专利名称：治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂及其制备方法，属于中药的技术领域。
背景技术：
糖尿病是一种常见的内分泌-代谢疾病，胰岛素的绝对或相对不足是引起糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱的主要原因，血清葡萄糖含量持续增高，超过肾脏的重吸收能力，久而久之，引起微循环的血管、神经病变，从而导致糖尿病患者一系列心脑血管改变。为了达到防治目的，许多发明人及药品企业做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如芪蛭降糖胶囊，但是，这个产品中的制备工艺及药物处方量没有公开，所以无法指导生产；特别是它的配方中使用的水蛭这种药材必须慎用，如果不确定其处方用量，会对人体产生毒副作用；另外现有产品的剂型比较落后，产品质量不够理想胶囊剂久贮益粘结；剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，产品生物利用度、药物稳定性不理想；中国专利公报公开了专利申请号为“97199360”、名称为“治疗糖尿病的药物组合物”的专利申请，它存在的问题是组方极为复杂，生产质量难于控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂及其制备方法；这种制剂能够降低血糖，改善糖、脂代谢，提高血浆白蛋白水平，减少尿蛋白排出，增加肌肉蛋白贮备，提供必须氨基酸，从整体上改善肾小球疾病的蛋白质代谢紊乱，抑制肾脏NO合成，同时可部分纠正糖尿病早期的肾脏高灌注、高滤过；抑制糖尿病大鼠肾皮质转化生长因子-β(TGF-β)的过度表达，影响糖尿病的发生和发展；抑制肾脏肥大，改善肾功能，改善糖尿病的临床症状，治疗糖尿病及糖尿病引起的各种并发症。另外，本发明提供的制剂比较明确的制剂剂型是微丸、分散片，它们的崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用；本发明还提供软胶囊、滴丸的制备方法，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。
本发明是这样构成的按照重量组分计算，它主要是由黄芪80～120份、生地黄60～100份、黄精60～100份、水蛭40～80份制作而成。准确的说按照重量组分计算，它主要是由黄芪100份、生地黄83份、黄精83份、水蛭67份制作而成。本发明所述的制剂包括注射剂，如注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。准确的说所述的制剂是分散片、软胶囊剂、微丸、滴丸。本发明的制备方法是取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加水煎煮，过滤，合并滤液浓缩成稠膏，然后加入乙醇醇沉，静置，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，然后分别制成不同的制剂。具体的制备方法是取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，然后分别制成不同的制剂。
本发明所述制剂中的分散片剂这样制备取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，加入2％CMS-Na，以浓度为12％淀粉浆为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，20目整粒，加入3％CMS-Na、1％滑石粉、4％微粉硅胶，混合均匀，单冲式压片机，2档压片力压片，即得。
本发明所述制剂中的微丸剂这样制备取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，将浸膏粉与微晶纤维素按3∶2的比例混合，置造粒机中，以1％L-HPC溶液为粘合剂，以水为润湿剂，在主机转速220r/min、喷浆泵转速25r/min、供粉机转速20r/min、喷气流量15L/min、喷气压力0.5Mpa、鼓风流量10×20L/min、喷浆时间4min、滚圆时间3min，制丸，即得。
本发明所述制剂中的软胶囊剂这样制备取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，再按浸膏粉∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、黄蜂蜡、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶0.5，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温3小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得。
本发明所述制剂中的滴丸剂这样制备取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，以PEG4000为基质，加入稠膏，药物质量∶基质体积＝2∶5，搅拌均匀，密闭，保温，用内径4.2mm、外径5.2mm滴管，以每分钟30～40滴的速度滴入甲基硅油∶液体石蜡＝3∶2的混合冷却液中，冷却柱高130cm，转速15r·min-1，即得。
本方中，黄芪补气固表、利尿托毒为方中君药；生地黄清热凉血、养阴生津，黄精补气养阴，健脾、润肺、益肾，水蛭破血、逐瘀、通经共为臣药；诸药相合，益气养阴，活血化瘀，用于糖尿病证属气阴两虚兼瘀者，证见口渴多饮，多尿易饥，体瘦乏力，自汗盗汗，面色晦暗，肢体麻木，舌暗有瘀斑等。
与现有技术相比，本发明针对现有技术，降低血糖，改善糖、脂代谢，提高血浆白蛋白水平，减少尿蛋白排出，增加肌肉蛋白贮备，提供必须氨基酸，从整体上改善肾小球疾病的蛋白质代谢紊乱，抑制肾脏NO合成，可部分纠正糖尿病早期的肾脏高灌注、高滤过；抑制糖尿病大鼠肾皮质转化生长因子-β(TGF-β)的过度表达，影响糖尿病的发生和发展；抑制肾脏肥大，改善肾功能，改善糖尿病的临床症状，治疗糖尿病及糖尿病引起的各种并发症。本发明处方明确，安全合理，工艺简单易行，并且本发明提供的微丸、分散片、崩解性好，生物利用度高，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了生物利用度不高的问题；本发明的软胶囊、滴丸，解决了药物遇湿热不稳定的问题，还可以掩盖药物的不良口味、气味，可以起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。本申请人在研制过程中发现，分散片需在19℃～21℃水中3min内完全崩解，微丸圆整度不均匀，滴丸成型率低，软胶囊崩解超限是本产品的关键问题，通过对辅料、工艺条件等大量影响因素进行了实验筛选，使得产品的性能良好。当然，其他工艺条件也可行，但是以本发明的工艺条件最为简单易行；得到的制剂对于糖尿病及其并发症如高血压、肾病、视网膜病变等有比较好的防治效果；而且本发明提供的制剂不良反应小、可供病人长期使用；达到了发明的目的。
申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的配方、制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有有效的治疗效果。
实验例1提取工艺研究组别煎煮时间(h)煎煮次数(次)加水量(倍)黄芪甲苷％1 1 1 6 0.022 1 2 8 0.093 1 3 100.084 2 1 100.045 2 2 6 0.056 2 3 8 0.027 3 1 8 0.038 3 2 100.069 3 3 6 0.01结果表明，本发明的提取工艺加8倍量水煎煮2次，每次1小时，合理可行。
实验例2成型工艺研究休止角测定采用固定漏斗法，将漏斗固定于水平放置的坐标纸上，漏斗下口距坐标纸的距离为3cm，将不同处方丸粒分别倒入漏斗，直到最下面形成的圆锥体尖端接触到下面漏斗口为止，量取圆锥底部的直径，计算出休止角，休止角小说明颗粒流动性好。
崩解时限检查采用转篮法，升降式崩解仪，片剂或胶囊剂取6片/粒，观察通过筛网的情况。通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
溶化性检查取颗粒剂10g，加热水20倍，搅拌5分钟，立即观察。
片剂抗张强度的测定压片后将片剂放置12h，用片剂四用仪测定片剂的径向破碎力，计算片剂的抗张强度。
均一性为18-40目之间的丸重/总丸重×100％，收率P％＝W1/W×100％(其中18-24目丸的重量W1，投料总重量W)休止角测定采用固定漏斗法，将漏斗固定于水平放置的坐标纸上，漏斗下口距坐标纸的距离为3cm，将不同处方丸粒分别倒入漏斗，直到最下面形成的圆锥体尖端接触到下面漏斗口为止，量取圆锥底部的直径，计算出休止角，休止角小说明颗粒流动性好。
脆碎度片剂四用仪，测定片剂的径向破碎力及脆碎度。
1、分散片剂成型工艺研究分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。
①辅料筛选对本发明分散片制备工艺影响较大的因素(如崩解剂、粘合剂浓度)进行正交试验，确定最佳处方。
组别 CMS-Na(内加)％CMS-Na(外加)％ 淀粉浆浓度％崩解时间(s)11 38 12221 210 5531 112 12442 312 2552 28 8462 110 5073 310 40
8 3 2 12439 3 1 8 36②压片力压片力/档 脆碎度％3 0.542 0.301 0.47结果表明，最佳工艺条件为加入2％CMS-Na，以浓度为12％淀粉浆为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，20目整粒，加入3％CMS-Na、1％滑石粉、4％微粉硅胶，混合均匀，单冲式压片机，2档压片力压片。
2、微丸剂成型工艺研究微丸直径小于2.5mm，类于颗粒性质，生物利用度高，本申请人在研制本发明产品微丸时发现最大的困难就是吸湿性强而流动性差，可塑性差，用常规方法及辅料制备难以成型。
①稀释剂比例稀释剂浸膏粉∶稀释剂 休止角- - 42°淀粉 5∶2 38°4∶2 45°3∶2 40°1∶2 45°微晶纤维素5∶2 30°4∶2 28°3∶2 26°1∶2 29°②粘合剂浓度粘合剂浓度％ 休止角HPMC 0.540°1 35°2 39°L-HPC 0.528°1 24°2 27°③主机转速转速(r/min) 粒径分布200 大量聚集块和粉末220 聚集块破碎，粒径变小250 大量聚集块和粉末300 聚集块破碎，粒径变小结果表明，选择主机转速为250r/min。
④滚圆时间本实验以微丸的圆整度(以平面临界角φ表示)及18～24目的收率(f)为指标进行工艺条件的优化筛选。圆整度的测定将一定量微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量在微丸开始滚动前倾斜平面与水平面的夹角(φ)，该角越小，微丸的圆整度越好。
滚圆时间(min)2φ/°f/％230.5 82.5329.2 86.2533.9 65.0832.0 84.510 35.5 83.9⑤成丸工艺参数的优化供粉机转速(r/min) 喷泵转速(r/min) f/％5 10 82.010 15 76.315 20 76.520 25 88.525 30 82.6结果表明，将浸膏粉与微晶纤维素按3∶2的比例混合，置造粒机中，以1％L-HPC溶液为粘合剂，以水为润湿剂，在主机转速220r/min、喷浆泵转速25r/min、供粉机转速20r/min、喷气流量15L/min、喷气压力0.5Mpa、鼓风流量10×20L/min、喷浆时间4min、滚圆时间3min，为最佳工艺条件。
3、软胶囊剂成型工艺研究①吸附基质率考察药粉∶基质混悬液情况1∶1.0不均匀混悬液1∶1.2均匀混悬液1∶1.5均匀混悬液②辅料对成分的影响组别 黄芪甲苷(％)药粉 0.022加入基质后0.020结果表明，最佳工艺条件为按药粉∶基质＝1∶1.2，药粉加入基质后黄芪甲苷含量无明显变化。
4、滴丸成型工艺研究①不同基质及冷却剂对滴丸成型的影响组别基质 与药物融合性冷却剂 滴制情况 成型情况1 PEG4000易互融 液体石蜡油滴状快速滴出， 扁球形，链珠状，下沉过快 丸较小2 PEG4000易互融 甲基硅油油滴状快速滴出， 扁球形，链珠状，下沉过慢 丸较小3 PEG4000易互融 甲基硅油∶液体石蜡 油滴状快速滴出， 圆球形，无小气3∶2下沉适中 孔，丸较小4 PEG6000较难互融液体石蜡滴速较慢，滴头出现扁球形，链珠状，堵塞，下沉过快丸较大5 PEG6000较难互融甲基硅油滴速较慢，滴头扁球形，链珠状出现堵塞，下沉过慢丸较大6 PEG6000较难互融甲基硅油∶液体石蜡 滴速较慢，滴头出现扁球形，无小气3∶2堵塞，下沉适中孔，丸较大②不同药物加入方式及比例对滴丸成型的影响组别基质 药物∶基质药物在基质中成型情况(g∶ml) 分散情况1 PEG4000 3∶5 很难分散均匀表面不光滑，颜色不均匀2 PEG4000 3∶7 分散均匀圆球形，光滑，颜色均匀，质地较硬3 PEG4000 2∶4 分散均匀表面不光滑，颜色不均匀4 PEG4000 2∶5 分散均匀圆球形，光滑，颜色均匀，质地较好5 PEG4000 1∶3 分散均匀圆球形，光滑，颜色不太均匀，质地较软③冷却液柱高度、转速与滴速的选择组别 冷却柱高(cm) 转速(r·min-1) 滴速(滴·min-1)滴丸成型率(％)1 120 1040～50 80.162 120 1550～60 90.503 120 2030～40 78.364 130 1050～60 42.855 130 1530～40 95.326 130 2040～50 58.057 140 1030～40 60.348 140 1540～50 64.059 140 2050～60 68.02结果表明，最佳工艺条件为以PEG4000为基质，加入稠膏，药物质量∶基质体积＝2∶5，搅拌均匀，密闭，保温，用内径4.2mm、外径5.2mm滴管，以每分钟30～40滴的速度滴入甲基硅油∶液体石蜡＝3∶2的混合冷却液中，冷却柱高130cm，转速15r·min-1。
实验例3对比实验
①溶出度考察采用小杯小浆法测定了体外溶出度，取片剂12片置有100ml 37℃±0.5℃的0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液的小溶出杯中，每杯放2片，共6杯(微丸、滴丸则每杯放1丸)，立即启动小浆并开始计时，转速为50转/分，分别在5min，10min，30min，45min，60min取样，取样量10ml(每次取样后同时补充10ml37℃±0.5℃的0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液)，并经0.45um滤膜过滤，注入高效液相色谱仪，测定黄芪甲苷的含量。
平均溶出量(％)时间(min) 普通片剂滴丸剂微丸剂5 29.044.2 56.410 50.485.5 89.030 81.299.0 99.845 87.099.5 100.060 89.5100.0 98.9②崩解时间考察组别 崩解时间胶囊剂30min软胶囊24min分散片30sec结果表明，本发明制剂性能良好。
实验例4对II型糖尿病大鼠胰岛素和C肽分泌的影响健康3月龄Wistar纯系雄性大鼠(封闭群)40只，体重200～250g，随机分成两组。一组，20只仅尾静脉注射25mg/kg体重链脲佐菌素。2周后测糖耐量，选20只异常者加喂高脂、高糖、高热量饲料，为II型糖尿病模型组。另一组20只大鼠不注射STZ，正常基础饮食，为正常对照组。实验第8周模型组与正常组动物分别静脉取血测定空腹甘油三酯与胆固醇含量，并进行葡萄糖耐量实验。以模型组中体重变化显著，糖耐量异常，葡萄糖负荷后2h血糖值≥11.1mmol/L，甘油三酯、胆固醇浓度升高，与正常组存在显著差异者为成功模型。模型组动物随机分为两组模型给药组(A组)、模型对照组(B组)将正常组动物随机分为两组正常对照组(C组)、正常给药组(D组)每组动物10只。A组及D组每日给予本发明软胶囊30mg/kg；B组及C组每日以蒸馏水灌胃灌胃20d后分别测定空腹、口服葡萄糖后30、60、120min的胰岛素和C肽水平。标本采集及胰岛素和C肽测定将15ml试管预置于0℃冰水中。大鼠乙醚浅麻醉，尾静脉取血12ml加入装有40000U/ml抑肽酶20μl的冰冷试管中混匀，4℃下4000rpm离心10min，分离血清，于-25℃冰箱内保存。
①模型组与正常组胆固醇、甘油三酯，空腹及口服葡萄糖后血糖值(x±s)分组模型组 对照组体重(kg)0.40±0.12 0.38±0.25甘油三酯(mmol/L)1.97±0.15 0.56±0.10胆固醇(mmol/L) 1.91±1.01 1.49±0.12空腹血糖(mmol/L)8.40±1.05 7.15±0.96口服葡萄糖2h血糖(mmol/L)14.43±2.737.63±1.50②对正常组大鼠空腹及口服葡萄糖后胰岛素、C肽浓度的影响C组与D组在空腹及口服葡萄糖30min后胰岛素C无显著差异。
③模型给药组与模型对照组空腹及口服葡萄糖后胰岛素浓度(μIU/ml)分组 模型给药组(A组) 模型对照组(B组)空腹 64.67±8.10 58.60±11.2530min69.31±9.45 64.56±14.1360min83.10±10.02 66.15±17.50120min 68.52±6.03 88.40±12.13结果表明，本发明制剂具有良好恢复胰岛功能的作用。
实验例5治疗大鼠糖尿病肾病的实验研究选用150～190g的健康雄性Wistar大鼠30只，随机分为正常对照组、糖尿病组和本发明微丸治疗组，每组10只，分笼喂养，随意饮水，将糖尿病组大鼠，禁食10h，用链脲佐菌素溶于0.1mol/L柠檬酸柠檬酸钠缓冲液(pH4.5)，配成1％的溶液，按50mg/kg单次腹腔注射，5d后取尾静脉血，用血糖仪测定血糖，血糖≥16.7mmol/L为糖尿病大鼠(成模率100％)。正常对照组注射相应体积的柠檬酸柠檬酸缓冲液。将本发明滴丸、胶囊剂组用生理盐水溶解成0.5g/L溶液，治疗组每日上午按70mg·kg-1·d-1剂量灌胃，糖尿病组胃饲等量的生理盐水，继续喂养至12周后采集标本，代谢笼收集24h尿，测24h尿蛋白排泄量(UPE)。称质量后麻醉，右心房取血测内皮素，放免法测定胰岛素，用CX7自动生化分析仪测血尿素氮(BUN)，并计算内生肌酐清除率(Ccr)，结果用体质量校正。取双肾，右肾部分以4％多聚甲醛固定，常规制片，光镜检查，用图像分析仪测定MGPA和MGV，左肾用于组织ET含量测定。
正常对照组 糖尿病组本发明滴丸组胶囊剂组MGPA51.14±3.5665.26±4.25 52.10±2.12 59.24±1.09MGV 430.4±36.5648.2±23.2 459.5±36.8 501.2±15.0BUN 7.26±0.65 11.30±1.43 8.12±1.02 10.17±1.22Ccr 5.10±0.75 2.62±0.12 4.23±0.24 4.83±0.71UPE 9.24±1.20 42.78±10.1018.35±1.47 19.09±1.05结果表明，MGPA、MGV、BUN、Ccr和24h尿蛋白排泄量均较糖尿病肾病大鼠显著改善，作用不低于胶囊剂组。
具体的实施方式本发明的实施例1黄芪80份、生地黄60份、黄精60份、水蛭40份，取36份水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余4份水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，加入2％CMS-Na，以浓度为12％淀粉浆为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，20目整粒，加入3％CMS-Na、1％滑石粉、4％微粉硅胶，混合均匀，单冲式压片机，2档压片力压片，即得分散片，本产品口服、一日三次、每次2片。
本发明的实施例2黄芪120份、生地黄100份、黄精100份、水蛭80份，取72份的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余8份水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，将浸膏粉与微晶纤维素按3∶2的比例混合，置造粒机中，以1％L-HPC溶液为粘合剂，以水为润湿剂，在主机转速220r/min、喷浆泵转速25r/min、供粉机转速20r/min、喷气流量15L/min、喷气压力0.5Mpa、鼓风流量10×20L/min、喷浆时间4min、滚圆时间3min，制丸，即得微丸。
本发明的实施例3黄芪100份、生地黄83份、黄精83份、水蛭67份，取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，再按浸膏粉∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、黄蜂蜡、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶0.5，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温3小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊。
本发明的实施例4黄芪100份、生地黄83份、黄精83份、水蛭67份，取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，以PEG4000为基质，加入稠膏，药物质量∶基质体积＝2∶5，搅拌均匀，密闭，保温，用内径4.2mm、外径5.2mm滴管，以每分钟30～40滴的速度滴入甲基硅油∶液体石蜡＝3∶2的混合冷却液中，冷却柱高130cm，转速15r·min-1，即得滴丸。
本发明的实施例5黄芪100份、生地黄83份、黄精83份、水蛭67份，取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加6倍量水煎煮2小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入60％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达70％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，制粒，压片，即得片剂。
本发明的实施例6黄芪100份、生地黄83份、黄精83份、水蛭67份，取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次2小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入70％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达80％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，得浸膏粉，加入乙醇制粒，即得颗粒剂。
本发明的实施例7黄芪80份、生地黄60份、黄精60份、水蛭40份，取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加10倍量水煎煮2次，每次2小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入80％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达90％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，加入乙醇制粒，装胶囊，即得胶囊剂。
本发明的实施例8黄芪80份、生地黄60份、黄精60份、水蛭40份，取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加12倍量水煎煮1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入40％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，加入注射用水、糖浆，即得口服液。
本发明的实施例9黄芪120份、生地黄100份、黄精100份、水蛭80份，取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加12倍量水煎煮3次，每次3小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，加入卡波姆，搅匀，即得凝胶剂。
本发明的实施例10黄芪120份、生地黄100份、黄精100份、水蛭80份，取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加4倍量水煎煮3小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，加入微晶纤维素，制粒，压片，即得口崩片。
权利要求
1.一种治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂，其特征在于按照重量组分计算，它主要由黄芪80～120份、生地黄60～100份、黄精60～100份、水蛭40～80份或相应重量份它们的提取物制作而成。
2.按照权利要求1所述的治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂，其特征在于按照重量组分计算，它主要由黄芪100份、生地黄83份、黄精83份、水蛭67份或相应重量份它们的提取物制作而成。
3.按照权利要求1或2所述的治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂，其特征在于所述的制剂包括注射剂，包括注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂药剂学上所有可以接受的剂型。
4.按照权利要求3所述的治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂，其特征在于所述的制剂是分散片、软胶囊剂、微丸或滴丸。
5.如权利要求1～4中任意一项所述的治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂的制备方法，其特征在于取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加水煎煮，过滤，合并滤液浓缩成稠膏，然后加入乙醇醇沉，静置，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，然后分别制成不同的制剂。
6.按照权利要求5所述的治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂的制备方法，其特征在于取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，然后分别制成不同的制剂。
7.按照权利要求5或6所述的治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂的制备方法，其特征在于取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，加入2％CMS-Na，以浓度为12％淀粉浆为粘合剂，制软材，过20目筛制粒，60℃烘干，20目整粒，加入3％CMS-Na、1％滑石粉、4％微粉硅胶，混合均匀，单冲式压片机，2档压片力压片，即得分散片剂。
8.按照权利要求5或6所述的治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂的制备方法，其特征在于取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，将浸膏粉与微晶纤维素按3∶2的比例混合，置造粒机中，以1％L-HPC溶液为粘合剂，以水为润湿剂，在主机转速220r/min、喷浆泵转速25r/min、供粉机转速20r/min、喷气流量15L/min、喷气压力0.5Mpa、鼓风流量10×20L/min、喷浆时间4min、滚圆时间3min，制丸，即得微丸剂。
9.按照权利要求5或6所述的治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂的制备方法，其特征在于取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，再按浸膏粉∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、黄蜂蜡、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备以明胶∶甘油∶水＝1∶0.3∶0.5，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温3小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，即得软胶囊剂。
10.按照权利要求5或6所述的治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂的制备方法，其特征在于取90％的水蛭、全量的黄芪、全量的生地黄、全量的黄精，加8倍量水煎煮2次，每次1小时，过滤，合并滤液浓缩成在90℃测定比重为1.2～1.5的稠膏，然后加入90％乙醇，搅拌均匀，使含醇量达50％，静置24小时，取上清液回收乙醇至尽，浓缩成稠膏，取剩余水蛭粉碎同上述稠膏混合均匀，干燥、粉碎，以PEG4000为基质，加入稠膏，药物质量∶基质体积＝2∶5，搅拌均匀，密闭，保温，用内径4.2mm、外径5.2mm滴管，以每分钟30～40滴的速度滴入甲基硅油∶液体石蜡＝3∶2的混合冷却液中，冷却柱高130cm，转速15r·min-1，即得滴丸剂。
全文摘要
本发明是一种治疗糖尿病及其并发症的芪蛭降糖制剂及其制备方法，它主要是由黄芪、生地黄、黄精、水蛭制作而成的；与现有技术相比，本发明能降低血糖，改善糖、脂代谢，提高血浆白蛋白水平，减少尿蛋白排出，增加肌肉蛋白贮备，提供必须氨基酸，从整体上改善肾小球疾病的蛋白质代谢紊乱，抑制肾脏NO合成，可部分纠正糖尿病早期的肾脏高灌注、高滤过；抑制糖尿病大鼠肾皮质转化生长因子－β(TGF－β)的过度表达，影响糖尿病的发生和发展；抑制肾脏肥大，改善肾功能，改善糖尿病的临床症状，治疗糖尿病及糖尿病引起的各种并发症。本发明处方明确，安全合理，工艺简单易行制剂的不良反应小、可供病人长期使用。
文档编号A61P3/10GK1626211SQ20041004046
公开日2005年6月15日 申请日期2004年8月13日 优先权日2004年8月13日
发明者周霞 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司