专利名称：黄藤素注射制剂及其制备方法
技术领域：
本发明是一种黄藤素注射制剂及其制备方法，属于药品的技术领域。
背景技术：
防已科植物黄藤是常用中草药，其根和茎中黄藤素含量较高，可达3％左右，文献记载黄藤素有良好的抗菌性能，清热解毒；用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎。中国专利公报公开了专利申请号为“98121594.7”、名称为“黄藤素胶囊剂”的申请，专利申请号为“03117967.3”、名称为“黄藤素的分散片剂型”的申请，专利申请号为“03117415.9”、名称为“黄藤素分散片及其制备方法”的申请，虽然这三份申请的产品具有一定的临床应用效果，但是在临床应用过程中我们发现口服制剂的起效比较慢，对于急重症的治疗极为不利。目前将黄藤素制备成注射液的产品在市场上已有销售；但是我们在使用过程中发现这些市售黄藤素注射液可能是由于制备工艺及使用辅料的问题导致贮存过程中药物的有效成分黄藤素在水溶液中稳定性不高，会影响正常的使用；同时这种注射液制剂仅仅供肌注，使用人群和应用方式受到很大限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种黄藤素注射制剂及其制备工艺。它是将黄藤素制备成注射制剂中的大输液制剂或粉针制剂，得到的产品可以在保证治疗效果的前提下，使产品质量更加稳定，可以长期存储，不会发生变质现象，方便运输、储存等、使用方法多，通过对制备方法的调整以及对制备过程中填充剂的选择，使得到的产品起效迅速、疗效确切、安全性及稳定性好，同时这种制备方法成本比较合理，容易为企业接受。
本发明是这样构成的它由黄藤素加适量辅料制备成大输液制剂或粉针制剂，所述的粉针制剂包括普通粉针剂和冻干粉针制剂。具体的说它由0.05-0.3g黄藤素，加适量辅料，再加无菌注射用水至1000ml制备而成。它的的制备方法是取黄藤素，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.01％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得大输液制剂。具体的说取黄藤素，加入注射用水，并加0.9％氯化钠或5％葡萄糖，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.01％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得大输液制剂。在本发明中，如果取黄藤素，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，冷冻干燥或喷雾干燥，分装，就可以得到粉针剂。当然，也可以取黄藤素，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，制得粉针剂。本发明中取黄藤素，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干的条件4～-10℃预冻2小时，-45℃预冻8小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持4小时；升温至-30℃，保持8小时；升温至-20℃，保持8小时；升温至-10℃，保持12小时；升温至0℃，保持2小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持2小时；升温至30℃，保持2小时，即可以制得冻干粉针剂。这些制备条件，是经过反复实验得到的，本申请人在实验过程中发现，如果不满足这样的工艺条件，特别是温度和时间条件，则得到的产品加水后不能迅速溶解恢复到药液原有的特性，产品质量差、治疗效果不好。
与现有技术相比，本发明针对现有技术，选用无菌分装粉针剂、冻干粉针剂，更有利于产品有效成分黄藤素的稳定，长期贮存不易分解变质，提高了用药的安全性；而大输液制剂扩大了产品的使用方式。而且制备工艺详尽具体、科学合理，工艺条件要求相对简单，成本比较合理、易为企业接受。在大量实验的基础上，本申请人从众多工艺和辅料中最终筛选确定适宜的pH值、适宜的冻干工艺条件、适宜的辅料种类及用量，所得产品最为理想，其质地疏松，加水后迅速溶解恢复到药液原有的特性；含水量低，不易氧化，有利于产品长期贮存；剂量准确，外观优良；稳定性好，安全性高，疗效显著。本申请人通过对比其他许多生产、工艺条件及粉针制剂的制备方法，认为本工艺最为理想，得到的产品用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎等病症的治疗，效果显著。
申请人进行了一系列实验，可以证明本发明提供的制备方法科学合理、具有创新性；得到的药物具有有效的效果；
实验例1工艺筛选(1)配液PH值① 配液pH值的考察配液时调pH 4.5 5.0，5.5 6.0，6.5，7.0，7.5煮沸后pH3.8 4.4，4.7 6.0，6.4 7.3，7.9外观出现沉淀，出现少许沉淀，无明显变化颜色加深轻摇变浑浊轻摇有轻微浑浊 轻摇有轻微浑浊② pH值调节前后指标成分的变化结果表pH值 黄藤素％(标示量％)调节前 99.86调节煮沸后(pH6.0)99.82结果表明，配液时调pH值应在6.0-6.5。pH值调节前后指标成分的变化不大。
(2)冻干支架剂筛选① 支架剂种类筛选支架剂种类 支架剂用量g/ml 成品外观性状12 萎缩不成型右旋糖酐15 萎缩不成型18 萎缩不成型12 成型甘露醇 15 成型18 成型12 萎缩不成型葡萄糖 15 萎缩不成型18 萎缩不成型空白药液 色泽不均匀，萎缩不成型② 甘露醇用量筛选编号甘露醇g/ml 外观性状 溶解性1 12 淡黄色，均匀，外形完整完全/30s内2 15 淡黄色，较均匀，外形较完整完全/3min内3 18 黄棕，不均，表面有花斑完全/5min内结果表明，选用甘露醇为支架剂，产品性能好。
(3)冷冻干燥条件筛选根据冻干处方及用药量，按支架剂筛选时的冻干条件进行冷冻干燥，条件及结果见表冷冻干燥条件筛选 实验结果显示4～-10℃预冻2小时，-45℃预冻8小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持4小时；升温至-30℃，保持8小时；升温至-20℃，保持8小时；升温至-10℃，保持12小时；升温至0℃，保持2小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持2小时；升温至30℃，保持2小时为最佳冷冻条件。
实验例2本发明制剂与黄藤素注射液的比较①本发明粉针剂
②黄藤素注射液 ③本发明大输液制剂 结果表明，本发明提供的制剂更加稳定。
实验例3药效学实验(1)抗炎作用①对二甲苯所致小鼠耳廓肿胀的影响动物用健康昆明种小鼠，体重20克。将小鼠随机分为4组，肌肉注射，第1组用生理盐水，2组给予氢化可的松，3组给予黄藤素注射液、4组给予本发明冻干粉针剂，每日一次，末次给药30分钟后用微量注射器将0.05ml/只，二甲苯涂于小鼠右耳，15分钟后处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用8mm直径钢冲分别在左右耳廓相同部位打下圆耳片，扭力天平称两耳片湿重，以两耳片重量差值作为肿胀程度指标。肿胀抑制率等于对照组平均肿胀度与给药组平均肿胀度的差除以对照组平均肿胀度再乘100％。
组别 剂量(g/kg) 动物(只) 平均肿胀度(mg) 抑制率(％)生理盐水 20ml/kg 8 18.20±2.10氢化可的松组 0.0058 7.12±2.50 69.30黄藤素注射液组1.2 8 10.42±4.12 34.10本发明冻干剂组1.2 8 10.10±8.0 30.14
结果表明，本发明冻干粉针制剂具有良好的抗炎作用，作用不低于黄藤素注射液。
②对大鼠子宫炎症的影响实验方法，动物选用SD种雌性大白鼠，体重约200克。动物分4组，各组动物在乙醚麻醉下，剪去下腹部毛，消毒后于腹正中切2cm长口，暴露子宫，沿子宫左侧角上1cm处作一切口，将一塑料环(管径12mm，长0.5cm，酒精消毒)放置于子宫内，与子宫切口缝合固定，术后2小时开始给药，肌注，给药体积为20ml/kg体重，7天后处死动物，取出两侧子宫，除去脂肪，分析天平称重，每鼠子宫左侧与右侧的差即为炎症肿胀程度，计算出给药组的肿胀率和抑制率。肿胀率等于致炎子宫平均重量与未致炎子宫平均重量的差除以未致炎子宫平均重量乘以100％，抑制率等于对照组子宫平均肿胀率与给药组子宫平均肿胀率的差除以对照组子宫平均肿胀率乘以100％。
组别剂量(g/kg) 动物(只)肿胀率(％)抑制率(％)生理盐水组 20ml/kg 10 211.45氢化可的松组0.0510 6.02 96.30黄藤素注射液组 1.2 10 19.21 91.01本发明普通粉针组1.2 10 15.80 91.25结果表明，本发明粉针制剂具有良好的抗子宫炎症作用，作用不低于于黄藤素注射液组。
(2)镇痛作用对小鼠扭体反应的抑制作用实验方法，将小鼠随机分为3组，耳缘静脉给药8天，末次给药90分钟后小鼠腹腔注射0.7％冰乙酸0.1ml/10克体重，观察计数小鼠15分钟内扭体次数。
组别 剂量(g/kg) 动物(只)扭体次数 抑制率(％)对照组20ml/kg 10 32.1±4.6氢化可的松组 0.0510 10.3±3.569.74本发明大输液组1.2 10 17.2±0.926.30结果表明，本发明大输液制剂镇痛作用明显。
具体的实施方式本发明的实施例1取0.05g黄藤素，加入500ml注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.01％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，补加注射用水至1000ml，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，经0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得大输液制剂。使用方法静脉滴注，每日一次，15天为一疗程。
本发明的实施例2取0.05g黄藤素，加入500ml注射用水和9g注射用氯化钠搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.01％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，补加注射用水至1000ml，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，经0.25μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得大输液制剂。
本发明的实施例3取0.3g黄藤素，加入1000ml注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，冷冻干燥，分装，即得粉针剂。
本发明的实施例4取0.1g黄藤素，加入1000ml注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
本发明的实施例5取0.2g黄藤素，加入1000ml注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，在有机溶媒中重结晶，分装，即得粉针剂。
本发明的实施例6取0.06g黄藤素，加入1000ml注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得冻干粉针剂。
本发明的实施例7取0.1g黄藤素，加入1000ml注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干条件4～-10℃预冻2小时，-45℃预冻8小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持4小时；升温至-30℃，保持84小时；升温至-20℃，保持8小时；升温至-10℃，保持12小时；升温至0℃，保持2小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持2小时；升温至30℃，保持2小时，即得冻干粉针剂。
本发明的实施例8取0.1g黄藤素，加入1000ml注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按5mg/ml的比例加入甘氨酸，混匀，经0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干条件4～-10℃预冻2小时，-45℃预冻8小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持4小时；升温至-30℃，保持8小时；升温至-20℃，保持8小时；升温至-10℃，保持12小时；升温至0℃，保持2小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持2小时；升温至30℃，保持2小时，即得冻干粉针剂。
本发明的实施例9取0.1g黄藤素，加入1000ml注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按15mg/ml的比例加入葡聚糖，混匀，经0.25μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干条件4～-10℃预冻2小时，-45℃预冻8小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持4小时；升温至-30℃，保持8小时；升温至-20℃，保持8小时；升温至-10℃，保持12小时；升温至0℃，保持2小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持2小时；升温至30℃，保持2小时，即得冻干粉针剂。
权利要求
1.一种黄藤素注射制剂，其特征在于它由黄藤素加适量辅料制备成大输液制剂或粉针制剂，所述的粉针制剂包括普通粉针剂和冻干粉针制剂。
2.按照权利要求1所述的黄藤素注射制剂，其特征在于它由0.05-0.3g黄藤素，加适量辅料，再加无菌注射用水至1000ml制备而成。
3.如权利要求1或2所述的黄藤素注射制剂的制备方法，其特征在于取黄藤素，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.01％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得大输液制剂。
4.按照权利要求3所述的黄藤素注射制剂的制备方法，其特征在于取黄藤素，加入注射用水，并加0.9％氯化钠或5％葡萄糖，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.01％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，补加注射用水至全量，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，115℃灭菌30分钟，即得大输液制剂。
5.按照权利要求3所述的黄藤素注射制剂的制备方法，其特征在于取黄藤素，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，冷冻干燥或喷雾干燥，分装，即得粉针剂。
6.按照权利要求3或5所述的黄藤素注射制剂的制备方法，其特征在于取黄藤素，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，即得粉针剂。
7.按照权利要求5或6所述的黄藤素制剂的制备方法，其特征在于取黄藤素，加入注射用水，搅匀，冷藏，滤过，滤液加0.1％活性炭，煮沸30分钟，放冷，过滤至澄明，用10％NaOH调pH值6.0～6.5，按10mg/ml的比例加入甘露醇，混匀，经0.25～0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，冷冻干燥，冻干的条件4～-10℃预冻2小时，-45℃预冻8小时后开始抽真空，并升温至-35℃，保持4小时；升温至-30℃，保持8小时；升温至-20℃，保持8小时；升温至-10℃，保持12小时；升温至0℃，保持2小时；升温至10℃，保持2小时；升温至20℃，保持2小时；升温至30℃，保持2小时，即得冻干粉针剂。
全文摘要
本发明是一种黄藤素注射制剂及其制备方法，它由黄藤素加适量辅料制备成大输液制剂或粉针制剂，与现有技术相比，本发明选用无菌分装粉针剂、冻干粉针剂，更有利于产品有效成分黄藤素的稳定，长期贮存不易分解变质，提高了用药的安全性；本发明提供的制备工艺详尽具体、科学合理，工艺条件要求相对简单，成本比较合理、易为企业接受产品用于妇科炎症，菌痢，肠炎，呼吸道及泌尿道感染，外科感染，眼结膜炎等病症的治疗，效果显著。
文档编号A61P15/00GK1626079SQ20041004046
公开日2005年6月15日 申请日期2004年8月13日 优先权日2004年8月13日
发明者于文风 申请人:贵阳云岩西创药物科技开发有限公司