液的凝血时间，延长血栓的形成时间，量效关系明显。
下面通过实施例对本发明的具有治疗心脑血管药物药物及其制备方法作进一步说明。
实施例1制备水针剂，处方比例；大黄200g，栀子150g，牡丹皮100g。
以上三味，取牡丹皮，水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，放置析出丹皮酚针状结晶。
蒸馏后的牡丹皮残渣及残留液体，于大黄、栀子一起，加水煎煮3次，滤过，滤液浓缩，加乙醇适量使沉淀，滤取上清液，回收溶剂至无醇味，加水稀释，用水饱和的正丁醇逆流萃取，收集正丁醇液，回收溶剂至无醇味，干燥得干浸膏。
干浸膏用适量水溶解，丹皮酚用注射用油溶解，两者混合，加丙二醇适量，过滤、脱色，加注射用水稀释到适当体积，配成含干浸膏30mg/ml，调节PH至6.0。经微孔滤膜超滤后，补充注射用水至规定量，灌装于安瓿瓶中，熔封灭菌，经检验合格后，包装即得。
实施例2制备水针剂，处方比例大黄200g，栀子200g，牡丹皮130g。
以上三味，取牡丹皮，水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，放置析出丹皮酚针状结晶。丹皮酚针晶减压干燥，加入适量的浓硫酸至磺化完全，将反应液溶于水中，加入适量氯化钠使丹皮酚磺酸钠结晶析出。
蒸馏后的牡丹皮残渣及残留液体，于大黄、栀子一起，加适量乙醇煎煮3次，滤过，滤液浓缩，用水饱和的正丁醇逆流萃取，收集正丁醇液，回收溶剂至无醇味，干燥得干浸膏。
丹皮酚磺酸钠、干浸膏用适量水溶解，配丙二醇适量，过滤、脱色，加注射用水稀释到适当体积，配成含干浸膏30mg/ml，调节PH至6.0。经微孔滤膜超滤后，补充注射用水至规定量，灌装于安瓿瓶中，熔封灭菌，经检验合格后，包装即得。
实施例3制备冻干粉针剂，处方比例大黄200g，栀子200g，牡丹皮130g。
以上三味，取牡丹皮，水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，放置析出丹皮酚针状结晶。
丹皮酚针晶真空干燥，加入适量的浓硫酸至磺化完全，将反应液溶于水中，加入适量氯化钠使丹皮酚磺酸钠结晶析出。
蒸馏后的牡丹皮残渣及残留液体，于大黄、栀子一起，加适量乙醇煎煮3次，滤过，滤液浓缩，用水饱和的正丁醇逆流萃取，收集正丁醇液，回收溶剂至无醇味，干燥得干浸膏。
丹皮酚磺酸钠、干浸膏用适量水溶解，配丙二醇适量，过滤、脱色，加注射用水稀释到适当体积，配成含干浸膏100mg/ml，调节PH至6.0，制成每瓶含干浸膏无菌粉100mg、150mg、200mg三个规格，经冷冻干燥后，熔封，轧盖，经检验合格后，包装即得。
实施例4制备脂肪乳剂，处方比例大黄200g，栀子150g，牡丹皮100g。
以上三味，取牡丹皮，水蒸气蒸馏，收集蒸馏液，放置析出丹皮酚针状结晶。
蒸馏后的牡丹皮残渣及残留液体，于大黄、栀子一起，加水煎煮3次，滤过，滤液浓缩，加乙醇适量使沉淀，滤取上清液，回收溶剂至无醇味，加水稀释，用水饱和的正丁醇逆流萃取，收集正丁醇液，回收溶剂至无醇味，干燥得干浸膏。
干浸膏用适量水溶解，丹皮酚用注射用油溶解，两者混合，加乳化剂适量，过滤、脱色，加注射用水稀释到适当体积，配成含干浸膏30mg/ml，调节PH至6.0。经微孔滤膜超滤后，补充注射用水至规定量，灌装于安瓿瓶中，熔封灭菌，经检验合格后，包装即得。
药理药效实验本发明水针对大鼠血液流变学指标的影响1、材料和方法1.1、药品与试剂按照本发明实施例2制备水针，阿司匹林肠溶片，ADP-Na，肾上腺素1.2、动物分组与给药方法Wistar大鼠42只，体重(200±20)g。随机均分为6组正常对照组，血瘀模型组，本发明水针大、中、小剂量组及阿司匹林组。正常组注射空白溶剂，给药组注射本发明水针20、10、5mg/kg，阳性对照组注射阿司匹林4mg/kg。每日1次，连续7d。
1.3、仪器LIANG-100型微机化血液流变仪。
1.4、检测指标末次给药1h后，大鼠颈总动脉取血(肝素抗凝)，在LIANG-100型微机化血液流变仪上测定不同切变率下的全血比粘度、血浆比粘度、血清比粘度，以毛细管微量法测红细胞压积，并计算纤维蛋白原含量、红细胞聚集指数、全血还原比粘度。
2、结果(见表)表本发明水针对大鼠血液流变学指标的影响(xs，n＝7/6)组别 剂量全血比粘度(mg/kg) 20s-130s-140s-160s-180s-1正常对照组 10.9586±2.7948 8.2607±1.8250 7.3801±1.3804 6.5481±1.0533 6.0275±0.9831模型对照组 36.8026±14.9365 25.4953±8.6603 18.2297±6.331 11.2714±2.7538 8.6836±2.0685本发明组 20 12.6569±3.4910 9.9360±1.9628 8.5225±1.1159 7.6085±0.8230 6.7805±0.067110 16.5880±5.1040 12.7427±3.1159 10.4171±2.5832 8.8796±1.8547 7.9735±1.4015514.6976±4.7887 10.7765±3.1460 9.7520±2.8366 7.7338±1.7753 6.7786±1.4574阿司匹林组415.1716±3.6986 12.3535±3.3895 9.8952±2.4120 8.3466±1.8523 7.3812±1.6971组别剂量(mg/kg) 纤维蛋白原含量(mg/dl) 红细胞聚集指数 红细胞压积(％) 全血还原比粘度(20/s) 血清比粘度 血浆比粘度正常对照组 702.21±271.25 1.76±0.39 45.8±3.0 23.68±4.94 1.59±0.06 1.88±0.13模型对照组 1432.13±167.253.72±1.24 52.8±3.9 58.25±14.221.70±0.04 2.26±0.11本发明组 20 927.25±77.58 1.85±0.39 46.8±2.9 26.82±6.56 1.60±0.07 1.89±0.2110 1058.71±313.592.07±0.68 50.2±3.3 33.28±13.071.70±0.07 2.11±0.085822.58±123.86 1.99±0.28 48.9±4.6 29.70±8.14 1.68±0.13 1.99±0.09阿司匹林组4786.50±54.19 1.94±0.19 48.3±1.9 29.20±7.74 1.66±0.09 1.98±0.103、结论试验结果表明本发明水针能显著降低血淤大鼠的全血黏度、血浆比黏度、降低纤维蛋白原含量、减小红细胞压积、降低红细胞聚集指数，提示对血淤大鼠的浓、粘、聚有良好的改善作用，从而有利于防治血栓的形成。
权利要求
1.一种具有治疗心脑血管疾病的药物，其特征在于它是由以下重量配比的原料制成的制剂大黄50～250栀子50～250牡丹皮50～200
2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管疾病的药物，其特征在于其剂型可以是固体制剂，也可以是液体制剂。固体制剂包括片剂、缓释片剂、胶囊剂、缓释胶囊剂、软胶囊剂和滴丸剂等。液体制剂可以是水针剂、粉针剂、输液剂和脂肪乳注射剂。
3.根据权利要求2所述的剂型，是用常规方法制成，其中大黄提取物、栀子提取物和牡丹皮提取物存在状态是固体状或液体状，提取方法可以是单方提取也可以是复方提取，给药方式是口服、静脉内或肌肉注射。
全文摘要
本发明公开了一种治疗心脑血管疾病的药物及其制剂，该药物是由大黄、栀子、牡丹皮三味药制成，其剂型可以是固体或液体制剂，给药方式是口服、静脉内或肌肉注射。药效实验证明，该药物具有显著的抗血栓形成、扩张血管、改善微循环、调节造血功能以及改善心脑血管供血不足、抗炎消肿等功效。
文档编号A61K9/14GK1559599SQ20041003949
公开日2005年1月5日 申请日期2004年2月18日 优先权日2004年2月18日
发明者曹凯, 曹 凯 申请人:曹凯, 曹 凯